Aspetti neuropsichiatrici dei DSA. Mariagrazia Figura Neuropsichiatra Infantile UOC di Neurologia per il Ritardo Mentale IRCCS Oasi Maria SS.

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1 Aspetti neuropsichiatrici dei DSA Mariagrazia Figura Neuropsichiatra Infantile UOC di Neurologia per il Ritardo Mentale IRCCS Oasi Maria SS., Troina

2 Learning disability si riferisce ad un gruppo eterogeneo di disturbi manifestati da significative difficoltà nell'acquisizione e nell'uso di abilità di ascolto, espressione orale, lettura, ragionamento e matematica, presumibilmente dovuti a disfunzioni del sistema nervoso centrale Hammill, 1990 Base neurobiologica significa che, pur in assenza di disturbi neurologici classicamente intesi, vi è una disfunzione di base che coinvolge più sistemi interconnessi

3 Risulta quindi importante l approfondimento dei pazienti attraverso una attenta valutazione clinica, supportata da esami di secondo livello, quali EEG, RMN encefalo e indagini genetiche riconoscere eventuali condizioni mediche che possono sottendere le difficoltà di apprendimento ampliare le conoscenze sui meccanismi neurobiologici che sottendono i disturbi neuroevolutivi Ricerca di marker biologici in grado di poter formulare diagnosi cliniche definite

4 Campione di soggetti giunti alla nostra osservazione da dicembre 2012 con richiesta di approfondimento per DA: Num Tot pazienti 47 DH 38 (80%) Ricovero ordinario 9 (20%) Non DSA 15 (32%) osservazioni - Difficoltà aspecifiche in QI ai limiti - Difficoltà scolastiche secondarie a: -psicopatologia - sosp.malattia metabolica - sosp malattia neuromuscolare Indagini genetiche 29 (62%) - 1 XXY, (più una in corso) - 3 gene PTEN (tutti neg) - 3 gene NSD1 (1 neg, 2 in attesa) - 1 geni SMN1/SMN2 (in attesa) - 22 CGH array (abbiamo il risultato di 14, di questi 8 (36%) presentano delle CNV) EEG 12 (25%) 41 % ha delle anomalie dell a.e.c. RMN encefalo 10 (21%) 21% ha delle alterazioni aspecifiche

5 Caso clinico 1 Difficoltà di apprendimento secondarie. Maschio, 6 anni e 10/12, Frequenta la I elementare Motivo del consulto: sollecitato dalle insegnanti, per lentezza nelle attività scolastiche Anamnesi: SPM regolare, da 2 anni dolori alla schiena per cui è seguito da Fisiatra; la fisioterapista sottolinea difficoltà/paura a salire e scendere le scale. QI nella norma. Difficoltà di attenzione e lentezza esecutiva. Osservazioni alla visita medica: cifosi, spalle anteroposte, scapole alate, m.di Gowers parzialmente positiva, trofismo ridotto, lieve deficit di forza specie al cingolo scapolare, impaccio motorio. EMG: segni di rimaneggiamento dell UM con potenziali d azione motoria polifasici e reclutamento precocemente ricco (sofferenza muscolare primitiva) Malattia neuromuscolare

6 Caso clinico 2 DSA in condizione clinica nota Maschio, 8 anni e 3/12 Motivo del consulto: difficoltà scolastiche Note anamnestiche: SPM regolare QI nella norma (con QIV 84 e QIP 100); deficit magazzino memoria a breve termine (memoria di Cifre e test di Corsi) Deficit equilibrio dinamico, turbe della coordinazione, Pattern comportamentale caratterizzato da immaturità, timidezza, scarsa autostima Alla visita medica: tremore alle mani, proporzioni corporee anomale Sospetto diagnostico...

7 Sindrome di Klinefelter, XXY caratteristiche principali: insufficiente virilizzazione, testicoli piccoli e duri, ginecomastia, ridotto sviluppo dell apparato pilifero e della barba elevata statura media. Prima della pubertà : Proporzioni del corpo anomali (gambe lunghe, tronco corto, ecc.) span pattern comportamentale disturbo del linguaggio /apprendimento. lieve ritardo SPM (esordio della deambulazione autonoma a 18 mesi) Ritardo del linguaggio (età media della comparsa delle prime parole a 24 mesi). Problemi di equilibrio e scarse abilità motorie, In seguito si rilevano: difficoltà di coordinazione motoria, ridotte velocità ridotte abilità manuali, tremore frequente Disturbo dell apprendimento: punteggi di valutazione più bassi della media nelle funzioni verbali, memoria uditiva a breve termine capacità di recupero e di utilizzazione delle informazioni. Riduzione di punti nei risultati per le abilità verbali persistono anche durante l adolescenza

8 Caso clinico 3 DSA in condizione clinica nota Maschio, 33 anni Motivo del consulto: disgrafia e approfondimenti genetici Note anamnestiche: PN 4,3 KG, strabismo dalla nascita. SPM regolare. Difficoltà scolastiche. Sin da piccolo crescita staturoponderale sopra la media. Disturbo d ansia. Osservazioni alla visita medica: macrocrania, anomalie dentali, strabismo, mani e piedi grandi, impaccio motorio. Voce nasale. Dismorfismi. Logorrea, tratti ossessivi. Precedenti esami: RMN encefalo: diffusa atrofia cerebrale, analisi FMR1 neg, CGH array 4p13 dupl (non patogenetica) Gene PTEN neg EEG Gene NSD1 neg.

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10 Sindrome di Sotos ipotesi genetiche che coinvolgerebbero geni presenti sui cromosomi 3, 5, 6, 15 e 20. La diagnosi perciò è clinica. peso e altezza notevoli fin dal periodo neonatale; macrocranio; mani e piedi spesso grandi caratteristiche facciali tipiche lassità legamentosa e ipotonia sono frequenti Disturbo dell apprendimento Nella prima infanzia vi è impaccio motorio globale ed equilibrio instabile nella deambulazione. La motricità fine è carente, ma tende a migliorare Nel 50% dei casi vi sono convulsioni nella prima infanzia. Possono inoltre essere presenti disfunzioni endocrine, difetti cardiaci congeniti e anomalie urogenitali.

11 Caso clinico 4 DSA...con CNV probabilmente patogenetica Maschio, 11 anni 3/12 Follow up (gennaio 2013): DSA (lettura e scrittura) e DCM QI nella norma (con QIV=104 e QIP =75), deficit visuospaziale. EEG con P sulle regioni centro temporali ds RMN encefalo: cisti retrocerebellare, lieve assottigliamento del corpo calloso e lieve dilatazione degli spazi subaracnoidei frontali.

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13 RMN ENCEFALO paziente

14 Caso clinico 4 DSA...con CNV probabilmente patogenetica Maschio, 11 anni 3/12 Follow up (gennaio 2013): DSA (lettura e scrittura) e DCM QI nella norma (con QIV=104 e QIP =75), deficit visuospaziale. EEG con P sulle regioni centro temporali ds RMN encefalo: cisti retrocerebellare, lieve assottigliamento del corpo calloso e lieve dilatazione degli spazi subaracnoidei frontali. CGH array : 10q23.1dupl di 2,3 Mb ereditata dalla madre.

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16 Gene NRG3 Codifica per una proteina NRG3, appartenente alla famiglia di fattori di crescita (NRG1-4) Sviluppo del cuore, SN e della ghiandola mammaria sono proteine transmembrana NRG 3 è una nuova neuregulina altamente espressa nei neuroni corticali, ippocampali, dell amigdala e dei gangli della base Interagisce con il recettore Erb4 (tyrosine kinase) coinvolta in meccanismi di migrazione e plasticità neurale

17 La plasticità neuronale è il meccanismo per lo sviluppo e l apprendimento delle abilità cognitive Le modificazioni dell efficacia sinaptica, per consolidarsi e mantenersi stabili nel tempo (modifiche a lungo termine) necessitano della trascrizione genica e della sintesi di nuove proteine I meccanismi di plasticità neuronale coinvolgono diversi fattori : I recettore gutamatergici Livelli di inibizione Proteinchinasi (ERK, PKA) Fattori di trascrizione (CREB) Rimodellamento della cromatina Fattori neurotrofici (NGF, BDNF)...NRG Neuromodulatori(Acetilcolina, Noradrenalina) Componenti della matrice extracellulare e proteasi che li degradano

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19 RMN ENCEFALO paziente madre

20 Conclusioni L esame clinico deve essere accurato. Suggeriamo che il protocollo da noi adottato debba essere esteso a tutti i soggetti che giungono alla nostra osservazione per difficoltà di apprendimento. I DSA sono manifestazioni a minima di modificazioni del DNA da ritenere probabilmente patogenetiche. Studi futuri potranno chiarire ulteriormente gli aspetti genetici e neurobiologici dei disturbi dell apprendimento. L approccio pluridisciplinare è l unico che possa garantire risultati meritevoli di attenzioni.