Celiachia. Spunto formativo. Obiettivi Ultimata la lettura del presente articolo, i lettori dovrebbero essere in grado di:

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1 Articolo apparato gastrointestinale Celiachia Tracy R. Ediger, MD, PhD,* Ivor D. Hill, MB, CHB, MD Dichiarazione dell autore I Dottori Ediger e Hill dichiarano l assenza di conflitto di interesse relativamente al presente articolo. Il presente commento non contiene discussioni di un impiego non approvato/per uso sperimentale di un prodotto/strumento commerciale. SANITANOVA è accreditata dalla Commissione Nazionale (Albo Provider n 12 del 10/06/2010) a fornire programmi di formazione continua per tutte le professioni. Sanitanova si assume la responsabilità per i contenuti, la qualità e la correttezza etica di questa attività ECM. Abbreviazioni Spunto formativo AGA: antigliadin antibody = anticorpo antigliadina EMA: antiendomysium antibody = anticorpo antiendomisio DGP: deamidated gliadin peptide = peptide deamidato della gliadina ttg: tissue transglutaminase = transglutaminasi tissutale 1. Negli Stati Uniti la maggior parte dei casi di celiachia rimane non diagnosticata. La responsabilità di tale realtà è in buona parte della mancanza di dimestichezza da parte dei professionisti sanitari nel riconoscere le manifestazioni proteiformi della celiachia e nell utilizzare i test adeguati a identificare i bambini affetti. 2. Molti bambini sono sollecitati a iniziare una dieta priva di glutine prima della conferma diagnostica di celiachia mediante biopsia del tenue. Una dieta priva di glutine per tutta la vita è fondamentale per i celiaci ma ha importanti implicazioni sulla qualità della loro vita. Pertanto è importante ottenere la conferma della celiachia oltre ogni ragionevole dubbio prima di avviare il trattamento. Obiettivi Ultimata la lettura del presente articolo, i lettori dovrebbero essere in grado di: 1. Riconoscere lo spettro di presentazioni cliniche della celiachia nei bambini e negli adolescenti e identificare le popolazioni a rischio di sviluppare tale patologia. 2. Discutere la scelta appropriata di test diagnostici per lo screening della celiachia e riconoscere quali pazienti devono essere inviati a un gastroenterologo pediatra per ulteriori valutazioni. 3. Elencare i cibi chiave che possono contenere glutine e riconoscere che ci sono molte fonti nascoste di glutine. Introduzione La celiachia è un enteropatia a carico del piccolo intestino causata da una sensibilità permanente al glutine di frumento, segale, e orzo in individui geneticamente predisposti. Prima della disponibilità di test sierologici per la malattia celiaca, si riteneva che essa avesse prevalenza più elevata in Europa occidentale, seguita dagli Stati Uniti, e bassa prevalenza in tutto il resto del mondo. Con l avvento di test sierologici affidabili per screenare e identificare i soggetti con possibile malattia celiaca, la patologia è ora stata identificata in tutto il mondo, con più elevata prevalenza nella popolazione Saharawi del Sahara occidentale dell Africa e in Spagna. (1) Le stime attuali negli Stati Uniti suggeriscono una prevalenza di 1:100, che è simile a quella ora descritta in Europa e altrove. (2)(3) Storicamente si pensava che la malattia celiaca si manifestasse soprattutto nella prima infanzia. È ormai noto che le manifestazioni iniziali della celiachia possono verificarsi a qualsiasi età, dall infanzia alla tarda età adulta. Benché la celiachia sia stata sempre più riconosciuta negli ultimi vent anni, la patologia resta ancora non diagnosticata nella maggior parte delle persone (4) e si stima che per ogni paziente noto con malattia celiaca ce ne siano almeno 50 con malattia non rilevata. Patogenesi Nella celiachia è presente sia una componente genetica sia un fattore scatenante ambientale. Le evidenze di una componente genetica sono la maggiore incidenza nei parenti di primo grado di un caso indice (circa il 10%), la concordanza tra ge - melli monozigoti per almeno il 70% e la concordanza tra fratelli HLA-identici dal 30% al 40%. (5) La dimostrazione più *Department of Clinical Pediatrics, The Ohio State University College of Medicine, and Department of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, Nationwide Children s Hospital, Columbus, OH. Department of Clinical Pediatrics, The Ohio State University College of Medicine, and Department of Gastroenterology, Nationwide Children s Hospital, Columbus, OH. Pediatrics in Review Anno 24 No.10 Ottobre

2 forte di una componente genetica viene dall associazione tra malattia celiaca e HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Oltre il 95% dei pazienti con malattia celiaca esprime HLA-DQ2 (codificato dagli alleli DQA1*0501 e B1*0201), e gli altri esprimono HLA-DQ8 (DQA1*0301 e B1*0302). Tuttavia il genotipo DQ2 è rilevato anche nel 30%-40% della popolazione generale, (6) indicando che, benché siano necessari, questi geni HLA non sono sufficienti per lo sviluppo della malattia e che altri geni non-hla devono essere coinvolti. Fino ad oggi almeno 39 geni non- HLA sono stati identificati come associati alla malattia celiaca, la maggior parte dei quali è coinvolta nella regolazione immunitaria. (6) Si crede che ognuno dei geni giochi un ruolo limitato nella patogenesi della condizione, e probabilmente più geni sono necessari per causare la malattia. Il trigger ambientale è il glutine, una proteina composta da glutenina e gliadina, che si trova nel frumento, con prolammine simili ritrovate in orzo e segale. Non più di 50 mg di glutine (1/100 di una fetta di pane) possono scatenare la malattia negli individui predisposti. (7) Le proteine ricche in glutamina non possono essere completamente digerite dalle peptidasi endogene presenti nel tratto intestinale degli esseri umani, e i peptidi residui sono responsabili dell innesco di danni all interno del piccolo intestino (per una revisione elaborata della patogenesi si rimanda a Green et al. [8]). In breve, un peptide 33-mer entra nella lamina propria principalmente per migrazione paracellulare in quanto le giunzioni strette sono interrotte nelle persone con celiachia a causa dell upregulation della proteina zonulina, che controlla il microscheletro delle giunzioni strette. All interno della lamina propria i peptidi vanno incontro a deamidazione da parte della transglutaminasi tissutale, che cambia i residui di glutamina in acido glutammico, aumentando così la carica negativa della molecola. L aumento della carica negativa, a sua volta, promuove il legame del peptide nella tasca del legame al peptide delle molecole HLA-DQ2 e HLA-DQ8 sulla superficie delle cellule che presentano l antigene. Altri peptidi derivati dal glutine stimolano il sistema immunitario innato all interno della lamina propria. Tutti questi eventi fanno precipitare una cascata infiammatoria che coinvolge l interleuchina 15, linfociti T CD4+ e linfociti B, con conseguente atrofia dei villi e iperplasia delle cripte che sono le caratteristiche istologiche della malattia celiaca (Figura); inoltre la cascata innesca la produzione di anticorpi anti-gliadina (antigliadin antibody = AGA), anti-transglutaminasi tissutale (tissue transglutaminase = ttg) e anticorpi anti-endomisio (antiendomysium antibody = EMA), che ora vengono utilizzati per dignosticare la malattia. È stato inoltre ipotizzato in alcuni casi che gli agenti infettivi, come rotavirus ed enterovirus, e varie tossine possano agire come fattori scatenanti supplementari, probabilmente attraverso la rottura dell integrità della mucosa e la mimica della molecola gliadina. Tuttavia l evidenza di questi fattori scatenanti aggiuntivi non è solida. Manifestazioni cliniche Le manifestazioni cliniche della celiachia sono estremamente variegate. I sintomi possono manifestarsi singolarmente o in associazione e l età di insorgenza può avvenire in qualsiasi momento dall infanzia all età adulta avanzata. I sintomi gastrointestinali (Tabella 1) sono di solito predominanti nei bambini, mentre negli adulti sono più frequenti le manifestazioni non gastrointestinali come i segni di esordio (Tabella 2). La celiachia classica si presenta nel bambino d età compresa tra 6 mesi e 2 anni con le manifestazioni gastrointestinali di diarrea, perdita di peso, atrofia muscolare e distensione addominale. In rari casi i sintomi sono gravi e il bambino si presenta con crisi celiaca, una possibile emergenza pericolosa per la vita accompagnata da squilibrio elettrolitico, ipoproteinemia e compromissione vascolare. Dolore addominale, ritardo di crescita e diarrea impongono un indagine per la celiachia. Nei bambini più grandi la stipsi, piuttosto che la diarrea, può essere il sintomo centrale, presentato da oltre il 10% dei bambini. Le manifestazioni non ga - strointestinali sono ormai notoriamente più frequenti nei pazienti adolescenti e adulti e interessano più apparati (Tabella 2). (8) La bassa statura isolata è stata identificata come la manifestazione iniziale della celiachia fin nel 10% dei bambini sottoposti a valutazione endocrinologica, e il ritardo della pubertà può interessare entrambi i sessi. L anemia da carenza di ferro, spesso poco responsiva alla terapia con supplementazione di ferro, è una manifestazione iniziale ben nota della celiachia. La dermatite erpetiforme, caratterizzata da eruzione papulare pruriginosa sulle superfici estensorie intorno a gomiti, ginocchia e natiche è una manifestazione cutanea ben nota della celiachia; sotto il profilo istologico tale eruzione cutanea mostra un caratteristico deposito subepiteliale di IgA. In sede orale le ulcere aftose sono un reperto frequente nei bambini con malattia celiaca e anche l ipoplasia dello smalto dentale che interessa la dentizione secondaria è un elemento caratteristico. Inoltre un certo numero di patologie sono ormai notoriamente associate alla malattia celiaca, e gli individui con queste condizioni sono a maggior rischio di sviluppare la celiachia. Tali condizioni cono la presenza di parenti di primo grado con un caso di celiachia documentato e una serie di altre malattie autoimmuni e sindromi genetiche (Ta bella 3). (3)(4) 460 Pediatrics in Review Anno 24 No.10 Ottobre 2014

3 Figura. Aspetti istologici rappresentativi del piccolo intestino. Nella normale biopsia duodenale (A) i villi appaiono allungati e le cripte relativamente brevi. Questo si contrappone al tessuto del piccolo intestino affetto da celiachia (B), che mostra marcato appiattimento dei villi e iperplasia delle cripte. Raccomandazioni su chi sottoporre a test 1. I bambini con le tipiche manifestazioni gastrointestinali della malattia celiaca (diarrea, perdita di peso e distensione addominale) dovrebbero essere sottoposti a test per la malattia celiaca nelle prime fasi del percorso diagnostico. 2. I bambini con manifestazioni gastrointestinali meno classiche o manifestazioni non gastrointestinali do vrebbero essere sottoposti a test per la celiachia se non sono state identificate altre cause dei sintomi. 3. Il test per la celiachia dovrebbe essere preso in considerazione negli individui appartenenti a gruppi a maggior rischio di celiachia (con parenti di primo grado e individui con diabete di tipo 1), anche se sono asintomatici. Tabella 1. Manifestazioni gastrointestinali della celiachia Distensione addominale Dolore addominale Anoressia Stipsi Diarrea (cronica o ricorrente) Arresto della crescita Vomito Calo ponderale Tutte le attuali linee guida basate sull evidenza raccomandano il test della celiachia nei bambini e negli adolescenti con i seguenti sintomi e segni non spiegati (9): dolore addominale cronico; diarrea cronica o intermittente; disturbi della crescita; anemia da deficit di ferro; nausea o vomito; stipsi cronica non responsiva al trattamento abituale; perdita di peso; stanchezza cronica; bassa statura; pubertà ritardata; amenorrea; stomatite aftosa ricorrente; dermatite erpetiforme; fratture ripetute, osteopenia oppure osteoporosi; e risultati anomali dei test biochimici epatici non spiegabili. Nei soggetti con manifestazioni gastrointestinali tipiche, il test della celiachia do - vrebbe essere uno dei primi test presi in considerazione nel percorso diagnostico. Per tutte le altre manifestazioni ga strointestinali e non gastrointestinali meno tipiche il test della celiachia dovrebbe essere considerato se non si può identificare alcun altra causa evidente dei sin tomi. C è mancanza di consenso tra le linee guida sulla raccomandazione di screenare gli individui asintomatici che appartengono a gruppi a maggior rischio di malattia celiaca. Le linee guida della North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition raccomandano che tutti questi bambini siano sottoposti a test a partire dai 3 anni d età a condizione che assumano una dieta contenente glutine. (3) Le linee guida delle società di gastroenterologia dell adulto non raccomandano lo screening di routine di tali casi, ma suggeriscono di seguirli e che, se mai dovessero presentare sintomi associati alla malattia celiaca, questi soggetti siano sottoposti a test. (10) Le ragioni di questa differenza di opinione derivano dal fatto che da un lato sussiste la preoccupazione delle possibili conseguenze negative per la salute a lungo termine negli individui che sono affetti da celiachia ma non sono ancora sintomatici e rimangono non trattati, mentre dall altro lato la storia Tabella 2. Manifestazioni non gastrointestinali della celiachia Anemia o deficit di ferro Stomatite aftosa Artrite Atassia Disturbi del comportamento Difetto dello smalto dentario Depressione Dermatite erpetiforme Epilessia con calcificazioni endocraniche Cefalee Ipotonia Infertilità Neuropatia Osteopenia Osteoporosi Ritardo puberale Bassa statura Elevazione delle transaminasi Pediatrics in Review Anno 24 No.10 Ottobre

4 Tabella 3. Condizioni associate alla celiachia Epatopatia autoimmune Diabete mellito (tipo 1) Sindrome di Down Deficit di IgA Tiroidite Sindrome di Turner Sindrome di Williams naturale della celiachia è sconosciuta e non ci sono ancora dati validi a dimostrazione dei vantaggi di trattare qualcuno che sia veramente asintomatico. Raccomandazioni per il test sierologico 1. Per le indagini di routine, chiedere il dosaggio delle IgA anti-ttg e delle IgA sieriche totali. 2. Nei soggetti con deficit selettivo di IgA, chiedere il dosaggio di IgG anti-ttg, IgG anti-ema o IgG anti-dgp. 3. Nei bambini d età inferiore a 2 anni chiedere il dosaggio sia di IgA anti-ttg sia di IgG anti-dgp. 4. Se il sospetto clinico di malattia celiaca è forte, considerare l esecuzione di una biopsia intestinale anche se tutti i risultati dei test sierologici sono negativi. Le indagini di laboratorio iniziali per la malattia celiaca si avvalgono di test sierologici. I test disponibili in commercio comprendono AGA, EMA, ttg e DGP. I test AGA e DGP sono solitamente disponibili per gli anticorpi sia IgA sia IgG, mentre i test EMA e ttg vengono solitamente offerti per gli anticorpi IgA, ma possono anche essere richiesti ad alcune aziende produttrici come anticorpi IgG. La sensibilità e la specificità relativa di questi test sono elencate nella Tabella 4. Come si può vedere, i test AGA non sono sensibili o specifici e questi valori possono variare notevolmente tra i laboratori. I test IgA anti-ema e IgA anti-ttg sono entrambi altamente sensibili e specifici. (11) Gli anticorpi anti-dgp offrono prestazioni migliori rispetto agli AGA, ma non sono abbastanza validi come gli anticorpi IgA anti-ema o IgA anti-ttg. Laddove disponibili, gli anticorpi IgG anti- EMA e IgG anti-ttg sono meno accurati in paragone ai rispettivi anticorpi IgA. (11) Il vantaggio del test della ttg rispetto all EMA è che il test ttg è meno costoso e anche meno soggetto a errori da parte dell operatore in quanto si basa su un test immunoenzimatico o su una metodica radioimmunologica, mentre il test EMA utilizza un me todo di immunofluorescenza. Le attuali linee guida basate sull evidenza raccomandano l uso del test IgA anti-ttg da solo come lo strumento più conveniente e accurato tra i test sierologici per la celiachia. (9) Si raccomanda vivamente che i test AGA non siano più utilizzati perché sono considerati inaffidabili. Si raccomanda inoltre di dosare il livello sierico di IgA al momento dell indagine al fine di interpretare correttamente il risultato del test. In caso di deficit selettivo di IgA, che si verifica più comunemente nei pazienti con malattia celiaca, il test IgA anti-ttg sarebbe potenzialmente fuorviante e potrebbe produrre un risultato falsamente negativo. Nei soggetti con deficit selettivo di IgA per lo screening della celiachia si raccomanda il test IgG anti-ttg, IgG anti-ema o il test IgG anti-dgp. Nel bambino piccolo (età <2 anni), i test IgA anti-ttg e IgA anti-ema sono meno accurati, probabilmente a causa di un insufficienza fisiologica relativa di IgA. Per questo motivo si raccomanda di associare il test IgA anti-ttg al test IgG anti- DGP. I pazienti con sospetto di malattia celiaca sulla base di marcatori sierologici positivi devono essere inviati a un gastroenterologo per le indagini di conferma. Poiché le varie sensibilità e la specificità di questi test sono di solito stabilite in un contesto di ricerca in cui la probabilità di malattia celiaca prima del test è molto più elevata rispetto a quella della popolazione generale, i test potrebbero non offrire le stesse prestazioni nella pratica clinica. Pertanto, se il sospetto clinico di malattia celiaca è forte, si dovrebbe considerare di sottoporre il paziente a una biopsia intestinale per la diagnosi definitiva, anche se tutti i risultati dei test sierologici sono negativi. Raccomandazioni per l impiego dei test HLA per la celiachia 1. Il test di routine per HLA-DQ2 o HLA-DQ8 non è raccomandato per la diagnosi di malattia celiaca. 2. Il test per HLA-DQ2 o HLA-DQ8 deve essere impiegato soltanto in circostanze particolari, come per esempio un dilemma diagnostico o quando un paziente ha istituito una dieta priva di glutine prima che la diagnosi di celiachia sia stata confermata. 3. Un risultato negativo del test per HLA-DQ2 e HLA-DQ8 esclude virualmente la malattia celiaca e si do vrebbero cercare altre cause dei sintomi del paziente. Oltre il 95% dei pazienti con malattia celiaca ha il genotipo HLA-DQ2 e gli altri sono positivi per il genotipo HLA-DQ8. Tuttavia circa il 40% della popolazione generale è HLA-DQ2-positiva e soltanto l 1%-2% circa di questi soggetti presenterà la malattia celiaca. (6) Pertanto la presenza di HLA-DQ2 o HLA-DQ8 non può essere utilizzata per diagnosticare la malattia celiaca. Al contrario l assenza di HLA-DQ2 e HLA-DQ8 esclude virtualmente la diagnosi di malattia celiaca. Pertanto il test dei tipi di HLA non deve essere utilizzato nel percorso 462 Pediatrics in Review Anno 24 No.10 Ottobre 2014

5 Tabella 4. Sensibilità e specificità dei test sierologici per la celiachia (4)(10) TEST SIEROLOGICO SENSIBILITÀ, % (RANGE) SPECIFICITÀ, % (RANGE) IgA AGA 80 (52-100) 85 (47-100) IgG AGA 80 (42-100) 80 (47-94) IgA EMA 90 (86-100) 98 (94-100) IgA ttg 95 (86-100) 96 (90-98) IgA DGP 88 (74-100) 90 (80-95) IgG DGP 80 (70-95) 98 (90-100) AGA, antigliadin antibody=anticorpo antigliadina; DGP, deaminated gliadin peptide=peptide deamidato della gliadina; EMA, antiendomysium antibody=anticorpo antiendomisio; ttg, tissue transglutaminase=transglutaminasi tissutale diagnostico di routine della malattia celiaca, ma dovrebbe essere riservato a circostanze particolari, come dilemmi diagnostici in caso di discordanza tra i risultati dei test sierologici e dell esame istologico dell intestino o nei casi in cui la dieta priva di glutine sia stata istituita prima della conferma della diagnosi. In coloro che non hanno né il genotipo HLA-DQ2 né l HLA-DQ8, la diagnosi di ma - lattia celiaca può virtualmente essere esclusa e si dovrebbero cercare altre cause dei sintomi. Raccomandazioni per la conferma della diagnosi di malattia celiaca 1. La dimostrazione delle caratteristiche alterazioni istologiche della malattia celiaca in un piccolo prelievo bioptico di mucosa intestinale è ancora considerata il gold standard della diagnosi della malattia. 2. Tutti i pazienti con elevato titolo di anticorpi per la celiachia dovrebbero essere sottoposti a endoscopia delle vie digestive superiori e a biopsia. 3. I pazienti in cui c è un forte sospetto clinico di malattia celiaca ma che hanno risultati negativi dei test sierologici devono essere presi in considerazione per l esecuzione di una biopsia intestinale. La conferma della diagnosi di celiachia impone che il paziente rimanga sottoposto a una rigorosa dieta priva di glutine per tutta la vita. Poiché tale cambiamento della dieta è gravoso e costoso e comporta anche conseguenze sulla qualità di vita, prima di iniziare il trattamento è estremamente importante confermare la diagnosi di malattia celiaca oltre ogni dubbio. La conferma della diagnosi nella maggior parte dei casi si basa sulla ricerca di caratteristiche alterazioni della mucosa della malattia celiaca in un piccolo prelievo bioptico di mucosa intestinale (Figura). I pazienti con sospetto di malattia celiaca sulla base di un risultato positivo del test sierologico o di un forte sospetto clinico devono essere inviati a un gastroenterologo per l esecuzione dell endoscopia e la biopsia delle vie digestive superiori. Poiché le alterazioni della mucosa possono essere a chiazze, inizialmente è essenziale che l endoscopista prelevi più campioni bioptici del bulbo duodenale e del duodeno distale. (9) Il riscontro di atrofia dei villi con iperplasia delle cripte e aumento dei linfociti intraepiteliali è diagnostico di malattia celiaca, e tutti questi casi dovrebbero essere sottoposti a trattamento. (12) Le recenti linee guida dell European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition hanno suggerito che in alcuni pazienti con sintomi tipici della malattia celiaca e un livello di ttg maggiore di 10 volte il limite superiore della norma può essere possibile rinunciare alla biopsia e sottoporre il paziente a terapia. (9) La presente raccomandazione non è stata ancora ampiamente adottata negli Stati Uniti perché c è una notevole preoccupazione in gran parte basata sul fatto che non c è alcuna standardizzazione dei test sierologici di laboratorio e quindi tale valore non può essere sempre affidabile. In futuro è auspicabile che siano identificati altri strumenti in grado di consentire una diagnosi sicura della malattia celiaca da attuare senza biopsia. Raccomandazioni per il trattamento della malattia celiaca 1. Tutti coloro con diagnosi confermata di malattia celiaca dovrebbero seguire una dieta rigorosa priva di glutine per tutta la vita. 2. Una dieta priva di glutine comporta l eliminazione completa di tutti gli alimenti contenenti glutine, tra cui, ma non limitatamente a questi, ingredienti a base di frumento, orzo e segale (Tabella 5). 3. Non si dovrebbe ingerire l avena a meno che non sia garantita pura e priva di contaminazione con farina di grano. 4. Tutti i pazienti con malattia celiaca devono essere inviati a un nutrizionista con conoscenza specializzata della malattia celiaca e della dieta priva di glutine. Pediatrics in Review Anno 24 No.10 Ottobre

6 Tabella 5. Cereali contenenti glutine da evitare Farina d orzo Faro Farro Orzo o estratto di malto Farina di graham Triticale Crusca Kamut Udon Bulgur Farina di pane azzimo Frumento Couscous Orzo Crusca di frumento Germe di grano duro Panko Germe di grano Piccolo farro Segale Amido di frumento Farro dicocco Farina Seitan Semolino Attualmente l unico trattamento accettabile della ma - lattia celiaca è la stretta aderenza a una dieta priva di glutine per tutta la vita. (3)(4) Questo impone l eliminazione completa di tutti gli alimenti contenenti frumento, orzo, o segale. La Tabella 5 elenca alcuni cereali contenenti glutine. La Tabella 6 elenca alcune possibili fonti nascoste di glutine, come salsa di soia, ostie, alcuni rossetti e alcuni farmaci, che possono essere facilmente trascurati. La Tabella 7 elenca alcuni cereali e amidi senza glutine. Anche se la dieta priva di glutine è essenzialmente una dieta sana che sottolinea l apporto di frutta fresca, verdura, carne e latticini, il rispetto rigoroso di una dieta di questo genere è gravoso e aumenta il costo degli alimenti di circa un terzo rispetto alla norma. I pazienti con malattia celiaca di nuova diagnosi hanno necessità di istruzione intensiva su come evitare questi prodotti, e devono imparare a leggere le etichette degli alimenti alla ricerca delle fonti nascoste di glutine. Per questo motivo è essenziale che tutti i pazienti siano indirizzati a un professionista sanitario esperto che li possa educare alla dieta e conduca una valutazione nutrizionale alla ricerca di possibili carenze di oligoelementi e minerali. L avena pura è considerata sicura per la maggior parte delle persone con malattia celiaca. C è tuttavia un elevata probabilità di contaminazione crociata dell avena con la farina di frumento durante il processo di fresatura, motivo per cui, a meno che non possa essere garantita pura, l avena non dovrebbe essere assunta dai soggetti con malattia celiaca. Se sottoposti a una dieta rigorosa senza glutine, la maggior parte dei pazienti avrà la risoluzione dei sintomi e il completo recupero dal danno della mucosa intestinale. Dopo l istituzione di una dieta priva di glutine i pazienti devono essere osservati a intervalli regolari al fine di garantire l aderenza alla dieta e la scomparsa dei sintomi. Con una dieta senza glutine rigorosa, i test sierologici riveleranno una diminuzione dei livelli e nella maggior parte dei casi si verificherà la normalizzazione entro circa 1 anno dall inizio del trattamento. (13) L esecuzione delle indagini sierologiche a intervalli di circa 6 mesi fino a quando esse non si sono normalizzate, e in seguito ogni anno, costituisce uno strumento ra - gionevole di monitoraggio dell aderenza alla dieta. (13) Un aumento dei livelli di anticorpi dopo che sono tornati alla normalità suggerisce che il paziente potrebbe avere in atto ancora una volta l ingestione di glutine. L assunzione continuativa di glutine negli individui con malattia celiaca si associa a possibili implicazioni negative per la salute nel lungo termine, tra cui demineralizzazione ossea, aumento del ri - schio di tumori maligni dell intestino e un tasso di mortalità più elevato. (8) A causa delle maggiori pressioni psicologiche e sociali, della diagnosi di malattia celiaca e delle conseguenti restrizioni alimentari imposte a un paziente, le famiglie possono trovare sollievo inserendosi in un gruppo di sostegno locale o regionale per celiaci. Orientamenti futuri nel trattamento della celiachia Poiché molti individui affetti da celiachia ritengono gravosa la necessità di una dieta priva di glutine a lungo termine, si ricercano forme alternative di trattamento. Gli ambiti attualmente oggetto di studio sono i seguenti: 1. Impiego di enzimi digestivi derivati da substrati batterici che digeriscono completamente i peptidi del glutine e li rendono non tossici. 2. Somministrazione di polimeri che legano i peptidi del glutine all interno del lume del tratto intestinale e li rendono non assorbibili. Tabella 6. Prodotti contenenti potenziali fonti nascoste di glutine Ale (birre ad alta fermentazione) Birre e lager (birre a bassa fermentazione) Impanature Sciroppo di riso integrale Miscele per impanatura Ostie Crostini Caramelle Pranzi pronti a base di carne Brodo Pasta Roux (addensante per salse) Salse Basi per brodo Ripieni Rotolo di pollo Aromi di pancetta o frutti di mare Salsa di soia Marinate Supplementi Medicinali di prescrizione Farmaci da banco Integratori vitaminici e minerali Rossetto Lucidanti e balsami 464 Pediatrics in Review Anno 24 No.10 Ottobre 2014

7 Tabella 7. Cereali e amidi privi di glutine Amaranto Fecola di Maranta Grano saraceno Mais Lino Nocciole, piselli e farine di semi Miglio Amido di patate Teff Fecola di patate Quinoa Riso Crusca di riso Sagù Saggina Soia Tapioca 3. Somministrazione di un antagonista del recettore della zonulina che inibisce momentaneamente l apertura delle giunzioni strette tra enterociti e impedisce il passaggio dei peptidi derivati dal glutine. 4. Somministrazione di agenti biologici contenenti anticorpi monoclonali diretti contro le citochine infiammatorie coinvolte nella cascata infiammatoria che provoca il danno tissutale riscontrato nella malattia ce - liaca. 5. Somministrazione di un vaccino per indurre tolleranza ai peptidi derivati dal glutine nei soggetti a rischio di malattia celiaca. Anche se questi metodi alternativi di trattamernto proposti per la malattia celiaca offrono alcune opportunità potenzialmente interessanti per la popolazione celiaca, qualsiasi trattamento prescritto in futuro dovrà essere efficace e sicuro quanto la dieta priva di glutine prima che possa essere ritenuto accettabile per l impiego a livello generale. Riassunto Sulla base di solide evidenze di ricerca, i sintomi gastrointestinali e il ritardo di crescita sono manifestazioni classiche della malattia celiaca, ma anche sintomi non gastrointestinali atipici sono estremamente frequenti, in particolare nel bambino più grande e nell adolescente. (3)(4)(8) Sulla base di alcune evidenze di ricerca e del consenso degli esperti, le linee guida raccomandano il test della celiachia nei bambini sintomatici con sintomi tipici e atipici e la considerazione del test in quelli con patologie associate e nei parenti di primo grado dei soggetti celiaci. (3)(9) Sulla base di solide evidenze di ricerca, il dosaggio del livello sierico di IgA anti-ttg e totale è stato segnalato essere il test sierologico con miglior rapporto costoefficacia e più accurato per la malattia celiaca ed è il test di scelta a meno che il bambino abbia un età inferiore a 2 anni o deficit di IgA. (9) Sulla base di solide evidenze di ricerca, i bambini con titolo elevato di anticorpi della celiachia o forte sospetto clinico di malattia celiaca devono essere affidati a un gastroenterologo per l esecuzione di endoscopia e biopsia delle vie digestive superiori. Fino a quando non si esegue questa procedura, il bambino dovrebbe continuare una dieta con ingestione di glutine. (3)(9) Sulla base di solide evidenze di ricerca tutti i soggetti con diagnosi confermata di celiachia devono seguire una dieta rigorosa senza glutine per tutta la vita, evitando tutti gli alimenti che contengono tra gli ingredienti grano, orzo, e segale. (3)(4) L invio a professionisti con conoscenza specifica della malattia celiaca e della dieta priva di glutine è critico a causa dei numerosi modi, spesso insidiosi, in cui il glutine può essere presente nella dieta e nell ambiente. Considerazioni sulla realtà italiana La celiachia in Italia: un esercito potenziale di 600mila soggetti dei quali soltanto un quarto effettivamente riconosciuto Una prima doverosa considerazione è che la celiachia non è una malattia rara, anche se in Italia sotto il profilo legislativo viene ancora erroneamente considerata tale: un ampia indagine epidemiologica coordinata nel 1994 dal professor Corazza di Pavia ha infatti stimato una prevalenza di 1:200, che di fatto risulta oggi ancora più elevata (1:100-1:150). D altra parte fino agli anni 90 è stata misconosciuta ma l avvento di tecniche laboratoristiche sempre più semplici e diffuse sul territorio ha consentito il riconoscimento di un maggior numero di casi e quindi un significativo miglioramento delle possibilità diagnostiche. Attualmente si ritiene che in un campione di popolazione di 100mila individui vi siano almeno 100 soggetti celiaci. Un numero, quindi, che non giustifica certamente la caratterizzazione di malattia rara, considerando anche il fatto che i celiaci certificati sono 35mila e ogni anno le nuove diagnosi registrano un incremento del 10%, ammontando a 5mila casi di cui nei nuovi nati. Relativamente alle manifestazioni cliniche a carico dell apparato digerente è opportuno premettere che non esiste un quadro clinico unico ma una varietà di possibili quadri clinici: vi sono infatti pazienti con quadri bioumorali, endoscopici e istologici significativi (per esempio grave sindrome da Pediatrics in Review Anno 24 No.10 Ottobre

8 malassorbimento, positività per anticorpi anti-transglutaminasi, anti-endomisio e anti-gliadina) e pazienti con situazioni più sfumate. Sono ovviamente questi ultimi a costituire per il medico un problema di ordine diagnostico (differenziazione da forme di malassorbimento), burocratico (esenzione per malattia) e deontologico (prescrizione di dieta aglutinata e valutazione dell opportunità di mantenerla per tutta la vita). Alla celiachia possono associarsi con differente prevalenza numerose malattie gastroenterologiche, ciascuna delle quali gravata da un differente impatto clinico, quali la sindrome dell intestino irritabile, la stomatite aftosa ricorrente e l ipertransaminemia. La stomatite aftosa ricorrente, in particolare, può fuorviare la diagnosi di celiachia. Le lesioni aftose presentano caratteristiche cliniche sovrapponibili sia nei pazienti con celiachia che nei non celiaci. Le erosioni sono quelle tipiche della forma minor con distribuzione a livello del cavo orale. Circa il 4% dei pazienti con aftosi orale ricorrente è celiaco. Anche l ipertransaminasemia senza una causa eziologica nota è un possibile segno di presentazione della celiachia, considerando che circa il 10% dei pazienti con tale quadro clinico potrebbe essere affetto da malattia celiaca. L interpretazione di questa evidenza non è del tutto chiara. Una delle ipotesi più verosimili è un aumentato passaggio di antigeni alimentari attraverso la barriera intestinale o il sistema portale, con successiva citonecrosi epatica. Nel follow-up di questi pazienti, dopo circa 3-6 mesi di dieta aglutinata, si assiste in effetti a una normalizzazione delle transaminasi, ma a distanza di un anno, in circa il 45% dei casi, si verifica un rebound che sembra in parte legato allo sviluppo di una steatoepatite non alcolica dovuta alle modificazioni metaboliche indotte da una dieta iperlipidica. Le lesioni atrofiche della mucosa si risolvono progressivamente con la dieta aglutinata. La quasi totalità del pazienti celiaci trae beneficio dalla dieta priva di glutine. Ma come si può verificare il buon decorso del paziente? È innanzitutto fondamentale ripetere la biopsia duodenale, consigliata a tutti i pazienti. L esecuzione di tale esame, e quindi la prova del miglioramento della mucosa duodenale, rappresenta un aiuto anche psicologico per il paziente. È importante seguire nel tempo questi pazienti che in questo modo si sentono più controllati e motivati a rispettare la dieta. Alcuni studi hanno dimostrato che dopo un certo periodo di tempo meno del 50% dei pazienti segue correttamente la dieta, il 20% la segue solo parzialmente e il restante 30% l abbandona. Il paziente affetto da malattia celiaca di nuova diagnosi in prima istanza dovrà essere inviato al dietista, che gli spiegherà in maniera esauriente in cosa consiste la dieta aglutinata. Gli verrà consigliato di iscriversi all Associazione Italiana Celiachia (AIC) e verrà sottoposto a una serie di test di laboratorio di routine. A causa del problema della familiarità di primo grado sarà proposto uno screening anticorpale anche dei familiari. Successivamente il paziente sarà rivisto dopo 6-12 mesi in base alle condizioni cliniche, con una batteria di esami di laboratorio e il dosaggio degli anticorpi anti-trasglutaminasi. Al controllo sarà bene accertarsi dell insorgenza concomitante di eventuali altre patologie, per esempio autoimmuni, e limitandosi solo alla presenza di dati clinici si richiederanno ulteriori test diagnostici. Da questa serie di indagini si potrà ottenere un profilo completo delle condizioni del paziente: se le sue condizioni saranno soddisfacenti egli dovrà essere rivisto dopo un anno. Qualora però si ravvisassero ancora la presenza di sintomi, la positività anticorpale e una compliance non ottimale alla dieta il paziente dovrà ripetere il percorso dall inizio, tornando dalla dietista per un colloquio approfondito e se necessario ripetere la biopsia a distanza di tempo. Oltre alla ormai conosciuta celiachia si sta delineando oggi un nuovo disordine: la sensibilità al glutine, sempre causata dall ingestione di questo alimento, ma che non riguarda pazienti celiaci o allergici al grano. In Italia, si stima che potrebbe interessare tra il 5% e il 10% della popolazione, com è stato illustrato nel corso della United European Gastroenterology Week, il congresso annuale dell associazione svoltosi dal 24 al 28 ottobre. Tale disturbo provoca sintomi clinici simili a quelli della sindrome dell intestino irritabile (dolore addominale, gonfiore e così via) e manifestazioni extraintestinali aspecifiche (eczemi, prurito, cefalea), che solitamente insorgono a breve distanza dall assunzione di glutine e altrettanto rapidamente regrediscono in seguito a una dieta ad esclusione. Nonostante si tratti di una condizione verosimilmente comune nella popolazione, i suoi meccanismi risultano ad oggi solo parzialmente chiariti e da ciò deriva una gestione non soddisfacente dei pazienti. Testo a cura di P.C. Salari Bibliografia 1. Lionetti P, Favilli T, Chiaravalloti G, Ughi C, Maggiore G. Coeliac disease in Saharawi children in Algerian refugee camps. Lancet. 1999;353(9159): Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. 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9 twin study of coeliac disease. Gut. 2002;50(5): Heap GA, van Heel DA. Genetics and pathogenesis of coeliac disease. Semin Immunol. 2009;21(6): Catassi C, Fabiani E, Iacono G, et al. A prospective, double-blind, placebo-controlled trial to establish a safe gluten threshold for patients with celiac disease. Am J Clin Nutr. 2007;85(1): Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med. 2007;357 (17): Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, et al; ESPGHAN Working Group on Coeliac Disease Diagnosis; ESPGHAN Gastro - enterology Committee; European Society for Pediatric Gastro en - terology, Hepatology, and Nutrition. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54(1): Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA; American College of Gastroenterology. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol. 2013;108(5): , quiz Giersiepen K, Lelgemann M, Stuhldreher N, et al; ESPGHAN Working Group on CoeliacDisease Diagnosis. Accuracy of diagnostic antibody tests for coeliac disease in children: summary of an evidence report. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012;54(2): Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized report scheme for patho - logists. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1999;11(10): Sugai E, Nachman F, Váquez H, et al. Dynamics of celiac diseasespecific serology after initiation of a gluten-free diet and use in the assessment of compliance with treatment. Dig Liver Dis. 2010; 42(5): Traduzione a cura di P.C. Salari Gli inserzionisti non hanno controllo sui contenuti editoriali di questa versione tradotta. L AAP non raccomanda l inserimento delle inserzioni pubblicitarie in posizione adiacente ai contenuti editoriali. Pediatrics in Review Anno 24 No.10 Ottobre

10 PIR Quiz Il questionario delle monografie di aggiornamento è rivisto e integrato da Sanitanova Avete recentemente diagnosticato la celiachia a un paziente di 5 anni di età. A suo padre, in occasione di una recente visita internistica, è stato effettuato il test genetico della celiachia, che ha evidenziato il genotipo HLA-DQ2. Quale tra le seguenti affermazioni è più corretta nel dare ai genitori informazioni sul risultato del test del padre? A. Il padre deve sottoporsi a endoscopia per controllare la malattia celiaca B. L HLA-DQ2 allele non aumenta il rischio di malattia celiaca C. L HLA-DQ2 allele è presente nel 30%-40% della popolazione generale D. L HLA-DQ2 allele è protettivo contro la malattia celiaca 137. Le attuali linee guida basate sull evidenza raccomandano test per la malattia celiaca in bambini e adulti con quale dei seguenti sintomi e segni inspiegabili? A. Dermatite atopica B. Dermatite erpetiforme C. Mollusco contagioso D. Dermatite seborroica 138. Un ragazzo di 14 anni di età giunge in ambulatorio con una storia di bassa statura persistente che negli ultimi 2 anni è scesa dal 10 al 3 percentile. Il suo unico sintomo gastrointestinale è il dolore addominale periombelicale. I suoi risultati dei test tiroidei erano nei limiti della norma. Si decide di sottoporlo a valutazione per celiachia. Quale dei seguenti è raccomandato come test iniziale? A. Dosaggio di anticorpi IgA antiendomisio e livello di IgA nel siero B. Test per HLA DQ2 e DQ8 C. Dosaggio delle IgA anti-transglutaminasi tissutale delle IgA sieriche D. Dosaggio degli anticorpi IgA anti-transglutaminasi tissutale, livello di IgA e pepdite deaminato della gliadina 139. Un paziente ha anemia e diarrea e un recente screening sierologico per la celiachia è risultato positivo. Lo inviate a un gastroenterologo per l esecuzione di endoscopia e biopsia duodenale, ma la famiglia vi chiede perché tale procedura sia necessaria. Quale delle seguenti è la migliore spiegazione del motivo per cui l endoscopia è indicata in questo paziente? A. L endoscopia è necessaria per confermare la malattia celiaca e l impegno alla dieta per tutta la vita B. L endoscopia è necessaria per confermare la malattia di Crohn e intraprendere importanti trattamenti farmacologici C. L endoscopia è necessaria per stabilire se il paziente abbia la sindrome del colon irritabile D. L endoscopia è necessaria per valutare una comorbilità da deficit di lattasi 140. I genitori di un paziente di 6 anni di età con recente diagnosi di malattia celiaca incontrano un nutrizionista che illustra loro i prodotti contenenti glutine e quelli da evitare. Quale tra i seguenti alimenti è sicuro per il loro bambino? A. Crusca B. Couscous C. Mais D. Segale 468 Pediatrics in Review Anno 24 No.10 Ottobre 2014