METILNALTREXONE BROMURO ( )

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1 METILNALTREXONE BROMURO ( ) Specialità: Relistor(Wyeth lederle spa) Forma farmaceutica: 7 FL SOTTOCUTE 12MG/0,6ML - Prezzo: euro ATC: A06AH01 Categoria terapeutica: Antagonisti dei recettori oppioidi periferici Fascia di rimborsabilità: A nota Indicazioni ministeriali: Trattamento della costipazione indotta da oppioidi in pazienti con malattia avanzata che ricevono cure palliative nel caso in cui la risposta alla terapia lassativa usuale non sia sufficiente. Inquadramento della patologia Il 70% dei pazienti oncologici ed il 65% di quelli con altre malattie di stadio terminale hanno dolore [1]. Nella quasi totalità di questi pazienti, il dolore viene trattato con analgesici oppioidi. Gli oppioidi rallentano la motilità intestinale ed aumentano il tempo di transito. La stitichezza rappresenta il problema più frequente (interessa dal 23% al 70% dei pazienti con cancro), l'unico effetto indesiderato associato all'uso di oppioidi per il quale non si instaura tolleranza. Le complicazioni associate ad una costipazione non controllata includono l'impaccamento delle feci, diarrea spuria, pseudo ostruzione intestinale con sintomi di dolere addominale, nausea, vomito ed interferenza con l'assunzione e l'assorbimento di farmaci [2]. La stitichezza può essere aggravata dall'uso concomitante di antiemetici antagonisti della serotonina (5HT 3 ), antidepressivi triciclici ed alcaloidi della vinca, dalla scarsa idratazione/alimentazione e dalla mancanza di movimento. Nei pazienti oncologici in trattamento palliativo è necessario attivare preventivamente la correzione dei fattori aggravanti (es. aumentare l'assunzione di liquidi, correggere eventuali squilibri idroelettrolitici, sospendere farmaci sfavorenti) ed iniziare precocemente un trattamento con l'associazione tra lassativi di contatto (es. senna) ed ammorbidenti delle feci. La pratica clinica suggerisce di incrementare la dose quando vengono stabilmente aumentate le dosi di oppioidi. Caratteristiche del prodotto Metilnaltrexone bromuro è un antagonista selettivo degli oppioidi legantisi al recettore mu [3]. Studi in vitro hanno dimostrato che metilnaltrexone è un antagonista al recettore mu-oppioide, con potenza 8 volte minore per i recettori degli oppioidi di tipo kappa e affinità molto ridotta per i recettori degli oppioidi di tipo delta. Essendo un ammina quaternaria, l abilità di metilnaltrexone di attraversare la barriera ematoencefalica è limitata. Ciò consente al metilnaltrexone di agire come antagonista mu-oppioide a livello periferico in tessuti quali il tratto gastrointestinale, senza interferire con gli effetti analgesici oppioido-mediati sul sistema nervoso centrale. Il farmaco deve essere aggiunto per indurre rapidi movimenti intestinali nel caso in cui la risposta alla terapia lassativa usuale sia insufficiente. La dose raccomandata di metilnaltrexone bromuro è di 8 mg (0,4 ml di metilnaltrexone) (pazienti il cui peso sia compreso tra kg) o 12 mg (0,6 ml di metilnaltrexone) (pazienti il cui peso sia compreso tra kg) per via sottocutanea. Lo schema di usuale è una dose singola a giorni alterni. In base alle esigenze cliniche possono essere somministrate dosi ad intervalli più lunghi. I pazienti possono ricevere due dosi consecutive a distanza di 24 ore, solo nel caso in cui non ci sia stata risposta (movimento intestinale) alla dose del giorno precedente. Pazienti il cui peso sia al di fuori dei limiti devono ricevere una dose pari a 0,15 mg/kg del loro peso.

2 In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina minore di 30 ml/min), la dose di metilnaltrexone bromuro deve essere ridotta da 12 mg a 8 mg (0,4 ml di metilnaltrexone) per coloro il cui peso sia compreso tra kg, o da 0,15 mg/kg a 0,075 mg/kg per coloro il cui peso non sia compreso nell intervallo kg. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza renale all ultimo stadio in dialisi, e metilnaltrexone non è raccomandato in questi pazienti. Trattamenti alternativi Il farmaco ha un meccanismo d'azione innovativo e non sono presenti in commercio altri farmaci che hanno come indicazione specifica il trattamento della costipazione indotta da oppioidi. Per i pazienti che non traggono benefici dalla terapia con lassativi standard è possibile il ricorso a clismi, supposte ed eventualmente a manovre disostruttive manuali. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida NCCN sulle cure palliative (v ) [4] raccomandano in caso di costipazione persistente nei pazienti che già sono in trattamento con lassativi di contatto (senna) e ammorbidenti delle feci, di incrementarne il dosaggio o somministrare in associazione altre tipologie di lassativi, quali ad esempio bisacodile, polietilenglicole, lattulosio, sorbitolo, idrossido di magnesio o magnesio citrato. Per i pazienti che non traggono benefici dalla terapia con lassativi standard inoltre è possibile il ricorso a clismi, supposte ed eventualmente a manovre disostruttive manuali. Inoltre si riporta che recenti studi hanno dimostrato che metilnaltrexone è efficace nel trattamento della costipazione indotta da oppioidi pur mantenendo il controllo del dolore. In base a questa osservazione le linee guida raccomandano di utilizzare 0,15 mg/kg di metilnaltrexone a giorni alterni (non superando la dose di 1mg al giorno) per pazienti che soffrono di costipazione e che non rispondo alla terapia standard con lassativi. L'"European Consensus Group on Costipation in Palliative Care", nel 2008 ha pubblicato un documento che esprime delle raccomandazioni pratiche nel trattamento della costipazione nella terapia palliativa [5]. In questo documento è presente un algoritmo di trattamento, secondo il quale la prima linea di trattamento nei pazienti che soffrono di costipazione è rappresentata dall'associazione di un lassativo di tipo ammorbidente (es. glicole polietilenico o lattulosio) ad un lassativo stimolante (es senna o sodio picosolfato). Per i pazienti che non mostrano miglioramento dei sintomi, la seconda e la terza linea di trattamento sono rappresentate dall'uso di supposte, clismi e/o manovre disostruttive manuali ed in alternativa, nei pazienti che sono in trattamento con oppioidi viene suggerito di considerare la di metilnaltrexone. Dati di efficacia L'efficacia di metilnaltrexone nel trattamento della costipazione indotta da oppioidi è stata valutata principalmente in 2 studi di fase III, controllati, randomizzati, in doppio cieco [6,7]. I pazienti, di età mediana di 66 e 70 anni, avevano una malattia in fase terminale ed un aspettativa di vita limitata (da 1 a 6 mesi). Nella maggior parte dei casi, la diagnosi primaria era di cancro; per gli altri si trattava di BPCO/enfisema all'ultimo stadio, insufficienza cardiaca, malattia di Alzheimer/demenza, AIDS o altre malattie in fase terminale. Prima dell'arruolamento, i pazienti presentavano una stitichezza indotta da oppioidi definita come meno di 3 evacuazioni intestinali nella settimana precedente o nessuna evacuazione da più di 2 giorni. In entrambi gli studi, è stato mantenuto il regime lassativo usuale ed inoltre i pazienti potevano assumere lassativi "di salvataggio" al bisogno, ad esclusione della 4 ore precedenti o sucessive alla del trattamento sperimentale (metilnaltrexone o placebo). Il primo studio ha confrontato due dosi singole sottocutanee di metilnaltrexone (0,15 mg/kg e 0,3 mg/kg) col placebo in 154 pazienti [6]. La percentuale di pazienti con una evacuazione entro 4 ore dalla (end point primario) è risultata significativamente più alta nei gruppi metilnaltrexone (61.7% con 0,15 mg/kg e 58.2% con 0,30 mg/kg) rispetto al gruppo placebo (13,5%). L'evacuazione indotta da metilnaltrexone è avvenuta mediamente entro 60 minuti dalla. I pazienti al termine della fase in doppio cieco potevano entrare nella fase di estensione in aperto delle durata di 28 giorni in cui venivano tutti trattati con metilnaltrexone (0.15 mg/kg, che poteva essere incrementato fino a 0.30 mg/kg) somministrato al bisogno (con un intervallo di almeno 24 ore tra le dosi). I pazienti che completavano anche questa fase dello studio potevano entrare in un'ulteriore fase in aperto della durata di 3 mesi. Le risposte al trattatamento in queste 2 fasi in aperto sono state conformi a quanto già emerso nella fase in doppio cieco ed il 54.2% dei pazienti, che nella fase in doppio cieco avevano ricevuto placebo, hanno avuto un'evaquazione entro 4 ore dalla prima del farmaco. Nel secondo studio, 133 pazienti sono stati randomizzati a metilnaltrexone (0,15 mg/kg) o a placebo a giorni alterni per due settimane [7]. Nelle due misure di esito primarie, il metilnaltrexone si è dimostrato statisticamente più efficace del placebo. Un' evacuazione entro 4 ore dalla prima si è verificata, infatti, nel 48,4 % dei pazienti trattati con metilnaltrexone e nel 15,5% di quelli trattati con placebo. I pazienti trattati con metilnaltrexone hanno presentato anche un tasso più alto di evacuazioni

3 entro le 4 ore successive ad almeno delle 2 delle prime 4 somministrazioni (51,6 % vs 8,5%). I pazienti che avevano completato la fase in doppio cieco potevano entrare in una fase di estensione in aperto di 3 mesi, in cui il farmaco era somministrato al bisogno (con un intervallo di almeno 24 ore tra le dosi). Durante questa fase 82 pazienti hanno ricevuto almeno una dose di farmaco e le risposte al trattamento, intese come pazienti con evaquazioni a 4 ore dalla del farmaco per tutte le dosi somministrate nei 3 mesi, sono state del 45-58% tra i pazienti che nella fase in doppio cieco avevano ricevuto placebo e del 48-52% tra i pazienti che avevano ricevuto metilnaltrexone. Dagli studi è emerso che il trattamento con metilnaltrexone non ha diminuito gli effetti analgesici degli oppioidi: non sono state osservate, infatti, variazioni significative nelle dosi medie giornaliere di oppioidi né nei punteggi relativi al dolore rilevati al basale nei pazienti trattati con metilnaltrexone e in quelli trattati con placebo. Il CHMP dell'ema ha richiesto alla ditta una rianalisi dei responders esaminando i risultati secondo alcuni fattori prognostici e da questa analisi a posteriori è risultato che metilnaltrexone è più efficace in quei pazienti con costipazione di grado severo (pazienti che non avevano avuto alcuna evaquazioni nelle 48 ore precedenti la randomizzazione, pazienti con stress da costipazione e con feci di consistenza solida o molto solida), mentre non è stata dimostrata un'efficacia simile nei pazienti con costipazione moderata al basale [2]. Inoltre l'ema sottolinea che dagli studi non è stato dimostrato in maniera chiara un'effettiva riduzione dell'assunzione dei lassativi abituali e per questo motivo è difficile dimostrare il vero beneficio che apporterebbe la del nuovo farmaco. Un'altra criticità riportata nella Scientific Discussion riguarda il limitato numero di pazienti inclusi negli studi e la mancanza di dati nel lungo termine, oltre al fatto che nei criteri di inclusione veniva richiesta un'aspettativa di vita molto breve (da 1 a 6 mesi) con un conseguente elevato numero di drop-out dovuti a morte dei pazienti. Considerata la mancanza di dati sul lungo termine l'ema raccomanda l'utilizzo del farmaco per periodi brevi, non superiori ai 3 mesi. Referenza Pazienti e trattamento Slatkin N. et al, J Support Oncol 2009 [6] Thomas J. at al, New Engl J Med 2008 [7] 154 pz >18 anni. Trattamento: - metilnaltrexone 0.15 mg/kg (N=47) - metilnaltrexone 0,30 mg/kg (N=55) - placebo (N=52) singola 133 pz >18 anni. Trattamento: - metilnaltrexone 0.15 mg/kg a gg alterni (N=62) - placebo a giorni alterni (N=71) Trattamento di 2 settimane Disegno / fase RCT, doppio cieco, controllato con placebo, analisi ITT, di superiorità / III RCT, doppio cieco, controllato con placebo, analisi ITT, di superiorità / III GCIC: global clinical impression to change. Misure di esito 1 : % di pz con un'evaquazione entro 4 ore dalla della prima dose. 2 : % di pz con un'evaquazione entro 24 ore dalla della prima dose, miglioramento nella scala GCIC, miglioramento nello stress da costipazione, miglioramento nella costistenza delle feci 1 : % di pz con un'evaquazione entro 4 ore dalla della prima dose e pz con evacuazioni entro le 4 ore successive ad almeno 2 delle prime 4 somministrazioni Risultati principali 1 : metilnaltr mg/kg: 61.7% (IC 95%, 47.8%-75.6%); metilnaltr mg/kg: 58.2% (IC 95%, 45.1%- 71.2%); placebo: 13.5% (IC 95%, 4.2%-22.7%); p< per entrambi i confronti vs placebo. Evaquazione entro 4 ore la prima : 48,4 % metilnaltr. vs 15,5% placebo (p<0.0001) Pz con evacuazioni entro le 4 ore successive ad almeno 2 delle prime 4 somministrazioni: 51,6% metilnaltr. vs 8,5% placebo (p<0.0001). Jadad score *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. Dati di sicurezza 5 5

4 La Scientific Discussion riporta che i dati relativi alla sicurezza di metilnaltrexone sono al momento limitati [2]. Dagli studi clinici vs placebo emerge che il trattamento con metilnaltrexone non ha diminuito gli effetti analgesici degli oppioidi e gli eventi avversi più frequenti sia con metilnaltrexone che con placebo sono stati di natura gastrointestinale (52.7% metilnaltrexone vs 35% placebo) e a carico del sistema nervoso centrale (22.4% per metilnaltrexone vs 15.4% per placebo). Nello specifico il dolore addominale ha interessato il 28.5% dei pazienti trattati con il farmaco vs il 9.8% di quelli trattati con il placebo; la flatulenza il 13.3% vs il 5,7%, la diarrea il 5.5% vs 2.4% e la nausea il 11.5% vs il 4.9%. I capogiri si sono registrati nel 7.3% dei pazienti trattati con metilnaltrexone vs il 2.4% del gruppo placebo. Per tutti gli altri eventi avversi l'incidenza è stata comparabile tra il farmaco e il placebo. L'incidenza di eventi avversi seri è risultata del 8.9% tra i pazienti trattati con placebo vs il 2.5% tra i pazienti trattati con metilnaltrexone e la scientific discussion sottolinea che si tratta di una percentuale relativamente bassa considerando la popolazione inclusa negli studi che aveva un'aspettativa di vita inferiore ai 6 mesi. L'incidenza di eventi avversi non è aumentata nei pazienti con insufficienza renale. Altri report HTA Il report dell'agenzia francese HAS [8] è favorevole al rimborso del farmaco sul territorio nazionale con un tasso di rimborso del 65%. Per quanto riguarda il giudizio in merito all'innovatività al valore terapeutico (Amélioration du Service Médicale Rendu, ASMR), l agenzia ha attribuito un miglioramento di livello minore (ASMR IV*). Il report dello Scottish Medicine Consortium (SMC) del novembre 2008 [9] raccomanda l'uso del farmaco nel trattamento della costipazione indotta da oppioidi nei pazienti con malattia avanzata che stanno ricevendo cure palliative quando la risposta al trattamento con lassativi standard non è considerata sufficiente. L'uso è da riservare ai clinici con esperienza in cure palliative. La ditta ha sviluppato un'analisi di Costo-Utilità in cui venivano confrontati 2 diversi percorsi terapeutici, uno in cui si utilizzavano o lassativi orali, clisteri o procedure manuali, e l'altro braccio in cui alle suddette cure veniva aggiunto il metilnaltrexone. Il metilnaltrexone si ipotizza che venga somministrato 1 volta ogni 4 giorni. Si è stimato un ICER= /QALY. Si sottolinea che SMC riporta nel documento che le stime sono state conservative per quanto riguarda il minor numero di clisteri e di procedure manuali in favore del gruppo con metilnaltrexone, sottolineando inoltre che il farmaco, potrebbe portare maggiori vantaggi (non considerati nel modello) qualora si consideri lo scenario in cui il paziente venga curato nel proprio domicilio. Ultimo punto da considerare nell'analisi è la difficoltà di stimare i QALY in uno scenario in cui si considerino delle cure palliative, soprattutto a causa della bassissima qualità della vita in pazienti ormai terminali. Nel modello si ipotizza che il farmaco venga somministrato 1 volta ogni 4 giorni, come riportato nella fase di estensione dello studio clinico; viceversa la scheda tecnica riporta che la dose usuale sia di 1 volta ogni 2 giorni ma prevede che il lasso di tempo tra due somministrazioni possa essere maggiore o che, in caso di necessità, venga somministrato a distanza di 24 ore. Questo aspetto è molto delicato e deve essere chiaramente indicato, in quanto il modello sembra trasferibile alla nostro realtà solo se si dovesse considerare 1 ogni 4 giorni. Nel report si sottolinea che sono state considerate ulteriori evidenze, ma che essendo queste considerate confidenziali (dalla ditta) non vengono riportate. Infine la ditta, ipotizzando una ogni 4 giorni, e un orizzonte temporale di 2 mesi, ha stimato un numero di pazienti potenzialmente eleggibili di 232, con una quota di mercato il 1 anno di 11% (per 23 pazienti), con un impatto sulla spesa di 7 mila sterline, fino ad arrivare a 191 pazienti il 5 anno per una spessa aggiuntiva di 59 mila sterline. * Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V, dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento. Analisi economiche In letteratura è presente un unico articolo di carattere farmacoeconomico in cui gli autori a partire da un modello ad albero, sviluppano un'analisi di Costo-Utilità con prospettiva del 3 Pagante Olandese in pazienti con malattia in stato avanzato e con costipazione indotta da oppioidi [10]. Gli autori confrontano il trattamento con metilnaltrexone (MNTX) + terapia standard, vs la terapia standard; quest'ultima è formata dai lassativi, agenti osmotici emollienti delle feci e, al bisogno, clisteri o procedure manuali. Metilnaltrexone, nel Base Case viene somministrato una volta ogni 2 giorni. Dallo studio clinico [7] viene ricavata l'efficacia clinica in termini di tempo di evacuazione e di percentuale di pazienti che evacuano senza utilizzare procedure di salvataggio. Queste, sembrano migliori per il gruppo trattato con MNTX. Nonostante il trattamento con il farmaco sia più caro, gli autori evidenziano dei risparmi in altri costi sanitari, quali il tempo speso dagli infermieri e il minor numero di procedure di salvataggio. Nel base case

5 viene stimato un ICER= /QALY in funzione di una maggiore efficacia pari a circa 0,024 QALY e di un maggior costo di circa 981. Gli autori inoltre hanno sviluppato delle analisi di sensibilità univariate ±30% del valore per variabili quali: il tempo speso dagli infermieri per la costipazione dei pazienti, il tempo di risposta alla terapia, la % di pazienti che necessitano di clisteri o tecniche manuali ecc... L'ICER concludono gli autori sembra sensibile solamente al tempo speso dagli infermieri; inoltre, considerando la possibilità che il farmaco venga somministrato una volta ogni 3 giorni i risultati diventano ancora più favorevoli al trattamento con MNTX. Viceversa considerando lo scenario in cui è presente solamente la fiala da 12-mg (come attualmente in Italia) l'icer supera i euro per QALY. Nello studio infine si è proceduto con un'analisi multivariata attraverso la tecnica di simulazione montecarlo, con la quale sono state fatte variare contemporaneamente tutte le variabili, risultando che nel 61,4% delle simulazioni, gli ICER rimanevano sotto la soglia dei /QALY e il 92,69% sotto quella degli /QALY. Si evidenzia che il prezzo considerato nell'articolo è molto simile al prezzo al pubblico in Italia e che sono state sviluppate diverse analisi di sensibilità, anche multivariate; per altro si deve considerare la difficoltà metodologica legata alla stima dei QALY per le cure palliative, soprattutto in soggetti con malattia in stadio avanzato, per i quali potrebbe essere auspicabile anche il minimo miglioramento, e la sensibilità dei risultati alle variazioni nei QALY. Oltretutto i risultati sembrano particolarmente sensibili al tempo speso dagli infermieri per le cure e al costo orario degli infermieri (circa 65 l'ora). Questo costo, considerando il tariffario nazionale sembra essere più alto di quello italiano. Metodologia Referenza / tipo di Confronti analisi Earnshaw et al [10] Analisi di Costo-Utilità Modello ad albero decisionale Metilnaltrexone + standard care vs. standard care Nazione Pazienti / / Punto time di vista horizon Olanda / 3 Pagante Pazienti con malattia in stadio avanzato, con costipazione indotta da oppioidi. / time horizon compreso tra 1 e 12 mesi. Misura efficacia QALY, Tempo senza costipazione (ore e giorni), QALD (QALY misurati in giorni). Misura di Risultati costo Costi diretti sanitari Nel base case si stima un ICER= /QALY Nelle analisi di sensibilità multivariate con simulazione montercarlo gli ICER: - nel 61,4% delle simulazioni rimangono sotto la soglia dei /QALY. - nel 92,7% delle simulazioni rimangono sotto la soglia di /QALY. Popolazione target Da una recente review [11] si evince l'estrema variabilità delle stime presenti in letteratura sulla costipazione indotta da oppioidi; queste sono condizionate principalmente dal disegno utilizzato nello studio. Inoltre, gli autori evidenziano come il problema sia probabilmente sottostimato dagli operatori sanitari. Detto questo, si è proceduto alla stima di un range entro il quale sia compresa la popolazione eleggibile. Basandosi sul report di HAS France [7] in cui si stimavano un max di pazienti eleggibili pari a , facendo una proporzione con la popolazione residente in Veneto [12], si stima una popolazione eleggibile non superiore a Viceversa considerando le stime presenti in un articolo italiano [13] in cui si stimano un numero di pazienti eleggibili in tutta Italia di e facendo come prima la proporzione con il Veneto, si stima una popolazione eleggibile non superiore ai Le stime sono da considerarsi conservative. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc) Farmaco Prezzo ex factory (IVA esclusa) Prezzo al pubblico (IVA inclusa) Relistor (metilnaltrexone 192,85 318,28

6 bromuro). Confezione: 12mg/0.6 mg, 7 flac + 7 siringhe sterili + 14 salviettine alcol imbevute Principio attivo Metilnaltrexone Dosaggio pz tra 32 e 61 kg: 8 mg a pz tra kg: 12 mg a Somministrazioni a gg alterni Costo all'ospedale per Costo all'ospedale per 3 mesi di terapia Costo al pubblico per 3 mesi di terapia 27, Spreco di farmaco Nei pazienti al di sotto dei 62 kg vengono sprecati 4 mg di farmaco per ogni con uno spreco di 411per una terapia di 3 mesi in ambiente ospedaliero e 681 considerando il costo al pubblico. Considerando che la Popolazione eleggibile sia al massimo composta da 1321 pazienti e che la sopravvivenza sia di 3 mesi, all'interno delle tabelle, si è ipotizzato che: 1. i pazienti in trattamento rientrino in 3 diverse soglie percentuali (20%-50%-70%); 2. il farmaco possa essere erogato o in regime ADI/Ospedale (con costi ospedalieri) o in convenzionata (con prezzo al pubblico); 3. il farmaco venga erogato nella sua totalità, in maniera alternativamente esclusiva, o in regime ADI/Ospedale oppure in convenzionata; 4. il trattamento possa essere somministrato o 1 volta ogni 2 giorni (come riportato dalla scheda tecnica e nello studio farmacoeconomico olandese), oppure una volta ogni 4 giorni (come ipotizzato nel report di SMC e sul sito del NICE). Si è scelta questa strada in quanto è molto variabile il possibile impatto sulla spesa della Regione e anche perché essendo questi pazienti in stadio avanzato della terapia, diventa molto difficile stimare la durata della terapia e il numero effettivo di somministrazioni. Dagli studi inoltre si evince che il farmaco non consente risparmi nell'utilizzo delle altre terapie (le quali d'altro conto hanno costi molto contenuti), per cui le Budget Impact riportate in tabella ipotizzano un incremento netto nella spesa. Tabella. Budget Impact a seguito dell'introduzione del metilnaltrexone, considerando 1321 PZ con una sopravvivenza di 3 mesi. ADI/Ospedale N di % Pz in N Pz in somministrazioni trattamento trattamento Costo Costo TOT x Pz 1 ogni 4 giorni 1 ogni 2 giorni Convenzionata Costo x PZ Costo TOT 20% % % % % % Nello scenario in cui il farmaco venga somministrato 1 volta ogni 4 giorni l'aumento della spesa è compreso tra e euro; in quello in cui il farmaco venga somministrato 1 volta ogni 2 giorni la spesa incrementale potrebbe variare tra e euro.

7 Bibliografia 1. (accesso del ) 2. Scientific discussion EMEA/CCHMO/10906/2008 (accesso del ) 3. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 4. (accesso del 26/04/2010) 5. Larkin PJ et al, Palliative Medicine 2008; 22: Slatkin N. et al, J Support Oncol 2009;7: Thomas J. at al, New Engl J Med 200;358: (accesso del 02/04/2010) 9. (accesso del 02/04/2010) 10. Earnshaw et al. Alimet Pharmacol Ther 2010;31: Panchal et al Int J of Clin Pract Carpanelli et al. La Rivista Italiana di Cure Palliative. 2009