COMPRESSE preparazioni solide dosi singole una più sostanze attive compressione lisce forma circolare, piatta o convessa (bombate)

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1 COMPRESSE Le compresse sono preparazioni solide, contenenti ciascuna dosi singole di una o più sostanze attive, preparate per compressione volumi uguali di particelle o granuli. Generalmente le compresse sono lisce, di forma circolare, piatta o convessa (bombate), sono però diffuse anche compresse di forma diversa: ovale, triangolare, quadrata, oblunga. Le superfici delle compresse possono recare linee di suddivisione, marchi o altri segni Sono usate per via orale anche se questa forma farmaceutica può essere adottata anche per medicamenti destinati ad una somministrazione diversa da quella orale (compresse per innesto cutaneo, per inalazioni, per la preparazione di soluzioni medicamentose, compresse vaginali). Alcuni tipi di compresse vengono ingoiati interi o masticati, altri vengono disciolti o disaggregati nell acqua prima della somministrazione, altri infine si lasciano sciogliere in bocca per liberare la sostanza attiva.

2 VANTAGGI DELLE COMPRESSE Le compresse costituiscono la forma farmaceutica più diffusa, grazie ad tutta una serie di caratteristiche favorevoli, sia dal punto di vista del paziente che dal quello del produttore. Vantaggi per il produttore Semplicità ed economia di preparazione; Stabilità (sono ottenute comprimendo miscele a secco di polveri o granuli, c è pochissima acqua in grado di catalizzare reazioni tra componenti o favorire lo sviluppo di microorganismi); Convenienza di confezionamento, stoccaggio, trasporto, distribuzione. Vantaggi per il paziente Accuratezza di dosaggio; Facilità di somministrazione. Uno svantaggio è la difficoltà di deglutizione da parte di alcuni individui adulti e dalla generalità dei bambini Per questi ultimi si ricorre, quando possibile, a compresse masticabili o effervescenti.

3 TIPI DI COMPRESSE DESCRITTE IN FARMACOPEA Compresse non rivestite (compresse semplici) Vengono utilizzate tali e quali senza l applicazione di rivestimento esterno. Possono essere: Strato unico: risultano da una sola compressione e sono le più diffuse; Strato multipli: risultano da compressioni successive su porzioni diverse di particelle. Sono adottate quando occorre separare due o più medicamenti fra loro incompatibili, oppure per regolare la cessione del medicamento (uno strato con una porzione di medicamento a cessione immediata, gli altri strati con porzioni del medicamento a cessione protratta; Le compresse semplici sono ingerite tali e quali. Compresse masticabili Sono compresse semplici adottate essenzialmente per uso pediatrico o per la somministrazione di medicamenti che, per il loro alto dosaggio, darebbero luogo a compresse di grosse dimensioni, impossibili da deglutire. Compresse orodispersibili Sono compresse semplici, destinate ad essere disperse in bocca e poi inghiottite.

4 Compresse buccali: Sono compresse semplici da utilizzare nella cavità orale, senza però essere ingerite. Si dividono in: Compresse da sciogliere lentamente in bocca permettendo una lenta cessione del medicamento ed una prolungata azione locale (disinfezione del cavo orale, azione anestetica locale); Compresse sublinguali formulate per ottenere la cessione e l assorbimento del principio attivo sotto la lingua o attraverso le pareti della cavità orale. Questa via di somministrazione è efficace per i medicamenti che, per assorbimento gastro-intestinale, sarebbero distrutti dal passaggio attraverso il fegato. Per mezzo dell elevato numero di capillari irroranti la mucosa sublinguali, il medicamento passa invece direttamente in circolo nel torrente sanguigno esplicando rapidamente la sua azione (compresse nitroglicerina).

5 Compresse effervescenti Sono compresse semplici, nella cui formulazione sono impiegati, in genere contemporaneamente, sostanze a reazione acida e carbonati o bicarbonato in grado di reagire rapidamente in presenza di acqua, liberando anidride carbonica. Tali compresse devono essere disciolte o disperse in acqua prima della somministrazione. Adottate per uso pediatrico, per disperdere i medicamenti insolubili, per migliorare la tollerabilità gastrica di alcuni medicamenti (es. acido acetilsalicilico).o per la somministrazioni di attivi ad alto dosaggio Compresse solubili o dispersibili Sono in genere compresse semplici che devono essere disciolte o disperse in in acqua prima della somministrazione. Costituiscono l alternativa alle compresse effervescenti qunado queste non possono essere preparate per ragioni legate alla stabilità degli attivi contenuti (interazione con gli acidi o bicarbonati).

6 Compresse rivestite Appartengono a questo tipo le compresse la cui superficie è rivestita da uno o più strati di sostanze diverse, quali resine naturali o sintetiche, gomme, ingredienti insolubili inerti, zuccheri, sostanze plastificanti, polioli, cere, coloranti autorizzati, sostanze aromatizzanti e principi attivi. Le sostanze impiegate per il rivestimento vengono generalmente applicate in soluzione o in sospensione in un liquido facilmente evaporabile. In funzione del tipo di rivestimento si dividono in: Compresse con rivestimento zuccherino: la ricopertura è essenzialmente costituita da saccarosio depositato sulle compresse in uno strato molto consistente. Tale ricopertura può essere colorata e viene adottata per i medicamenti che possiedono sapore e soprattutto odore sgradevole, o per medicamenti fotosensibili o facilmente ossidabili dall ossigeno atmosferico; Compresse con rivestimento filmogeno: la ricopertura è costituita da un sottile strato (film) di materiale polimerico, che deve possedere la proprietà di formare film, da solo o in presenza di opportuni additivi, quali i plastificanti. Il rivestimento filmogeno, rispetto a quello zuccherino, è meno efficace nel mascherare odori sgradevoli. Ha però il grande vantaggio di ridurre drasticamente il tempo necessario per l operazione di rivestimento (da 6-8 ore a 2 ore); Il rivestimento filmogeno è inoltre molto flessibile da un punto di vista formulativo, consentendo di preparare sia compresse a rilascio convenzionale che compresse a rilascio modificato.

7 Compresse a doppio strato concentrico (rivestimento a secco): la ricopertura è costituita da uno strato di polveri o granuli che, mediante una speciale macchina comprimitrice, viene compresso attorno ad una compressa semplice già preformata. Questo tipo di compressa ha i vantaggi delle compresse semplici (nessun impiego di solvente per la ricopertura, rapida disgregazione) pur possedendo i requisiti di una compressa a rivestimento zuccherino o filmogeno, quali il mascheramento del sapore, la separazione di medicamenti incompatibili, flessibilità formulativa. Il principale limite è rappresentato dal costo della macchinario in grado di produrle. Compresse a rilascio modificato Sono compresse semplici o rivestite in cui la velocità del rilascio del farmaco dipende sia dalle sue caratteristiche chimico-fisiche che da quelle della forma farmaceutica. La modifica della velocità di rilascio è ottenuta tramite specifici eccipienti che possono essere contenuti all interno della compressa o nello strato di rivestimento.

8 MACCHINE COMPRIMITRICI Una compressa si forma mediante la pressione esercitata da due punzoni sulla miscela di polveri o sul granulato immessi in una cavità detta matrice. La compressa diventa quindi tale con dimensioni e forma determinata dai punzoni e dalle matrici usate. Punzone superiore Piano della macchina Materiale da comprimere le macchine comprimitrici sono di due tipi: Comprimitrici alternative Punzone inferiore Comprimitrici rotative

9 COMPRIMITRICI ALTERNATIVE Sono le macchine di più vecchia concezione, la cui caratteristica principale è costituita da una produzione discontinua, ossia tutte le fasi del processo di compressione devono essere portate a termine prima che inizi il ciclo successivo. La principale conseguenza di ciò è la lentezza del processo, in confronto alle macchine rotative, che le rende non idonee al processo produttivo. Presentano una capacità produttiva di circa compresse /ora, (le macchine rotative possono arrivare fino ad 1 milione di compresse/ora) aumentabile se si utilizzano più stampi o più punzoni. Attualmente le macchine alternative sono utilizzate nei reparti di ricerca e sviluppo delle aziende farmaceutiche o per la produzione di piccoli lotti in piccole officine farmaceutiche o farmacie. Sono utilizzate anche nel processo di granulazione a secco definito slugging, per il quale si utilizzano punzoni di grosso diametro (2-6 cm). La produzione della compressa avviene in tre fasi: Caricamento Compressione Espulsione della compressa fatta

10 Caricamento (fase I e II in figura sotto): il distributore, costituito da un recipiente o tramoggia, la cui parte inferiore per la sua forma è detta anche scarpa di alimentazione, con il suo movimento avanti ed indietro sul piano della matrice riempie lo stampo. A questo stadio la camera ha la sua massima capacità, in quanto il punzone inferiore è nel punto più basso della sua corsa. La scarpa è sottoposta ad un movimento di scuotimento per facilitare la discesa del granulato nella camera, mentre nel suo movimento di ritorno essa rasa il piano superiore della matrice, asportando il materiale eccedente.

11 Compressione (fase III in figura sotto): Il punzone superiore scende ad entra nella matrice; la polvere viene così compressa fra i due punzoni e si ottiene la compressa. La peculiarità delle macchine alternative sta nel movimento dei punzoni durante l evento di compressione. Infatti, durante la compressione il punzone inferiore è fermo e si muove solamente quello superiore che di fatto è l unico che applica la forza che determina la formazione della compressa.

12 Espulsione della compressa fatta (fase IV, V e VI in figura sotto): il punzone superiore si alza e contemporaneamente quello inferiore viene sollevato fino alla fine della sua corsa (al livello superiore della matrice), portando la compressa al di fuori della camera di compressione. Quando la scarpa si muove per ricaricare la matrice spinge la compressa nel recipiente di raccolta.

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14 COMPRIMITRICI ROTATIVE Indicate per le grandi produzioni. I punzoni e le relative matrici sono fissate ad un tamburo ruotante da cui il nome di macchina rotativa. Il movimento circolare del tamburo ruotante è abbinato ad un movimento ascendente e discendente dei punzoni. La differenza sostanziale delle comprimitrici rotative nei confronti di quelle alternative, sono: Produzione continua. Nello stesso instante ogni coppia di punzoni si trova ad un certo stadio del processo di formazione della compressa. I punzoni inferiori e superiori partecipano entrambi avvicinandosi gradualmente, alla produzione della pressione sul materiale da comprimere. La compresse viene, quindi, formata per graduale pressione impressa da entrambi i punzoni.

15 Punzoni e matrici. Testa Esistono anche punzoni multistelo per la preparazione di più minicompresse contemporaneamente Corpo Stelo

16 La testa dei punzoni è guidata da delle camme, così che man mano che il piatto ruota i punzoni ruotano con essi ma si alzano e si abbassano a seconda delle varie fasi del ciclo di compressione generando un movimento tipo giostra. Il punzone superiore è sempre bloccato in alto tranne durante la compressione quando viene guidato sotto il rullo per penetrare nella matrice. Il punzone inferiore invece si abbassa per garantire il riempimento della matrice, si rialza poi per eliminare la polvere in eccesso e regolare il peso, si rialza ulteriormente per salire sul rullo e penetrare nella matrice, si rialza infine per arrivare a filo del piano e permettere il recupero della compressa.

17 Le camme sono fondamentali per guidare il movimento dei punzoni, ma non riuscirebbero a reggere l urto dell evento di compressione, per questo motivo tutte le macchine rotative sono datate di rulli di dimensioni ragguardevoli se paragonati alle camme. Entrambi i punzoni vengono guidati dalle camme sopra o sotto questi rulli che li forzano a penetrare nella matrice comprimendo la polvere. La forza (in realtà pressione) generata rappresenta la resistenza del materiale da comprimere alla penetrazione dei punzoni. La forza di compressione e conseguentemente lo spessore delle compresse sono regolati alzando o abbassando la posizione dei rulli (solitamente un rullo è fisso e l altro è mobile). Un accorgimento presente in alcune macchine è il dispositivo di precompressione, ossia un rullo più piccolo posizionato tra la zona di riempimento matrici ed il rullo di compressione vero e proprio. Le comprimitrici che lo posseggono possono esercitare preliminarmente una leggera pressione sulla polvere, dopodichè le matrici contenenti il prodotto precompresso proseguono il loro percorso, fino al punto in cui ricevono la normale pressione. La precompressione dovrebbe allontanare l aria all interno del letto delle polveri facilitando la loro compressione. Tale accorgimento potrebbe essere utile nel caso di polveri fini.

18 La polvere è caricata tramite una tramoggia che comunica con una pre-camera di alimentazione (normalmente definito alimentatore o caricatore), da cui la polvere scende nelle matrici, durante il loro passaggio. Tramoggia Il caricatore può essere gravimetrico (la polvere riempie le matrici per gravità) o forzato (il riempimento della polvere è agevolato dal movimento di alcuni ruote stellate). Alla fine del caricatore è posizionata una lama che rasa il piano trattenendo all interno del caricatore la polvere in eccesso Lama rasatrice Caricatore forzato

19 FISICA DELLA COMPRESSIONE Il termine fisica della compressione indica lo studio di tutti quei meccanismi che determinano la riduzione di volume di una popolazione di particelle contenute in uno spazio confinato e la successiva formazione di un compatto in seguito all applicazione di una pressione esterna. Il processo di compressione viene diviso in due fasi principali: Fase di compressione Fase di decompressione FASE DI COMPRESSIONE La fase di compressione comprende tutti quegli eventi cha vanno dal momento in cui i punzoni entrano in contatto con la polvere (poco dopo che il punzone è salito sul rullo) fino punto in cui si ha la minima distanza tra i punzoni (quando si trovano nel punto più in alto e basso dei rulli superiori ed inferiori rispettivamente. La fase di compressione può a sua volta essere divisa in tre eventi: Riarrangiamento Compressione Consolidamento

20 Riarrangiamento Nel momento in cui i punzoni toccano le polveri e ne iniziano a ridurre lo spazio, le particelle scorrono le une sulle altre in maniera da formare una struttura meno porosa (vengono riempiti tutti gli spazi vuoti). In questa fase si registra una forza di compressione molto bassa. Compressione Quando i movimenti delle particelle divengono impossibili, poiché non ci sono più spazi macroscopici, la penetrazione dei punzoni determina una ulteriore riduzione del volume tramite due meccanismi: Deformazione delle particelle Le particelle possono essere deformate in maniera reversibile (deformazione elastica) o irreversibile (deformazione plastica). Frammentazione delle particelle Per indurre deformazione o frammentazione è necessario l applicazione di notevole forza. Riarrangiamento Compressione e consolidamento

21 Teoricamente ogni corpo soggetto a pressione subisce inizialmente deformazione elastica, plastica e poi si rompe. Tuttavia, l entità delle varie fasi varia da materiale a materiale, così che abbiamo delle sostanze in cui prevale la deformazione plastica, altre in cui prevale la frammentazione e sfortunatamente, altre in cui prevale la deformazione elastica. Oltre un certo limite di pressione applicata la deformazione elastica diviene prevalente ed il materiale incomprimibile. Altro aspetto importante è legato alla tempo-dipendenza. La deformazione plastica è infatti dipendente sia dalla pressione applicata che dalla velocità con cui viene applicata, mentre la frammentazione e la deformazione elastica dipendono solamente dalla pressione applicata. Come conseguenza di ciò le performance dei materiali plastici saranno molto influenzate dalla velocità di funzionamento della macchina (per questo motivo si cerca in genere di utilizzare miscele di eccipienti plastici e che frammentano).

22 Consolidamento Come conseguenza della deformazione/frammentazione le particelle entrano in intimo contatto tra loro e riescono a formare dei legami che le manterranno unite. Tale legami possono essere interazioni deboli come forze di wan der Waals o legami idrogeno (pur essendo interazioni deboli le superfici a contatto sono molto estese quindi sia ha un gran numero di questi legami), oppure ponti solidi (cold welding). Nel caso del cold welding, l elevata pressione al livello delle singole particelle genera attrito e calore, producendo micro-fusioni nella parte esterna delle particelle. La solidificazione del materiale fuso formerebbe ponti solidi che tengono unite le particelle. Generalmente la fase di compressione e consolidamento sono sovrapposte, così mentre del materiale deforma o frammenta tra le varie particelle si formano nuovi legami.

23 FASE DI DECOMPRESSIONE La fase di decompressione inizia nel momento in cui i punzoni si allontanano dalla superficie della compressa neoformata (i punzoni riscendono il rullo) e termina nel momento in cui la compressa viene espulsa dalla matrice (punzone superiore sale fino al piano del tamburo della macchina). La fase di decompressione è dominata dalla riespansione elastica del materiale, che, in nessun caso può essere eliminata del tutto. A riprova di ciò basta osservare il tracciato della forza di compressione contro il tempo. Se non avvenisse riespansione dopo il massimo la forza crollerebbe immediatamente a zero. In realtà la forza non crolla mai a zero ma decresce per un breve tempo, indicando che inizialmente, man mano che i punzoni si allontanano, la compressa si espande spingendo sui punzoni. Se il carattere elastico dei materiali è prevalente, la pressione applicata eccessiva, o la velocità eccessiva (la deformazione plastica è tempodipendente), la riespansione del materiale in questa fase determina la rottura dei legami precedentemente formatisi, con conseguente formazione di compresse molto fragili o addirittura sbriciolate (si ri-ottiene polvere). La riespansione elastica del materiale può determinare problemi anche durante l espulsione della compressa, quali delaminazione o capping.

24 FORMULAZIONE DELLE COMPRESSE Per ottenere una compressa occorre che la polvere da comprimere possegga proprietà fisiche e meccaniche ben precise. In particolare, sono due le proprietà fondamentali che deve possedere: Scorrevolezza La capacità di una polvere di fluire, attraverso un piano inclinato od un orifizio, sotto l effetto della forza di gravità prende il nome di scorrevolezza di una polvere. È fondamentale per garantire un riempimento rapido e preciso delle camere di compressione e conseguentemente ottenere compresse di peso costante. La bassa scorrevolezza può essere compensata preparando compresse a minor velocità, con ripercussioni di natura economica. Senza la scorrevolezza è particolarmente scarsa, non è possibile ottenere compresse di peso costante ed è indispensabile il pre-trattamento della polvere (granulazione). Comprimibilità Attitudine della polvere di generare compatti di durezza (resistenza meccanica) opportuna in seguito all applicazione di una certa pressione. Polveri con scarsa comprimibilità generano compresse fragili e friabili inadeguate alle successive fasi di produzione (rivestimento), confezionamento, distribuzione.

25 COMPRIMIBILITÀ La durezza di una compressa rappresenta la sua resistenza alla rottura, ed è determinata tramite Hardness tester (o sclerometro o durometro). Modello automatico Modello manuale tipo Monsanto Forza Forza La compresse è posizionata tra due supporti metallici piatti, uno fisso e l altro mobile. Il supporto mobile si muove verso quello fisso, applicando una forza via via crescente alla compressa, fino a che questa non cede. La forza a cui la compressa cede è chiamata durezza o forza di rottura diametrale (la compressa si rompe a metà, con linea di rottura perpendicolare alla direzione di applicazione della forza.

26 La comprimibilità di una polvere o granulato è determinata preparando compresse a diversa forza di compressione (o pressione) e misurando contemporaneamente la loro durezza. Ponendo i dati in grafico si osserva in genere un andamento rettilineo dove la compribilità è rappresentata da: Angolo tra il tracciato di comprimibilità e l asse X Pendenza del tracciato di comprimibilità Maggiore è l angolo o la pendenza, maggiore è la comprimibilità Durezza (N) Forza di compressione (KN) Oltre un certo valore di forza di compressione il tracciato va a plateau o perfino decresce. Tale valore rappresenta il limite di comprimibilità, ossia il valore di forza di compressione oltre il quale la deformazione elastica diviene il principale meccanismo di riduzione della porosità all interno del letto di polvere. La comprimibilità è una caratteristica del materiale o miscela di materiali, tuttavia può essere influenzata da alcuni fattori come la velocità di applicazione della forza (per materiali di natura prevalentemente plastica) o il contenuto di umidità. L umidità, quando è contenuta in nel giusto range in genere (3-7%) aumenta la comprimibilità, favorendo la deformabilità dei materiali.

27 COMPRESSIONE DIRETTA Il termine compressione diretta viene usato per definire il processo con il quale le compresse vengono ottenute direttamente da miscele di polveri di principio attivo ed adatti eccipienti che scorrano uniformemente nella matrice e formino una compressa dura ed è in contrapposizione alla compressione dei materiali che per poter essere compressi devono subire dei pre-trattatamneti (granulazione), volti a modificare e migliorare le loro proprietà fisiche e tecnologiche. L avvento della compressione diretta è stato reso possibile dalla disponibilità commerciale di veicoli (eccipienti) direttamente compressibili, ossia che posseggono fluidità e compressibilità adeguate al processo di compressione diretta. Il primo di questi veicoli fu il Lattosio Spray Dried. che ha iniziato la rivoluzione della compressione diretta. Seguito poi da Cellulosa microcristallina, Amido Sta-RX 1500, l Emcompress (bicalcio fosfato biidrato). Molto passi avanti sono stati fatti anche nelle macchine comprimitrici con l introduzione di alimentatori migliorati e stadi di precompressione. La compressione diretta richiede un nuovo e critico approccio per la selezione di materie prime ed eccipienti, per le proprietà di flusso delle miscele e per gli effetti di variabili di formulazione sulla compressibilità.

28 Vantaggi della compressione diretta Economia: il risparmio economico deriva dalla riduzione dei tempi di processo, del numero di fasi di lavorazione e delle attrezzature necessarie; Eliminazione di umidità e calore: è il vantaggio che ha maggior significato in termini di qualità della compressa. L umidità ed il calore insiti nel processo di granulazione ad umido e le alte pressioni di compattazione necessarie nella granulazione a secco non possono certo arrecare benefici al principio attivo, anzi possono risultare dannosi in termini di stabilità. Disgregazione della compressa in particelle primarie di principio attivo: l ottenimento di particelle fini e non di granuli dalla disgregazione delle compresse costituisce un innegabile vantaggio per la biodisponibilità del principio attivo in quanto l aumento della superficie di contatto con i fluidi biologici rende più rapida la sua solubilizzazione. Limiti della compressione diretta Proprietà fisiche tecnologiche delle polveri: Se le polveri non presentano le giuste proprietà tecnologiche il processo di compressione diretta genera compresse di bassa qualità in termini di proprietà meccaniche (durezza, friabilità) ed uniformità di peso. Uniformità di contenuto: Se l eccipiente e le polveri tendono a demiscelarsi nella tramoggia o nel caricatore (è possibile se hanno taglia, forma e densità differente e se il rapporto relativo eccipiente/farmaco è molto alto) si possono ottenere compresse con problemi di uniformità di contenuto. Colorazione: I coloranti a secco generano solamente colorazioni tenui Rilavorabilità: Ridotta se la formulazione contiene eccipienti di forma sferica (tipo lattosio SD)

29 Confronto compressione diretta-granulazione Granulazione ad umido 1) Macinazione del p.a. 2) Miscelazione p.a / eccipienti 3) Prep. della soluzione legante 4) Impasto della polvere con la soluzione legante 5) Granulazione della massa umida attraverso reti 6) Essiccamento granuli umidi 7) Calibrazione dei granuli 8) Miscelazione dei granuli con disgregante e lubrificante 9) Compressione Granulazione a secco 1) Macinazione del p.a. 2) Miscelazione p.a / eccipienti 3) Compressione in grosse tavolette o scaglie 4) Frantumazione delle tavolette/scaglie 5) Miscelazione del granulato con lubrificante e disgregante 6) Compressione Compressione diretta 1) Macinazione del p.a. 2) Miscelazione p.a / eccipienti 3)Compressione

30 Compressione diretta o granulazione/compressione Per valutare la fattibilità del processo di compressione diretta è in genere necessario valutare solamente le proprietà fisico-tecnologiche dell attivo/attivi ed il loro dosaggio. Abbiamo tre possibilità: Attivo caratterizzato da buone proprietà fisico-tecnologiche In questa situazione non ci sono problemi nell adottare la procedura della compressione diretta. Sfortunatamente è un caso raro; sono pochi ì i principi attivi che possono esser compressi come tali (es. cloruro e bromuro di sodio, ioduro di potassio). Attivo non caratterizzato da buone proprietà fisico-tecnologiche ma in basso dosaggio Anche in questo caso nell adottare la procedura della compressione diretta poiché le carenze dell attivo sono coperte dalla proprietà favorevoli degli eccipienti. In questi casi bisogna fare attenzione alla demiscelazione. Attivo non caratterizzato da buone proprietà fisico-tecnologiche e con alto dosaggio Non è possibile nell adottare la compressione diretta poiché le caratteristiche tecnologiche dell attivo non possono essere completamente mascherate dagli eccipienti. In questa situazione, a meno di non produrre compresse enormi, sarà necessario passare attraverso lo step della granulazione. Naturalmente esistono una infinita di situazioni intermedie da valutare caso per caso.

31 ECCIPIENTI PER COMPRESSIONE Come è stato più volte detto per ottenere un compresse con le adeguate caratteristiche devono essere aggiunti degli appropriati eccipienti. La scelta degli eccipienti deve essere fatta in modo che essi risultino compatibili con il principio attivo e non ne influenzino la biodisponibilità, a meno che, in questo caso, la scelta non sia effettuata appositamente, come per le compresse a rilascio modificato. Molti degli eccipienti utilizzati in compressione sono simili a quelli già visti in granulazione ad umido, con differenze relative però al grado, ossia taglia, forma, densità apparente, contenuto di umidità, ecc. Infatti, nel caso della compressione diretta gli eccipienti devono garantire la massima scorrevolezza e comprimibilità, mentre nella granulazione ad umido devono generare un impasto uniforme e granulabile. Gli eccipienti utilizzati in compressione sono classificati in : Diluenti Leganti Disgreganti Lubrificanti Agenti di scorrimento (glidanti) Bagnanti (Tensioattivi)

32 Diluenti Sono sostanze fisiologicamente e chimicamente inerti utilizzate per aumentare il volume della compressa o per ottenere una compressa di peso determinato. Sono selezionati anche per dare alla formulazione anche proprietà leganti (migliore comprimibilità e maggiore durezza delle compresse finali) di scorrimento. DILUENTI INSOLUBILI Magnesio carbonato Calcio carbonato Calcio fosfato bibasico anidro Calcio fosfato bibasico biidrato Calcio solfato Cellulosa microcristallina Amido Amidi modificati DILUENTI SOLUBILI Lattosio Saccarosio Glucosio Mannitolo Sorbitolo Acido tartarico Citrato monosodico Sodio bicarbonato Tra i diluenti la cellulosa microcritallina o MCC (nome commerciale Avicel o Vivapur) è quella con maggiori proprietà leganti. MCC ed Amido sono materiali di tipo plastico, mentre lattosio, mannitolo e fosfato di calcio sono materiali che frammentano.

33 Leganti Sono usati per il loro potere coesivo. Legano intimamente le particelle dei componenti della compressa garantendo buona comprimibilità e proprietà meccaniche delle compresse finali. Il tipo e la quantità del legante hanno una considerevole influenza sulle caratteristiche della compressa. L uso di un legante troppo efficace o di una quantità troppo elevata darà luogo ad una compressa che non si disgrega rapidamente, o che comunque cede lentamente il medicamento, influenzandone la velocità di assorbimento e la biodisponibilità. In compressione diretta la maggior parte dei leganti sono in realtà anche diluenti, tra questi quelli con maggiore potere coesivo sono: Cellulosa microcristallina Amido pregelatinizzato. Eccipienti co-processati a base di MCC, Amido e lattosio. L uso di polimeri come HPMC o PVP in piccole quantità è una pratica poco diffusa. Alcuni leganti molto efficaci come MCC ed amido posseggono anche un certo potere disgregante.

34 Eccipienti co-processati Le proprietà di una miscela di polveri dipende dalle proprietà dei singoli componenti e dal loro rapporto relativo. E stato osservato che le proprietà di una miscela di polveri sono in realtà differenti da quelle di polveri costituite dagli stessi componenti negli stessi rapporti ma dove le singole particelle sono formate da entrambi i componenti in intimo contatto. Questi prodotti, ottenuti cristallizzando o atomizzando insieme i singoli componenti sono definiti co-processati e in alcuni casi presentano caratteristiche migliori rispetto a quelle della miuscela dei prodotti di partenza. Alcuni esempi sono: Starlac (amido e lattosio). Cellactose e Microcelac (MCC e lattosio). Prosolv (MCC e silice). Ludipress (lattosio, PVP e PVP reticolato) Miscela fisica di due prodotti (è costituita da particelle dell uno e dell altro) Prodotto coprocessato. Ogni particella è costituita da entrambi i prodotti.

35 Disgreganti Gli eccipienti disgreganti vengono aggiunti nella compressa per facilitarne la disgregazione dopo somministrazione, devono quindi consentire una rapida rottura della compressa nelle singole particella che la compongono, facilitando quindi la dissoluzione del principio attivo, che sarà così disponibile per un rapido e completo assorbimento. Il disgregante deve contrastare l azione del legante e le forze fisiche di compressione necessarie per la formazione della compressa. Più forte è l azione coesiva del legante e più efficace deve essere l effetto dirompente del disgregante per ottenere il rilascio del medicamento nel tratto gastrointestinale. I disgreganti sono sostanze praticamente insolubili in acqua, che hanno la proprietà di assorbire grandi quantità di acqua, facilitandone la penetrazione nella compressa. L assorbimento di acqua determina un rigonfiamento della compressa, l aumento di volume che ne deriva provoca una elevata pressione interna (swelling pressure), determinandone lo sfaldamento. L azione dei disintegranti può essere coadiuvata da agenti bagnanti che favoriscono la penetrazione di acqua all interno della forma farmaceutica, utili soprattutto se vengono usati lubrificanti idrofobici che posseggono l effetto contrario.

36 Cellulosa microcristallina ed amido sono leganti/diluenti ad azione disintegrante, largamente usati in passato anche a questo scopo. Negli ultimi anni sono stati sviluppati una serie di derivati di amido e cellulosa caratterizzati da maggiore idrofilia (in genere gruppi di sodio carbossimetilici) ma anche fortemente insolubili grazie alla presenza di legami crociati che bloccano le catene polimeriche. Tali materiali sono definiti super-disintegranti poiché agiscono a concentrazioni molto basse (2-6%). I più diffusi sono la croscarmellose sodica (AcDiSol ) e l amido sodio glicolato (Explotab ), così come alcuni tipi di polivinilpirrolidono reticolati.

37 Lubrificanti I lubrificanti sono usati nella formulazione di una compressa per ridurre gli attriti fra il materiale sottoposto a compressione e le parti metalliche degli stampi (punzoni e matrici) della macchina comprimitrici. Il loro impiego è fondamentale per : Facilitare l espulsione della compressa dalla matrice (riduce l attrito durante lo scorrimento verticale nella matrice) ; Prevenire l adesione della compressa alla superficie dei punzoni; Ridurre l usura di punzoni e matrici. L impiego dei lubrificanti (quelli di natura idrofobica) deve essere valutata attentamente, sia in termini di qualità che di quantità, per la loro efficienza nel processo di compressione e per l influenza che hanno sulle compresse finite. Tendono, infatti, ad aumentare il tempo di disgregazione ed il rilascio del principio attivo ed anche a ridurre la comprimibilità della miscela. Il lubrificante aggiunto nella miscelazione forma attorno alle particelle o granuli della miscela, un film sottile e continuo, che si interpone fra il materiale e le parti metalliche dello stampo di compressione, riducendone gli attriti. Sfortunatamente, si interpone anche tra le particelle riducendo la formazione dei legami necessari al consolidamento della polvere e si ritrova attorno alla compressa finita limitando la penetrazione dell acqua.

38 La particelle di lubrificante sono in genere di taglia molto piccola. Più piccola è la dimensione delle particelle più elevata è la sua area superficiale, potenziando, così, la distribuzione del prodotto attorno alle particelle o ai granuli. Per questo motivo, durante la miscelazione, c è sempre il rischio di demiscelazione. Fondamentale è quindi la scelta del miscelatore e del tempo di miscelazione che deve essere minimo. In genere viene aggiunto a miscelazione quasi ultimata, e fatto miscelare per circa 1-2 min. I lubrificanti possono essere divisi in due categorie: Idrofobi; Solubili in acqua. In genere quelli idrofobici sono molto più efficaci e per questo sono sempre utilizzati. Tra i lubrificanti quello utilizzato nella stragrande maggioranza dei casi è il Magnesio stearato, saltuariamente sostituito da acido stearico, sodio stearil fumarato o oli vegetali idrogenati. L uso di lubrificanti idrofili è poco efficace e costituisce una via praticabile solamente se tali sostanze possono essere aggiunte in grandi quantità possedendo però anche azione diluente/legante (strada percorribile solamente con i PEG)

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40 Agenti di scorrimento (glidanti) Sono sostanze che vengono aggiunte a polveri coesive per ridurre la frizione interparticellare ed aumentare quindi le proprietà flusso, necessarie per far defluire con regolarità la miscela all interno delle matrici ottenendo così compresse di peso uniforme. Le particelle di un agente glidante si interpongono tra le particelle di polvere o granulato a cui sono aggiunte riempiendo le cavita irregolari sulla loro superficie, rendendo piu regolare la loro forma e riducendo l attrito. per questo motivo i glidanti devono essere finemente suddivisi ed essere aggiunti alla polvere o granulato da comprimere subito prima della compressione (come per i lubrificanti). Gli effetti prodotti da differenti agenti di scorrimento dipendono dalla loro natura chimica. Per ogni tipo di miscela vi è solitamente una concentrazione ottimale, al di sopra della quale l agente di scorrimento può agire in senso opposto. Tale concentrazione dipende anche dal livello di umidità presente nella miscela e può essere messa in relazione con la tendenza dell agente di scorrimento ad agire da antiagglomerante. Particelle di polvere Particelle di glidante

41 Tra i vari glidanti il più diffuso ed efficace è sicuramente la silice colloidale (Aerosil ), caratterizzata da particelle di tagli media attorno ai 20 nm. Altro glidante molto usato, soprattutto in passato, è il talco.

42 Agenti bagnanti Sono sostanze ad azione tensioattiva utilizzate per impartire caratteristiche di bagnabilità alle polveri idrofobe, siano essi medicamenti o eccipienti, costituenti la miscela. Un abbassamento della tensione interfacciale fra la superficie solida della compressa ed i liquidi fisiologici del tratto gastro-intestinale, consente una rapida penetrazione degli stessi all interno della compressa, permettendo al disgregante, sempre presente, di esplicare la sua azione dirompente. Favoriscono una più rapida disgregazione della compressa ed una più rapida dissoluzione del medicamento coadiuvando l azione dei disgreganti. Gli agenti bagnanti più efficaci sono: sorbitan esteri di acidi grassi poliossietilenati (Tween); polimeri idrofili a bassa viscosità (idrossipropilmetil derivatidella cellulosa); sali di acidi grassi solforati (sodio laurilsolfato, magnesio laurilsolfato, Sodio Docusato).

43 Altri eccipienti Oltre alle classiche classi di eccipienti già visti, all interno di una compressa possono essere contenute anche: Coloranti Aggiunti per motivi estetici, di marketing o per facilitare l individuazione di un certo farmaco rispetto ad altri. Quelli usati in miscele per compressione diretta generano colori pastello e tenui. Per ottenere una colorazione più intensa è necessario processare il prodotto tramite granulazione ad umido (il colorante va sciolto/disperso nel liquido di granulazione) o rivestire la compressa con film colorati. I coloranti sono del tipo pigmenti o lacche e sono indicati dalla lettera E seguita da un numero compreso tra 100 e 181, come ad esempio E110 (giallo arancio S o Giallo tramonto), E129 (Rosso allura), E171 (biosssido di titanio). Quest ultimo è spesso aggiunto alle compresse non per colorarle ma per sbiancarle. Aromatizzanti Aggiunti alle compresse per ottenere un gusto gradevole o mascherare il sapore spesso sgradevole (in genere amaro) degli attivi. Necessari in tutte le compresse destinate ad essere masticate o sciolte in bocca, destinate ad essere preventivamente disciolte in acqua ed spesso anche in quelle da ingerire ma non rivestite. La correzione del gusto è un arte molto complessa che richiede la scelta del giusto aromatizzante/i, ed il giusto rapporto con sostanze dolcificanti (edulcoranti), in relazione al sapore dell attivo.

44 Scelta dell eccipiente E una scelta critica specialmente per il legante-diluente. I diluenti-leganti per compressione diretta devono avere: Buona compressibilità; Buona fluidità; Buon grado di riproducibilità da lotto a lotto; Essere fisiologicamente inerte e compatibile con tutti i tipi di principio attivo; Essere inodore e insapore; Poco costosi; Avere un intervallo dimensionale opportuno; Non interferire con la biodisponibilità dei principi attivi (a meno che la cosa non sia voluta); Essere stabili all aria, all umidità e al calore.

45 PROBLEMI DI COMPRESSIONE Adesione agli stampi La compressa può aderire alla superficie dei punzoni (film di prodotto sulla superficie metallica dei punzoni) o alla parete interna della matrice (superficie non lucida e liscia). Nel secondo caso la compressa viene espulsa con difficoltà dalla matrice, mentre nel primo caso la compressa può danneggiarsi sulla superficie. Questi inconvenienti possono essere causati da: Scarsa lubrificazione della miscela; Eccessiva umidità del granulato (ulteriore essiccamento); Stato di usura dei punzoni; Formazione di incrostazioni all interno della matrice che possono essere eliminate diminuendo la temperatura e l umidità relativa all interno del locale. Per eliminare questi inconvenienti si potrebbe provare a ridurre la velocità di compressione aumentando la forza applicata.

46 Decalottamento e laminazione delle compresse La compressa può presentare un decalottamento alla superficie, specialmente quando si usano punzoni con superfici bombate. In altri casi la compressa si rompe a strati. Il decalottaggio della compressa consiste nel totale distacco della parte inferiore o superiore della compressa stessa dal corpo. La delaminazione consiste nella separazione della parte interna della compressa in due o più strati diversi. Questi fenomeni possono manifestarsi in genere subito dopo la compressione, ma a volte anche dopo qualche giorno dalla produzione.

47 Il decalottamento e la laminazione sono in genere fenomeni di natura elastica, infatti man mano che la compressa esce dalla matrice le forze di riespansione elastica non sono più bilanciate dalle pareti della matrice (delaminazione) e dalla presenza del punzone superiore (decalottamento), così una parte della compressa tende a riespandere mentre l altra rimane confinata. Altri fattori che possono incidere sono: Scarsa capacità di coesione della miscela: è necessario rivedere il dosaggio o la qualità del legante; Miscela troppo secca; Adesione di polvere alla parete interna della matrice (scarse proprietà lubrificanti della miscela); Aria intrappolata all interno della matrice: è necessario ridurre la velocità di compressione; Quantità eccessiva di polvere fine: è necessario modificare il metodo di preparazione; Forza di compressione eccessiva; Rapido tempo di decompressione, che porta a dover ridurre la velocità della comprimitrici.

48 Peso non uniforme delle compresse Dovuto ad una insufficiente scorrevolezza della miscela che non riempie in modo uniforme la matrice. Questo inconveniente può essere eliminato nei modi seguenti: Aggiungere o aumentare l agente di scorrimento; Ridurre la quantità di polvere fine; Diminuire le dimensioni del granulato; Diminuire il contenuto di umidità del granulato; Ridurre la velocità di compressione. Compresse di peso non uniforme si possono ottenere anche verso la fine del processo di compressione quando la tramoggia è ormai vuota ed il caricatore sta iniziando a svuotarsi. Problemi di questo tipo si possono incontrare quando la miscela è formate da particelle che tendono a demiscelarsi (tipo granulato miscelato con eccipienti extragranulari), soprattutto se si usano i caricatori forzati.

49 Compresse fragili La durezza delle compresse dipende dalla comprimibilità della miscela di polveri. Per aumentare la durezza delle compresse ottenute è possibile intervenire a livello formulativo o di parametri di processo: Modificando il legante o il suo quantitativo, oppure utilizzare miscele di leganti/diluenti con diverso meccanismo di compressione; Riducendo il lubrificante; Selezionando leganti con maggior contenuto di umidità o riducendo l essiccamento dei granuli; Aggiustando la forza di compressione (aumentare o ridurre a seconda dei casi); Riducendo la velocità di produzione (favorisce la comprimibilità di eccipienti plastici).