Concentrazione emetica dei farmaci
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- Lorenza Dini
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1 Concentrazione emetica dei farmaci
2 Parametri fondamentali della biodisponibilità Minima dose tossica AUC= area under the curve Minima dose efficace Tempo di emivita
3 Fattori da cui dipende la biodisponibilità 1) Via di somministrazione Una sostanza diventa biodisponibile dopo essere passata nel circolo ematico: la scelta della via di somministrazione determina la percentuale della sostanza che entra le flusso sanguigno (AUC) e la velocità con cui tale passaggio avviene (Cmax e Tmax). NB: L ingresso rapido della sostanza nel flusso ematico, tuttavia, spesso corrisponde anche ad una sua rapida eliminazione.
4 Assorbimento ed eliminazione rapida (via parenterale) Ass. /eli. intermedia 1 Ass./eli. intermedia 2 Rilascio controllato
5 Fattori da cui dipende la biodisponibilità 2) Dissoluzione nei fluidi biologici Per sostanze somministrate in forma solida (polveri, granulati, capsule, compresse, sospensioni) la biodisponibilità è funzione della solubilità (AUC) e del tempo di dissoluzione (C max e T max ) 3) Permeabilità attraverso le membrane biologiche Il passaggio dal sito di somministrazione al flusso ematico è mediato dal passaggio attraverso una o più membrane biologiche: la natura della sostanza e la presenza di opportuni eccipienti influiscono fortemente sia sull efficacia (AUC) e sulla cinetica (Cmax e Tmax) dell attraversamento di queste membrane
6 Somministrazione orale dei farmaci La via più semplice e storicamente utilizzata per la somministrazione di sostanze attive è quella che prevede l ingestione. La somministrazione orale è utile sia quando richiesto effetto locale (sostanze che agisca in uno o più punti dell apparato digerente) che quando si voglia azione sitemica (passaggio dei p.a. al circolo ematico e/o linfatico per azione in un sito lontano da quello di assorbimento) Le sostanze possono essere somministrate in forma solida, semisolida o liquida, ma affinché avvenga l assorbimento-e quindi l azione biologica-le sostanze attive devono sciogliersi nel sito opportuno La velocità e l efficacia dell assorbimento sono funzione del sia delle caratteristiche della preparazione che del sito di assorbimento.
7 Azione sistemica Ogni qual volta si desidera un azione sistemica, il p.a. deve raggiungere il circolo ematico/linfatico. Perché questo succeda è necessario superare le barriere che separano le zone di somministrazione dai vasi sanguigni/linfatici Queste barrire sono costituite da uno o più starti di cellule che avranno caratteristiche diverse per i diversi tessuti; tuttavia, la caratteristica comune a tutte sarà l alternanza di strati idrofobici (le membrane cellulari) e strati idrofilici (il citosol ed i, lume cellulare).
8 Meccanismi di attraversamento membrane Attraversamento passivo: le molecole passano attraverso la membrana solo per effetto della differente concentrazione Trasporto attivo: le molecole vengono trasportate attraverso la membrana grazie alla traslocazione di un carrier-tipicamente proteico Passaggio tra gli interstizi: molecole molto idrofiliche che non possono attraversare le membrane biologiche possono passare attraverso gli spazi inter-cellulari; tipico di tessuti porosi
9 Principali siti di assorbimento Bocca Stomaco Intestino
10 Assorbimento intestinale L intestino (in particolare il tenue) è il sito preferenziale di assorbimento di quasi tutte le sostanze ingerite per vari ragioni: Estesissima area superficiale: per effetto di villi e microvilli l area superficiale dell intestino è di circa cm 2 contro i 600 cm 2 delle rimanenti regioni dell apparato digerente Vicinanza al circolo ematico/linfatico: lo starto di cellule dell endotelio che separa il lume dell intestino dal flusso sanguigno è estremamente sottile e facile da attraversare Presenza di carrier: le cellule dell endotelio intestinale sono molto ricche in carrier proteici per il trasporto attivo delle sostanze
11 Il destino delle sostanze ingerite
12 Effetto primo passaggio Le sostanze assorbite al livello intestinale subiscono il cosiddetto effetto di primo passaggio: Attrverso la vena porta giungono al fegato dove possono essere parzialmente o totalmente trasformate. In alcuni casi, il passaggio epatico determina perdita di attività biologica. Eccessi di sostanze esogene possono avere effetti epatotossici anche gravi
13 Assorbimento Gastrico Il ph acido dello stomaco (tra 1 e 3.5 a seconda dello stato di digiuno) può favorire la dissoluzione di sostanze (anche leggermente) basiche. Per questo motivo, alcuni p.a. possono essere fatti assorbire a livello gastrico. Occorre però tenere presente che: 1) Il ph acido può degradare alcune sostanze 2) La superficie di assorbimento è più ridotta rispetto a quella intestinale 3) Un eccessiva solubilità per effetto del ph con assunzione di cariche positive può impedire l attraversamento delle membrane cellulari 4) La parete gastrica è delicata e facilmente aggredibile e danneggiabile
14 Assorbimento buccale La bocca è un importante sito di somministrazione per sostanze ad azione locale (antibiotici ed antinfiammatori locali, lenitivi del dolore ). E però anche un efficiente di somministrazione di farmaci ad azione sistemica, soprattutto se l assorbimento avviene a livello sublinguale. Principali vantaggi sono: 1) Rapidità d azione 2) Si evita l effetto di primo passaggio Svantaggi 1) Solo sostanze abbastanza idrofile e di piccole dimensioni vengono assorbite in modo efficace 2) La percentuale di sostanza assorbita rispetto a quella somministrata è molto ridotta (utile per farmaci eroici)
15 Assorbimento cutaneo e transdermico contenimento difesa sensorialità termoregolazione FUNZIONI DELLA PELLE STRUTTURA DELLA PELLE strato corneo (spessore di ~ 10µ) epidermide vivente (spessore di ~ 100µ) derma (spessore di ~ 0.1/0.5 cm)
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17 Strato corneo Strato superficiale dell epidermide, ne costituisce la principale barriera agli agenti esterni. E costituito principalmente da cellule morte -sostanzialmente membrane cellulari quasi completamente collassate su se stesse - fortemente cheratinizzate. Le cheratine sono proteine- espresse dalle cellule dello strato dell epidermide viva- di natura amfifilica che ricoprono la superficie delle membrane dello stato corneo. Gli spazi intercellulari sono molto ristretti poiché la cheratinizzazione assicura forti connessioni tra le diverse cellule dello strato corneo. Presenta livelli variabili di contenuto in acqua Lo spessore dello stato corneo varia in funzione delle parti del corpo (massimo ai talloni, minimo dietro il padiglione auricolare) e con l età Bassissima permeabilità a molecole idrofile e/o di grandi dimensioni
18 Epidermide Strato immediatamente sottostante allo starto corneo, è costituito da cellule vive poco o per nulla cheratinizzate. Hanno un tempo di vita limitato a causa della scarsa irrorazione sanguigna e linfatica. Alla loro morte vanno a sostituire le cellule dello starto corneo eliminate dall esfoliazione superficiale. Gli spazi intercellulare sono molto ampi. La matrice extracellulare è costituita da una soluzione glicidica, il cui principale costituente è l acido ialuronico Elevata permeabilità a molecole idrofile e scarsa affinità per molecole apolari
19 Derma Strato più spesso della pella posto al di sotto dell epidermide Costituito da materiale simile a quello dell epidermide, ma con spazio exrtracellulare decisamente predominante rispetto alle cellule E sede dei follicoli piliferi e di molte ghiandole E questo l ultimo strato della pelle direttamente irrorata dai capillari sanguigni e le terminazioni nervose E a contatto con lo starto di grasso posto al di sotto della pelle Non costituisce alcun tipo di ostacolo al passaggio di sostanze bioattive in entrambi i sensi
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