PROCESSO AI GRANDI TRIAL. Lo studio PALLAS. Cardiologia, Ospedale S. Chiara, Trento 2

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1 PROCESSO AI GRANDI TRIAL Lo studio PALLAS Marcello Disertori 1, Fiorenzo Gaita 2, in collaborazione con Alessandro Blandino 2 ed Elisabetta Toso 2 1 Cardiologia, Ospedale S. Chiara, Trento 2 S.C. di Cardiologia 1, AOU San Giovanni Battista, Università degli Studi, Torino Background. Il dronedarone non solo ripristina il ritmo sinusale e riduce i tassi di ospedalizzazione e mortalità nella fibrillazione atriale intermittente, ma riduce anche la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, svolgendo un azione antiadrenergica con potenziali effetti antiaritmici. È stata testata l ipotesi che il dronedarone possa ridurre gli eventi vascolari maggiori in pazienti ad alto rischio con fibrillazione atriale permanente. Metodi. Sono stati arruolati pazienti di età 65 anni affetti da fibrillazione atriale permanente da almeno 6 mesi che presentavano fattori di rischio per eventi vascolari maggiori, randomizzati a ricevere dronedarone o placebo. L outcome primario era rappresentato dall incidenza di ictus, infarto miocardico, embolia sistemica o morte per cause cardiovascolari. Il secondo outcome primario era costituito dal tasso di ospedalizzazioni non programmate per cause cardiovascolari o morte. Risultati. Dopo aver arruolato 3236 pazienti, lo studio è stato interrotto per motivi di sicurezza. L outcome primario è stato osservato in 43 pazienti trattati con dronedarone e in 10 pazienti trattati con placebo [hazard ratio 2.29; intervallo di confidenza (CI) 95% ; p=0.002]. Si sono verificate 21 morti per cause cardiovascolari nel gruppo dronedarone e 10 nel gruppo placebo (hazard ratio 2.11; IC 95% ; p=0.046), fra cui quelle dovute ad aritmia sono state, rispettivamente, 13 e 4 (hazard ratio 3.26; IC 95% ; p=0.03). L ictus è stato osservato in 23 pazienti del gruppo dronedarone e in 10 del gruppo placebo (hazard ratio 2.32; IC 95% ; p=0.02). Il ricovero per scompenso cardiaco è avvenuto in 43 pazienti del gruppo dronedarone e in 24 del gruppo placebo (hazard ratio 1.81; IC 95% ; p=0.02). Conclusioni. Nei pazienti con fibrillazione atriale permanente a rischio di eventi vascolari maggiori, il dronedarone ha determinato un aumento dell incidenza di scompenso cardiaco, ictus e morte cardiovascolare. I risultati indicano che in questa categoria di pazienti la somministrazione di tale farmaco è controindicata. [N Engl J Med 2011;365: ] G Ital Cardiol 2012;13(5): IL PUNTO DI VISTA DI MARCELLO DISERTORI I precedenti Ventitré anni fa, nell aprile 1989, la comunità aritmologica mondiale apprendeva con sorpresa che lo studio CAST 1 era stato interrotto prematuramente dopo un analisi ad interim che aveva evidenziato un aumento della mortalità nei pazienti trattati con encainide e flecainide rispetto ai controlli trattati con placebo. Cosa era successo? Alcuni studi avevano dimostrato come la presenza di battiti ectopici ventricolari aumentasse il rischio di morte aritmica nel postinfarto. Altri studi avevano dimostrato l efficacia dei farmaci antiaritmici della classe IC nel sopprimere i battiti ectopici ventricolari. Era stato pertanto iniziato un ampio trial per valutare la capacità dei farmaci della classe IC nel ridurre la morte aritmica nei pazienti postinfartuati 2012 Il Pensiero Scientifico Editore Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Per la corrispondenza: Dr. Marcello Disertori Cardiologia, Ospedale S. Chiara, Largo Medaglie d Oro, Trento marcello.disertori@apss.tn.it Prof. Fiorenzo Gaita S.C. di Cardiologia 1, AOU San Giovanni Battista, Università degli Studi, Corso Bramante 88-90, Torino fiorenzo.gaita@unito.it con disfunzione ventricolare sinistra [frazione di eiezione (FE) 40%]. I risultati dimostrarono però come questi farmaci invece di ridurre la mortalità la aumentassero, in particolare proprio la morte aritmica, da cui la sospensione prematura del CAST. Una storia simile è anche quella del d-sotalolo, con l interruzione anticipata dello studio SWORD nel 1996 per un eccesso di mortalità nei trattati, con caratteristiche cliniche simili a quelle dei pazienti del CAST 2. Ora la stessa cosa è accaduta con il dronedarone nello studio PALLAS 3. Negli ultimi 10 anni pochi progressi sono stati fatti nel trattamento farmacologico antiaritmico e per questo grande interesse ha suscitato l introduzione sul mercato del dronedarone, l unico nuovo farmaco disponibile per il trattamento in cronico delle aritmie. Il dronedarone è stato ampiamente studiato con una serie di trial che coprono i vari contesti clinici 4-6. Il farmaco nasce da una modifica dell amiodarone, che è ancora il farmaco antiaritmico più efficace ma è gravato da importanti effetti collaterali. Rispetto all amiodarone il dronedarone presenta una rimozione dello iodio e l aggiunta del gruppo metilsulfonamide. La prima modifica dovrebbe evitare gli eventi avversi a livello tiroideo, mentre la seconda, riducendone le caratteristiche lipofile, ne riduce l emivita e l accumulo nei tessuti e dovrebbe quindi ridurre altre complicanze dell amiodarone, in particolare quelle a livello polmonare. 309

2 M DISERTORI, F GAITA Inizialmente il farmaco è stato valutato nella fibrillazione atriale (FA). Gli studi EURIDIS ed ADONIS 4 hanno dimostrato l efficacia del dronedarone, confrontato con il placebo, nel mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con FA parossistica e persistente. Questi risultati evidenziavano però solo l efficacia del farmaco come antiaritmico a livello atriale e non l entità di tale effetto. È stato pertanto effettuato un confronto con l amiodarone nello studio DIONYSOS 7 che ha dimostrato come il dronedarone fosse meno efficace dell amiodarone nel mantenere il ritmo sinusale, ma avesse meno effetti collaterali. Poi gli studi sul dronedarone si sono estesi ad altri contesti clinici. Lo studio ATHENA 6 ha valutato gli effetti del farmaco sugli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con FA e fattori di rischio cardiovascolare. Lo studio, che ha arruolato 4628 pazienti, aveva un endpoint primario composito costituito dalla mortalità totale e dall ospedalizzazione per cause cardiovascolari. I risultati sono stati positivi, in un follow-up medio di 21 mesi, con una riduzione significativa dell endpoint, legata però in particolare alla riduzione delle ospedalizzazioni; la mortalità totale non era significativamente modificata ma era presente una riduzione significativa della mortalità aritmica per cui veniva prospettato anche un impiego del dronedarone nel controllo delle aritmie ventricolari (Tabella 1) 3-6. Una successiva analisi post-hoc evidenziava anche una riduzione dell ictus nel gruppo trattato con dronedarone 8. Va ricordato come i pazienti dello studio ATHENA fossero poco compromessi: solo il 21% presentava una storia di scompenso cardiaco o una classe funzionale NYHA II o III; per quanto riguarda la FE questa era <45% nel 16% dei pazienti (Tabella 1). Risultati opposti a quelli positivi dello studio ATHENA sono stati osservati nello studio ANDROMEDA 5, in pazienti più compromessi, tutti con disfunzione ventricolare sinistra (FE 35%), con classe NYHA II nel 40% dei casi e classe NYHA III nel 56% (Tabella 1). Lo studio è stato interrotto prematuramente, ad un analisi ad interim, per un eccesso di mortalità totale e cardiovascolare nel gruppo trattato con dronedarone rispetto al placebo. L aumento della mortalità era legato sia ad una più rapida progressione dello scompenso cardiaco che ad un aumento della mortalità aritmica. Merita di essere ricordato come lo studio ANDROMEDA sia stato interrotto prematuramente nel 2003 mentre i dati sono stati pubblicati solo nel 2008, dopo la pubblicazione di vari altri studi sul farmaco. È un esempio di publication bias. Da questi studi emerge quindi il profilo di un farmaco antiaritmico controindicato nello scompenso cardiaco e nei pazienti con severa disfunzione ventricolare sinistra, e che presenta invece un buon profilo di sicurezza nei pazienti senza cardiopatia o con lieve cardiopatia. Rimaneva in sospeso il possibile utilizzo del dronedarone nei pazienti con scompenso cardiaco moderato e moderata disfunzione ventricolare sinistra. Ora lo studio PALLAS 3 ha chiarito anche questo aspetto. Lo studio PALLAS Nello studio PALLAS erano arruolati pazienti di età 65 anni, con FA cronica ed almeno un fattore di rischio cardiovascolare (cardiopatia ischemica cronica, precedente ictus o attacco ischemico transitorio, classe NYHA II o III, disfunzione ventricolare con FE 40%, associazione di età >75 anni e ipertensione e diabete). L endpoint primario era di tipo composito costituito da ictus, infarto miocardico, embolia sistemica, morte da causa cardiovascolare. Le differenze rispetto allo studio ATHENA nella selezione della casistica sono evidenziate nelle Tabelle 1 e La posologia impiegata era la stessa (400 mg 2 volte/die). Dopo 1 anno dall inizio dell arruolamento (in data 5 luglio 2011) lo studio è stato sospeso perché un analisi ad interim evidenziava un eccesso di mortalità e di ictus nel gruppo trattato con dronedarone. Al momento della sospensione erano già stati arruolati 3236 pazienti con un follow-up mediano di 3.5 mesi. Era osservabile un aumento statisticamente significativo della mortalità per ogni causa (p=0.049), della mortalità per progressione dello scompenso cardiaco ed in particolare della mortalità aritmica (p=0.03). Anche l incidenza dell ictus era nettamente superiore nel gruppo dronedarone (p=0.02) come pure il numero delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco (p=0.02) e degli episodi di scompenso cardiaco (p<0.001). Sono state formulate varie ipotesi per giustificare questi risultati negativi rispetto ai precedenti risultati positivi dell ATHENA: 1) l interazione negativa del dronedarone con la digitale, assunta da circa un terzo dei pazienti nello studio PALLAS rispetto al 14% Tabella 1. Caratteristiche cliniche e risultati: confronto tra gli studi EURIDIS-ADONIS 4, ANDROMEDA 5, ATHENA 6 e PALLAS 3. Variabili EURIDIS-ADONIS ANDROMEDA ATHENA PALLAS (2007) (2008) (2009) (2011) Farmaco Dronedarone vs placebo Dronedarone vs placebo Dronedarone vs placebo Dronedarone vs placebo N. pazienti Età media (anni) Criteri di inclusione FA parossistica Almeno 1 episodio FA parossistica e persistente + FA cronica + e persistente di scompenso 1 fattore di rischio 1 fattore di rischio Classe NYHA II-III 11% 96% 21% 54% Frazione di eiezione Media 58% 35% in 100% <45% in 16% <40% in 21% Mortalità totale 1.0 vs 0.7% 8.1 vs 3.8% 5.0 vs 6.0% 4.7 vs 2.4% HR 2.13 HR 0.84 HR 1.94 Mortalità cardiovascolare 7.7 vs 2.8% 2.7 vs 3.9% 4.0 vs 1.9% HR 2.75 HR 0.71 HR 2.11 Morte aritmica 0.5 vs 0.2% 3.2 vs 1.9% 1.1 vs 2.1% 2.5 vs 0.8% HR 1.68 HR 0.55 HR 3.26 Durata follow-up 12 mesi Mediana 2 mesi Media 21 mesi Mediana 3.5 mesi Conclusione Concluso Interruzione ad interim Concluso Interruzione ad interim FA, fibrillazione atriale; HR, hazard ratio. 310

3 LO STUDIO PALLAS Tabella 2. Caratteristiche cliniche e complicanze tromboemboliche: confronto tra gli studi EURIDIS-ADONIS 4, ATHENA 4 e PALLAS 3. Variabili EURIDIS-ADONIS ATHENA PALLAS (2007) (2009) (2011) Farmaco Dronedarone vs placebo Dronedarone vs placebo Dronedarone vs placebo N. pazienti Criteri di inclusione FA parossistica FA parossistica e persistente + FA cronica + e persistente 1 fattore di rischio 1 fattore di rischio Terapia anticoagulante 70% 60% 84% CHADS 2 score Media 2.1 vs 2.0 Media 2.8 vs 2.9 Ictus/anno 0.5 vs 0.7% 1.2 vs 1.8% 4.4 vs 1.9% HR 0.66 HR 2.32 Follow-up 12 mesi Media 21 mesi Mediana 3.5 mesi FA, fibrillazione atriale; HR, hazard ratio. dell ATHENA; 2) la sospensione precoce dello studio che potrebbe aver determinato un certo grado di incertezza nelle valutazioni statistiche; 3) sembra tuttavia evidente che la causa principale del differente effetto del dronedarone sia riconducibile alla selezione della casistica. A differenza dello studio ATHENA, costituito prevalentemente da pazienti in soddisfacenti condizioni di compenso cardiocircolatorio, nello studio PALLAS i pazienti erano più compromessi con un 54% in classe NYHA II o III (46% in classe II). Nella Tabella 1 si osserva come la classe funzionale NYHA dei pazienti arruolati aumenti progressivamente dallo studio EURIDIS- ADONIS, all ATHENA, al PALLAS e all ANDROMEDA, mentre in modo corrispondente diminuiscono i valori della FE; con la stessa progressione i risultati del trattamento passano da positivi a negativi. È noto come i farmaci antiaritmici, con l eccezione dell amiodarone, abbiano un rischio di proaritmia e di progressione dello scompenso tanto più marcato quanto maggiore è la gravità della cardiopatia di base. Per i farmaci antiaritmici di classe IC ciò era già stato documentato negli anni 80 con lo studio CAST; ora il dato è documentato anche per il dronedarone. Più difficile da giustificare è il significativo aumento dell incidenza di ictus osservato nel gruppo di pazienti trattati con dronedarone nello studio PALLAS, a fronte di una riduzione osservata nell ATHENA. Nel PALLAS i pazienti avevano un rischio tromboembolico più elevato: CHADS 2 score medio 2.85 vs 2.05 nell ATHENA (Tabella 2). Tuttavia l incidenza annuale di ictus nel gruppo placebo di entrambi gli studi era simile (1.9 vs 1.8%), in linea con i dati della letteratura È il valore di 4.4% di ictus osservato nel gruppo dronedarone che è veramente anomalo. Per una popolazione di questo tipo (FA cronica, CHADS 2 score medio 2.85 e trattamento nella quasi totalità dei pazienti con warfarin) il rischio annuo di ictus è stimato all 1.86% nell ampio studio ATRIA sul rischio tromboembolico nella FA 9. Il tempo medio in range terapeutico (international normalized ratio ) era inferiore nel gruppo dronedarone rispetto al placebo (55.6 vs 58.6%; p=0.02). La differenza non sembra tuttavia tale da giustificare la grande differenza nell incidenza di ictus. A meno di non pensare ad un effetto del dronedarone favorente l ictus, cosa molto improbabile alla luce di tutti gli altri trial con questo farmaco, è ipotizzabile che il follow-up molto breve, dovuto alla sospensione anticipata dello studio, possa essere in parte responsabile di questi sorprendenti risultati. Conclusioni La conclusione che si può trarre dai dati dello studio PALLAS, e dai precedenti studi sul dronedarone, è che il farmaco sia impiegabile solo in soggetti senza cardiopatia o con cardiopatia lieve senza segni di scompenso cardiaco, e sia invece controindicato in pazienti in classe NYHA II o III o con disfunzione ventricolare sinistra. Il dronedarone, con queste limitazioni, può essere utilizzato per il mantenimento del ritmo sinusale nella FA parossistica e persistente ma non dovrebbe essere utilizzato nella FA cronica ed in particolare in associazione con la digitale. In tal senso dovranno probabilmente essere riviste anche le linee guida nazionali e internazionali 10,11. Rispetto all amiodarone, da cui è derivato, il dronedarone ha un efficacia antiaritmica minore 7 e il suo spazio terapeutico è più limitato 3,5,12 ; presenta meno complicanze tiroidee e polmonari ma non è tuttavia scevro da effetti collaterali che comprendono, oltre ai disturbi gastrointestinali, anche problemi epatici talora molto gravi. BIBLIOGRAFIA 1. Echt DS, Liebson PR, Mitchell B, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 1991;324: Waldo AL, Camm AJ, deruyter H, et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular dysfunction after recent and remote myocardial infarction. The SWORD Investigators. Survival With Oral d-sotalol. Lancet 1996;348: Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, et al.; PALLAS Investigators. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, et al.; EURIDIS and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357: Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, et al.; Dronedarone Study Group. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008;358: Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al.; ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360: Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D, Santini M, Zhu J, Davy JM. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21: Connolly SJ, Crijns HJ, Torp-Pedersen C, et al.; ATHENA Investigators. Analysis of stroke in ATHENA: a placebo-controlled, double-blind, parallel-arm trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg bid for the prevention of cardiovascular hospitalization or death from any cause in patients with atrial fibrillation/atrial flutter. Circulation 2009;120:

4 M DISERTORI, F GAITA 9. Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009;151: Raviele A, Disertori M, Alboni P, et al. Linee guida AIAC 2010 per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale. G Ital Cardiol 2011;12(1 Suppl 1): Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31: Piccini JP, Berger JS, O Connor CM. Amiodarone for the prevention of sudden cardiac death: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Heart J 2009;30: IL PUNTO DI VISTA DI FIORENZO GAITA in collaborazione con Alessandro Blandino ed Elisabetta Toso La fibrillazione atriale (FA) è l aritmia sostenuta di più frequente riscontro nella pratica clinica ed è un importante causa di mortalità, morbilità e ospedalizzazione. Nonostante il ritmo sinusale sia un predittore indipendente di sopravvivenza, nessuno studio ha finora dimostrato la superiorità della terapia con farmaci antiaritmici rispetto al semplice controllo della frequenza ventricolare media. Questo spiega perché negli ultimi 10 anni siano state sperimentate diverse nuove molecole al fine di individuare quelle caratterizzate da una maggiore efficacia nel mantenimento del ritmo sinusale e un migliore profilo di sicurezza, rispetto ai farmaci antiaritmici già disponibili. Tra questi nuovi farmaci giunti dalla fase sperimentale all impiego nella pratica clinica c è il dronedarone. La struttura molecolare del dronedarone è molto simile a quella dell amiodarone (derivato benzofuranico in cui un gruppo metilsulfonamidico ha sostituito gli ioni iodio) per cui si era ipotizzato che ne avrebbe potuto riprodurre l efficacia terapeutica, superandone nello stesso tempo gli effetti collaterali, in particolare quelli tiroidei. Il dronedarone possiede inoltre una farmacocinetica diversa dall amiodarone (buon assorbimento dopo somministrazione orale, emivita di circa 30h, metabolismo epatico con escrezione biliare), conservando comunque un meccanismo d azione eterogeneo (effetto di classe III con blocco dei canali I kr, I ks, I k1 e I K.Ach oltre a un certo effetto di classe IB, II e IV). È sicuramente stato il farmaco antiaritmico più studiato nell ultimo decennio: a questo proposito, diversi trial clinici controllati e randomizzati sono stati condotti per valutarne il profilo di sicurezza (DAFNE 1, ANDROMEDA 2, ATHENA 3 ) e di efficacia (EURIDIS-ADONIS 4, ERATO 5, DIONYSOS 6 ). Questi studi, condotti su 7241 pazienti, hanno dimostrato che il dronedarone ha un efficacia nella prevenzione degli episodi di FA pari al 40-50% (simile quindi a quella degli altri antiaritmici attualmente disponibili), determina un allungamento del tempo libero da FA inter-crisi, riduce la frequenza ventricolare media in corso di FA 5 e, per la prima volta per quanto riguarda un farmaco antiaritmico, lo studio ATHENA ha dimostrato una riduzione della morte per cause cardiovascolari 3. Anche per il dronedarone, così come per gli altri farmaci antiaritmici, il punto di debolezza è l utilizzo nei pazienti in classe NYHA III-IV 2. Il risultato degli studi sopracitati ha fatto sì che il dronedarone fosse inserito nelle ultime linee guida europee per il trattamento della FA, con l indicazione a prescriverlo come farmaco di prima scelta nel trattamento della FA in pazienti con cardiopatia strutturale e classe NYHA I-II stabile, con la controindicazione invece per i pazienti in classe NYHA III-IV o nella classe NYHA II con recente (entro 4 settimane) scompenso cardiaco destabilizzato. Tra gli studi precedentemente nominati, va ricordato lo studio ATHENA 3 in cui 4628 pazienti con FA intermittente e almeno un fattore di rischio cardiovascolare, erano stati randomizzati a dronedarone 400 mg bid o placebo: ad un followup medio di 21 ± 5 mesi, i pazienti nel braccio dronedarone andavano incontro ad una riduzione dell endpoint primario (ospedalizzazione per eventi cardiovascolari o morte) del 24% rispetto a quelli nel braccio placebo. Inoltre, l azione terapeutica della molecola era presente anche nel sottogruppo di pazienti con FA permanente, ad indicare che oltre al ripristino del ritmo sinusale, altri meccanismi quali la riduzione della penetrazione ventricolare e della pressione arteriosa, l attività antiadrenergica e l azione antifibrillatoria ventricolare, potevano essere alla base dell effetto benefico del farmaco. Da queste osservazioni, considerando inoltre che i pazienti con FA permanente sono ad alto rischio di quegli stessi eventi cardiovascolari che il dronedarone ha dimostrato di poter ridurre nello studio ATHENA 3, è stato disegnato lo studio PALLAS 7, nato per verificare l efficacia del dronedarone nel ridurre l incidenza di eventi cardiovascolari maggiori e la morte per cause cardiovascolari in pazienti con FA permanente ed elevato profilo di rischio cardiovascolare (endpoint composito primario: ictus, infarto miocardico acuto, embolia sistemica o morte per cause cardiovascolari; endpoint composito secondario: ospedalizzazione per cause cardiovascolari o morte). Inizialmente strutturato per arruolare circa pazienti, lo studio nel luglio 2011, dopo aver analizzato i risultati sui primi 3236 pazienti arruolati, veniva prematuramente interrotto per ragioni di sicurezza: i pazienti in trattamento con dronedarone presentavano infatti un rischio più alto di oltre 2 volte sia dell endpoint primario che di quello secondario. Analizzando in dettaglio i singoli eventi, si evince come il dronedarone, in questo gruppo di pazienti, si associ a un aumento statisticamente significativo dell incidenza di morte cardiovascolare, di scompenso cardiaco e di ictus con un tasso di eventi avversi tale da richiedere l interruzione del trattamento del 13.1% contro il 5% nel braccio placebo (p<0.001). Se valutiamo l endpoint morte, si può osservare come la maggiore differenza tra il gruppo trattato con dronedarone e il gruppo placebo sia rappresentata dalla morte per cause aritmiche (62% nel gruppo dronedarone contro 40% nel gruppo placebo). Per cercare di spiegare tali risultati bisogna fare un passo indietro ricordando quali sono le cause di aumentata mortalità cardiovascolare evidenziata dagli studi che si sono occupati degli altri farmaci antiaritmici: allungamento dell intervallo QT ed effetto inotropo negativo 8,9. A tal riguardo, sebbene il dronedarone si associ ad un modesto ma significativo allungamento dell intervallo QT, non essendo riportato il valore di QT corretto nel sottogruppo di pazienti deceduti per cause aritmiche, è impossibile attribuire un chiaro significato fisiopatologico a questa alterazione. Dall analisi della terapia farmacologica assunta nello studio PALLAS 7, si osserva come il 33% dei pazienti arruolati era in trattamento digitalico: è noto che il dronedarone, attraverso un interazione con la glicoproteina P, può determinare un aumento della digossinemia, la quale, se >1.2 ng/ml, può a sua volta aumentare il rischio di morte per cause cardiovascolari 10. L aumento di mortalità nel braccio dronedarone può quindi essere legato, da una parte, alla contemporanea assunzione di 312

5 LO STUDIO PALLAS digitale, dall altro, al fatto che l assunzione di digossina implica la possibile presenza nei pazienti che l assumono di una sottostante cardiopatia con storia di scompenso cardiaco. Mentre nello studio ATHENA 3 il dronedarone aveva determinato una riduzione del 24% dell endpoint combinato di ospedalizzazioni per causa cardiovascolare o morte, nello studio PALLAS 7, il dronedarone ha invece determinato un aumento degli episodi di scompenso cardiaco e ospedalizzazioni rispetto al placebo (115 vs 55 eventi, p<0.001, rischio relativo 2.16, intervallo di confidenza 95% ). Analoghi risultati erano stati evidenziati anche dallo studio ANDROMEDA 2 in cui, in pazienti con scompenso cardiaco severo e disfunzione sistolica ventricolare sinistra (98% in classe NYHA II-III, frazione di eiezione <35%), il trattamento con dronedarone aveva causato un significativo aumento della mortalità legato al peggioramento dello scompenso cardiaco. Risultati così contrastanti rispetto all ATHENA 3 si possono parzialmente spiegare confrontando le caratteristiche basali delle popolazioni arruolate nei due trial: nel trial PALLAS 7 i pazienti erano più anziani (75 vs 72 anni nell ATHENA 3 ), più frequentemente con storia di scompenso cardiaco (classe NYHA II-III nel 54 vs 21%), con una sottostante cardiopatia ischemica (41 vs 14%) e con una ridotta frazione di eiezione (21 vs 15%). Da un punto di vista fisiopatologico, non è comunque tuttora chiaro se un effetto inotropo negativo del dronedarone, in ogni caso non chiaramente riconosciuto in precedenti studi sperimentali, rappresenti il meccanismo alla base di questi risultati. Infine, mentre una recente analisi post-hoc dello studio ATHENA 3 aveva evidenziato, per la prima volta per quanto concerne un farmaco antiaritmico, un associazione statisticamente significativa tra dronedarone e riduzione del rischio di ictus, nello studio PALLAS 7 è stata invece evidenziata un aumentata incidenza di ictus (rischio relativo 2.32, intervallo di confidenza 95% ) nel braccio dronedarone rispetto al gruppo placebo. L interpretazione di tale risultato non è tuttora chiara. Infatti, se da una parte non sono noti i rapporti tra ictus e appropriatezza/intensità di anticoagulazione al momento dell evento, dall altro, anche la presenza di eventuali differenze in termini di incidenza di ictus tra pazienti con ripristino spontaneo del ritmo sinusale rispetto ai restanti soggetti arruolati non è stata riportata. Inoltre, in considerazione dell elevato profilo di rischio dei pazienti arruolati, è lecito ipotizzare che oltre a quello cardioembolico anche altri meccanismi, quali l ateromasia carotidea, la vasculopatia aortica, lipoialinosi dei piccoli vasi cerebrali e le coagulopatie sistemiche, possano aver influito sui risultati finali. Informazioni a tale riguardo non sono però attualmente disponibili. Quali messaggi possiamo quindi trarre da questo trial e anche dai precedenti? Tutti i dati a disposizione ci dimostrano che il dronedarone è un farmaco con un basso profilo di tossicità quando somministrato in pazienti con FA intermittente, buona funzione sistolica ventricolare sinistra e assenza di segni clinici di scompenso cardiaco avanzato. Come tutti i farmaci antiaritmici, andrebbe utilizzato solo per prevenire le recidive di FA e non per controllare la frequenza ventricolare media in caso di FA permanente: in tale contesto, infatti, i betabloccanti offrono sicuramente un opzione terapeutica caratterizzata da un miglior profilo sia di efficacia che di sicurezza. D altra parte, nei pazienti con storia di scompenso cardiaco, così come in quelli con ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra, è necessaria particolare prudenza nella prescrizione e somministrazione del dronedarone, specie nei pazienti già in trattamento con digossina. Prima di condannare o di assolvere il dronedarone, sono quindi necessari ulteriori chiarimenti sullo studio PALLAS 7 e nuovi dati provenienti dalla pratica clinica quotidiana. François- Marie Arouet (detto Voltaire, ) era solito dire: È meglio correre il rischio di salvare un colpevole piuttosto che condannare un innocente. I pazienti con FA ed elevato rischio di eventi cardiovascolari la penseranno allo stesso modo? BIBLIOGRAFIA 1. Touboul P, Brugada J, Capucci A, Crijns HJ, Edvardsson N, Hohnloser SH. Dronedarone for prevention of atrial fibrillation: a dose-ranging study. Eur Heart J 2003;24: Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ, et al.; Dronedarone Study Group. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008;358: Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al.; ATHENA Investigators. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360: Singh BN, Connolly SJ, Crijns HJ, et al.; EURIDIS and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter. N Engl J Med 2007;357: Davy JM, Herold M, Hoglund C, et al.; ERATO Study Investigators. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: the Efficacy and safety of dronedarone for the control of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am Heart J 2008;156:527.e Le Heuzey JY, De Ferrari GM, Radzik D, Santini M, Zhu J, Davy JM. A short-term, randomized, double-blind, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of dronedarone versus amiodarone in patients with persistent atrial fibrillation: the DIONYSOS study. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21: Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, et al.; PALLAS Investigators. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med 1991;324: Coplen SE, Antman EM, Berlin JA, Hewitt P, Chalmers TC. 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