FISIOLOGIA UMANA. Prof. Aldo Pinto L. 17

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1 FISIOLOGIA UMANA Prof. Aldo Pinto L. 17

2 PANCREAS ENDOCRINO

3 DUPLICE FUNZIONE DEL PANCREAS GHIANDOLA ESOCRINA ED ENDOCRINA

4 STRUTTURA DI UN ISOLOTTO DI LANGERHANS alfa cellule (20%) glucagone beta cellule (70%) insulina delta cellule (5%) somatostatina CELLULE ALFA CELLULE BETA

5 INSULINA Ormone peptidico di 6 kda prodotto dalle cellule β del Langerhans. Originariamente composta da un unico filamento proteico da cui si stacca una porzione proteica, peptide C, e le rimanenti due catene proteiche, catena A e catena B, sono legate assieme da ponti di disulfuri per la presenza di cisteina.

6 Meccanismo di produzione di insulina Peptide C T 1/2 = 30 min insulina T 1/2 = 5 min

7 Presenza e funzione dei principali GLUT GLUT1 Ubiquitario (particolarmente negli eritrociti e cervello) Assunzione basale di glucosio, necessaria per la respirazione cellulare GLUT2 Epatociti, cellule β del pancreas, enterociti, rene Bassa affinità; consente la rimozione del glucosio in eccesso dal sangue; la regolazione del rilascio di insulina; l'uscita del glucosio dalle membrane basali degli enterociti GLUT3 Ubiquitario, in particolare nei neuroni Assunzione basale di glucosio GLUT4 Miociti, adipociti, cardiomiociti Assunzione di glucosio in risposta a insulina GLUT5 Intestino tenue e cellule spermatiche Maggiore affinità per il fruttosio che per il glucosio I tessuti glucosio-dipendenti: Sistema nervoso centrale o SNC (Encefalo, Midollo spinale) Midollare del rene Midollo osseo Globuli rossi Globuli bianchi Retina Cristallino Testicoli

8 Meccanismo di rilascio di insulina Gq β 2 2

9 Effetti dell insulina

10 INSULINA E METABOLISMO GLUCIDICO maggiore assunzione del glucosio: per aumento delle strutture di trasporto transmembranario (diffusione facilitata) in tutti i tessuti, particolarmente intenso nelle fibre muscolari e nel tessuto adiposo. Non altera il trasporto nel tessuto epatico già elevato di per se, ma ne aumenta l utilizzazione. maggiore trasformazione intracellulare del glucosio in glicogeno (nel fegato e nei muscoli) o in grassi ( nel tessuto adiposo e nel fegato). diminuisce la formazione intracellulare di glucosio per inibizione di enzimi gluconeogenetici: soprattutto negli epatociti.

11 INSULINA E METABOLISMO LIPIDICO favorisce il passaggio degli acidi grassi non esterificati (NEFA) dal plasma sanguigno nelle cellule (soprattutto negli adipociti) attivando la produzione e l attività della lipoprotein-lipasi, che stacca i trigliceridi dalle lipoproteine del plasma, li idrolizza liberando NEFA che entrano in grande quantità nelle cellule. facilita la glicolisi nelle cellule adipose, rendendo disponibili sia acetil-coa (sintesi di nuovi acidi grassi) e -glicerofosfato (esterificazione a trigliceridi). Intensa azione facilitante sulla trasformazione dei glucidi in grassi (azione lipogenetica). azione antilipolitica sulle cellule adipose intesa ad inibire la mobilizzazione dei grassi e ad abbassare la concentrazione dei NEFA nel sangue, per diminuita attività di una lipasi insulino-dipendente, che catalizza l drolisi dei trigliceridi intracellulari inibisce la demolizione ossidativa degli acidi grassi soprattutto nelle cellule epatiche, dove riduce l attività degli enzimi della -ossidazione e la formazione dei corpi chetonici

12 INSULINA E METABOLISMO PROTIDICO facilita l ingresso degli aminoacidi nelle cellule per aumento della velocità di trasporto transmembranario favorisce la sintesi proteica, soprattutto nel tessuto muscolare, operando sia sui processi di trascrizione del DNA RNA che su quelli di traduzione a livello ribosomiale inibisce il catabolismo delle proteine, diminuendo l attività degli enzimi proteolitici lisosomiali inibisce la gluconeogenesi, riducendo (soprattutto nel fegato) l attività degli enzimi deaminanti e transaminanti che catalizzano la trasformazione degli aminoacidi in chetoacidi, poi avviati alla sintesi di glucosio gli effetti anabolici si esplicano anche nei tessuti cartilagineo e osseo dove facilita la formazione di collagene, soprattutto nel periodo dell accrescimento corporeo, definendo l insulina un ormone essenziale per il normale sviluppo somatico in sinergismo con il GH

13 BILANCIO ENERGETICO DELL'OSSIDAZIONE COMPLETA DEL GLUCOSIO Glucosio glicolisi 2 ATP CO 2 Corpi chetonici -O 2 2Acido piruvico 2 ATP +O 2 2Acetil CoA Colesterolo Acido lattico 4NADH Acidi grassi Acido citrico 12 ATP 2 ATP Ciclo di Krebs 18 ATP 6 NADH 4 ATP 2 FADH L'ossidazione aerobica di una molecola di glucosio produce 38 molecole di ATP.

14 Relazione insulina-glut4

15 Rilascio di insulina

16 2 Glucagone ormone peptidico (29 a.a., 35 kda) secreto dalle cellule α delle isole di Langerhans del pancreas. Ha come bersaglio principale le cellule del fegato da cui induce rilascio di glucosio. Esso permette il controllo dei livelli di glucosio nel sangue, affinché rimangano entro certi limiti: se il livello ematico di glucosio scende sotto una soglia di circa mg/dl, le cellule α cominciano a secernere glucagone.

17 Alimenti insulina glucagone

18 cell cell

19 >5 mmol cell insulina cell glucagone fegato sangue insulina lipolisi a. grassi glicogeno glicogenesi glucosio aminoacidi a. grassi lipogenesi trigliceridi glicogenolisi insulina glicerolo glucosio a. grassi glucosio ATP insulina aminoacidi proteolisi adipe trigliceridi sintesi proteica proteine muscolo

20 <4 mmol cell insulina cell glucagone fegato sangue glucagone lipolisi a. grassi glicogeno glicogenesi glucosio aminoacidi a. grassi lipogenesi trigliceridi glicogenolisi glucagone glicerolo glucosio a. grassi glucosio ATP glucagone aminoacidi proteolisi adipe trigliceridi a. grassi sintesi proteica proteine muscolo

21 Relazione insulina-glucagone glicogeno glucagone glicogenolisi G6P glucosio insulina glicogenosintasi glucosio glicogenosintasi glucosio glicerolo Acetil-CoA insulina Acetil-CoA glucosio Ac. grassi Ac. grassi CK glicogeno glucagone trigliceridi lipasi Ac. grassi Ac. grassi

22 somatostatina ormone polipeptidico prodotto (cellule D) dall ipotalamo, dal pancreas, dal tratto gastrointestinale. Esistono due forme biologicamente attive di questo ormone, una a 14 amminoacidi e una a 28, sintetizzate attraverso processi proteolitici a partire da precursori chiamati preprosomatostatina e pro-somatostatina. Inibisce la secrezione ormonale. somatostatina GH TSH ACTH Prolattin a gastrina H + insulina glucagone polipeptide pancreatico

23 Polipeptide pancreatico (PP) ormone prodotto principalmente dalle cellule F endocrine del pancreas. Il PP è formato da 36 amminoacidi. La secrezione è indotta da ipoglicemia insulinica, dalla distensione gastrica, dalla stimolazione del nervo vago. Mentre l'iperglicemia e la somatostatina la inibiscono. PP riduce la motilità intestinale nonché lo svuotamento gastrico. Inibisce la secrezione acida gastrica indotta dalla gastrina e tramite una via mediata dal nervo vago inibisce la secrezione esocrina del pancreas.

24 Altri ormoni Paratormone e calcitonina

25 ipocalcemia ipercalcemia Ca 2+ paratiroidi tiroide Ca 2+ UV Paratormone PTH Calcitonina 7-deidrocolesterolo Colecalciferolo Vit. D 3 25-OH-D 3 1, 25-OH-D 3 Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+

26 RANK=Receptor Activator of Nuclear Factor κb

27 Il paratormone (PTH) è un polipeptide da 84 amminoacidi delle ghiandole paratiroidi: esercita il controllo del metabolismo del calcio, ne regola l'assorbimento nell'intestino tenue e il riassorbimento a livello renale (assieme allo ione magnesio). A seguito di ipocalcemia l'ormone: aumenta la mobilizzazione del calcio dall'osso attivando gli osteoblasti; stimola a livello renale il metabolismo del calcidiolo in calcitriolo, la forma attiva della vitamina D3. A livello renale produce due effetti: a) l aumento dell'assorbimento di calcio nei tubuli distali e di inibire il riassorbimento di fosfato; b) stimola l'idrossilazione della vitamina D da 25 idrossicolecalciferolo a 1,25 diidrossicolecalciferolo che determina un aumento dell'assorbimento di calcio nell'intestino. Le cellule delle ghiandole paratiroidi hanno recettori di membrana per il calcio, accoppiati a proteina Gq che causa l inibizione del rilascio di paratormone. La forma attiva della vitamina D, l'1,25 diidrossicolecalciferolo, inibisce la sintesi del paratormone. L aumento della concentrazione plasmatica di fosfato abbassa la calcemia e stimola la secrezione di paratormone. Vitamina D A livello osseo il 1,25 diidrossicolecalciferolo agisce sugli osteoblasti e sugli osteoclasti: attiva il riassorbimento dell'osso e favorisce il rilascio di calcio nei fluidi extracellulari e stimola la formazione di osteoclasti dai loro precursori cellulari del sangue; contemporaneamente impedisce l'apoptosi degli osteoblasti, aumentando così la produzione di matrice ossea.

28 La calcitonina è un ormone costituito da un polipeptide di 32 aminoacidi che viene prodotto dalle cellule C parafollicolari della tiroide, dalle cellule K dell'epitelio respiratorio. La principale funzione della calcitonina è l'abbassamento della concentrazione di Ca 2+ nel sangue, contrasta gli effetti del paratormone. Non è stata ben definita quanto sia rilevante la sua funzione nella regolazione dell'omeostasi del calcio normale rispetto ad altre molecole. L'ormone calcitonina agisce a livello renale, stimolando l'eliminazione tubulare di calcio. Tale ormone partecipa al metabolismo di calcio e fosforo. Essa neutralizza gli effetti del PTH. La regolazione della concentrazione della calcitonina nel sangue è definita a feed-back positivo, ovvero bassi livelli di calcio plasmatico inibiscono la secrezione dell'ormone; mentre gli alti livelli ne aumentano la secrezione. La calcitonina abbassa i livelli di calcio e fosforo nel sangue mediante: a) inibizione dell'assorbimento intestinale del calcio introdotto con la dieta; b) inibizione dell'attività degli osteoclasti di riassorbimento osseo e stimolazione della deposizione di calcio nelle ossa; c) inibizione del riassorbimento di fosfati dai tubuli renali; d) incremento dell'escrezione renale di calcio e inibizione dell'attivazione della vitamina D. La secrezione di calcitonina viene stimolata da: aumento plasmatico della concentrazione di calcio; azione della gastrina e della pentagastrina.