STORIA NATURALE DEL VIRUS DEL PAPILLOMA UMANO (HPV)

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Armando Vecchio
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1 STORIA NATURALE DEL VIRUS DEL PAPILLOMA UMANO (HPV) Daria Minucci Corso regionale sulla rosolia congenita e nuove strategie di prevenzione Padova 11 giugno 2007

2 HPV Più di 120 sottotipi, indicati con un numero Alcuni a tropismo animale, la maggior parte a tropismo umano ~ 40 tipi con tropismo ano-genitale ~ 75% della popolazione entra in contatto con uno o più HPV nel corso della vita

40 tipi con tropismo ano-genitale ~ 75% della

3 HPV: Ciclo vitale Il Papillomavirus Umano si replica all interno dell epitelio epitelio squamoso stratificato. Penetra nell epitelio epitelio attraverso microabrasioni e raggiunge, infettandole, le cellule dello strato basale. E in grado di sfruttare la differenziazione cellulare per regolare la propria replicazione.

Penetra nell epitelio epitelio attraverso microabrasioni e raggiunge,

4 Effetto cancerogeno dell HPV ad alto rischio L infezione da HPV può trasformare una normale cellula dell epitelio epitelio cervicale in una cellula tumorale. Il passaggio chiave in questo processo è l integrazione del DNA virale nel genoma della cellula ospite. Il genoma dell HPV è circolare: per essere integrato nel DNA della cellula ospite si rompe in corrispondenza del gene E2,, che viene danneggiato in modo permanente. Questo fatto è molto importante, in quanto E2 ha la funzione di limitare la produzione di E6 ed E7. In assenza della proteina E2, la produzione di E6 ed E7 aumenta in modo notevole: elevati livelli di queste proteine determinano un elevato tasso di divisione cellulare nell epitelio epitelio cervicale e aumentano le probabilità che si sviluppi il cancro.

Il genoma dell HPV è circolare: per essere integrato nel DNA della cellula ospite si rompe in corrispondenza del gene E2,, che viene danneggiato in modo permanente.

5 HPV Si suddividono, in base ai siti del DNA a cui sono affini, e quindi alle modificazioni che provocano, in : a a basso rischio,, che danno luogo a manifestazioni cliniche, come i condilomi genitali, le verruche, la papillomatosi laringea, ecc. ad alto rischio,, che danno luogo a manifestazioni subcliniche e sono implicati nella carcinogenesi dei tumori del collo dell utero e di altre mucose

genitali, le verruche, la papillomatosi laringea, ecc.

6 Classificazione Filogenetica ed Epidemiologica dei tipi di HPV Classificazione filogenetica Classificazione Epidemiologica Alto rischio Basso rischio Alto rischio 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 82, 26*, 53*, 66* 73 Basso rischio 70 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81, CP6108

Basso rischio Alto rischio 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,

8 Tipi di Human Papillomavirus a localizzazione mucosale (circa 35) e patologie associate Basso rischio oncogeno Elevato rischio oncogeno TIPI VIRUS 6, 11, 42, 43, 44, , 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 66 6, 11 16, 18 Patologie associate 90% dei condilomi genitali 1 Lesioni cervicali CIN 1 (da 4 a 25%) 2-4 Papillomatosi respiratoria ricorrente (JORRP) 70% di carcinomi cervicali 5 70% di CIN 2&3 70% di carcinomi ano-genitali ~70% VIN, VaIN, AIN 2 & 3 25% CIN1 1 Von Krogh. Eur J Dermatol. 2001;11: ); 2) Clifford GM abstract st International Papillomavirus Conference 2004; 3) Feoli-Fonseca et al. J Med Virol. 2001;63: ; 4) Koutsky L The American Journal of Medicine;102,3-8, 1997; 5)Muñoz N. N Engl J Med 348;518-27, 2003

carcinomi cervicali 5 70% di CIN 2&3 70% di carcinomi ano-genitali ~70% VIN, VaIN, AIN 2 & 3 25% CIN1 1 Von Krogh. Eur J Dermatol.

9 HPV e carcinoma cervicale HPV è stato rilevato nel 99,7% dei casi di cervicocarcinoma (Walboomers,1999) Solo l 1% l delle donne positive per HPV ad alto rischio sviluppano un cervicocarcinoma (Joseffson,, 2000) La persistenza di un tipo di HPV oncogenico è fortemente collegata alle lesioni precancerose ed al rischio di invasività Più di 120 tipi di HPV 40 tipi con tropismo ano- genitale Circa 15 sono oncogenici ( 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,52, 56, 58,59, 66, 68,.)

tipo di HPV oncogenico è fortemente collegata alle lesioni precancerose ed al rischio di invasività Più di 120 tipi

10 Incidenza dell infezione da HPV secondo l età (Myers,2000) incidenza > 50 età

11 Prevalenza di HPV*, LSIL**, HSIL** in relazione all et età da Myers,, 2000 (*DNAHPV+ con citologia normale ** diagnosi istologica) 0,3 0,25 prevalenza 0,2 0,15 0,1 0,05 0 HPV LSIL HSIL età

12 Infezione da HPV e patogenesi del carcinoma cervicale ( mod. da Meijer Meijer C.J., 2000) INFEZIONE HPV Epitelio normale Infezione persistente HPV alto rischio / progressione attivazione protooncogeni perdita dei geni soppressori attività telomerasica Clearance HPV lesioni CIN 1 CIN 2 CIN 3 Carcinoma invasivo (20%) + 13 anni Non lesioni (>80%) La scomparsa dell HPV e la regressione del CIN dipendono da: -grado CIN -stato immunitario -caratteristiche HPV

protooncogeni perdita dei geni soppressori attività telomerasica Clearance HPV lesioni CIN 1 CIN 2 CIN 3 Carcinoma

13 Storia naturale dell infezione cervicale da HPV Esposizione Infezione transiente Clearance del virus: 70% entro 12 mesi >90% entro 24 mesi Infezione persistente stesso tipo per > 1 anno Epitelio cervicale normale Lesioni di basso grado (CIN 1) Co-fattori : Tipo di HPV Fumo di sigaretta Ormoni Immunodepressione Fattori mutageni Infezione inapparente/subclinica infezione produttiva lesioni di basso grado Lesioni di alto grado (CIN 2 e CIN 3) Cancro

basso grado (CIN 1) Co-fattori : Tipo di HPV Fumo di sigaretta Ormoni Immunodepressione Fattori mutageni

14 Principali eventi della carcinogenesi cervicale 9% della popolazione sottoposta a screening è positiva per HPV DNA alto rischio (9000/ ) CIN 3 = ~1 della popolazione sottoposta a screening (100/ ) HPV CIN 3 Cancro 8/ donne anno 0

000) CIN 3 = ~1 della popolazione sottoposta a screening (100/100.

18 TIPIZZAZIONE CARCINOMI CERVICALI casi operati a PD e VI negli anni /45 HPV positivi (97.8%) HPV 16 HPV 18 HPV 33 HPV 35 HPV 45 HPV 51 HPV 56 HPV 58 Del Mistro et al, Infectious Agents and Cancer, 2006, I:9

8%) 35 30 25 20 15 10 5 0 HPV 16 HPV 18 HPV 33 HPV 35 HPV

19 Distribuzione dei tipi di HPV (% sul totale dei casi HPV+) Tipo HPV Pap neg donne LSIL donne HSIL casi SCC casi HPV 16 HPV 18 HPV 31 HPV 35 HPV 56 HPV 58 HPV 6 HPV 42 HPV 53 HPV % 7.2% 7.5% 5.9% 7.1% 7.6% 1.4% 9.4% 1.2% 6.2% 26.6% 8.6% 11.7% 5.9% 9.7% 8.5% 8.1% / 10.1% / 45.0% 7.1% 8.8% 4.4% 3.0% 6.9% / / / / 54.3% 12.6% 4.2% 1.0% 0.7% 3.0% / / / / Adattata da: Clifford et al. Lancet 2005;366:991-8; Cancer Epidemiol Biom Prev 2005;14: ; Br J Cancer 2003;89:101-5.

4% 9.4% 1.2% 6.2% 26.6% 8.6% 11.7% 5.9% 9.7% 8.5% 8.1% / 10.1% / 45.0% 7.1% 8.8% 4.4% 3.0% 6.9% / / / / 54.3% 12.6% 4.2% 1.

20 Distribuzione dei tipi di HPV (% sul totale dei casi HPV+) Adattata da: Clifford et al. Lancet 2005;366:991-8; Cancer Epidemiol Biom Prev 2005;14: ; Br J Cancer 2003;89: Pap neg. LSIL HSIL Ca sq. Inv. HPV 16 e 18 HPV 31, 35, 56, 58, 6, 42, 53, 81

Lancet 2005;366:991-8; Cancer Epidemiol Biom Prev 2005;14:1157-64; Br

22 Influenza della vaccinazione sulla storia naturale del carvicocarcinoma e sullo screening Quali lesioni potrà prevenire il vaccino? LSIL 20% HSIL 50% Ca sq. Inv.. > 70% Poca diminuizione lesioni basso grado Molta diminuizione lesioni alto grado e cancri Minor Minor numero di lesioni: -problemi aperti Come mantenere l attenzione l sia dei citologi che dei colposcopisti Come rivedere linee-guida diagnosi, trattamento e follow-up Quali indicatori di qualità e di efficacia e nuovi standard? Maggiore centralizzazione?.

23 POSITIVITA PER HPV IN CARCINOMI UMANI ANOGENITALI E NON-ANOGENITALI Sede Cervice Vulva basaloide, warty cheratinizzante Pene basaloide, warty cheratinizzante Vagina Ano Cavità orale e tonsille Letto ungueale Tipo di HPV associato 16, 18, 31, 33, 35, 39 16, , , 18 16, 18 16, 18, Percentuale HPV-positivi ~100% >50% <10% >50% <10% ~40% ~90% ~25% ~70%

25 La rivoluzione del vaccino..dagli anni 50 Prevenzione secondaria.screening citologico..dal 2007 Prevenzione primaria..vaccinovaccino

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