NUOVI STUDI E PROSPETTIVE FUTURE: QUALI NOVITA ALL ORIZZONTE

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1 NUOVI STUDI E PROSPETTIVE FUTURE: QUALI NOVITA ALL ORIZZONTE C. Mazzone,, Azienda per l Assistenza Sanitaria n 1, Ospedale Maggiore,

2 II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa Friulana ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA): Stato dell arte e applicazioni pratiche Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità 10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS) Il/La sottoscritto/a Carmine Mazzone DICHIARA che negli ultimi 2 anni ha avuto i seguenti rapporti anche di finanziamento con soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario: -Daiichi Sankyo -Boheringer -Bayer -Pfizer BMS

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4 RELY, ROCKET AF: RISULTATI Major Bleeding All cause mortality Stroke/SE All cause mortality Intracranial Hemorrhage Major Bleeding Stroke/SE Intracranial Hemorrhage AmJCardiovascDrugs,Gonzales Quesada CJ 2014

5 ARISTOTLE, ENGAGE AF: RISULTATI All cause mortality Stroke/SE Major Bleeding Intracranial Hemorrhage All cause mortality Major Bleeding Stroke/SE Intracranial Hemorrhage AmJCardiovascDrugs,Gonzales Quesada CJ 2014

6 Registri Registri Registri Registri Registri Registri Registri Registri

7 ETNA-AF-Europe (Edoxaban Treatment in routine clinical practise-atrial Fibrillation- Europe) Obiettivo: raccogliere un robusto set di informazioni su come viene utilizzato l edoxaban, inibitore del FXa in monosomministrazione giornaliera (Lixiana) nel real world, in pz che lo stanno già ricevendo EP di efficacia (ictus, embolie sistemiche) e sicurezza (emorragie) Registro, non intervento: pz, 1450 centri, 12 paesi europei, follow up fino a 4 anni

8 AREE DI INCERTEZZA Pz con bioprotesi Pz da sottoporre a CVE Pz con FA da sottoporre a PCI elettiva o SCA Pz con FA da sottoporre ad ablazione Pz con trombosi dell atrio sinistro/appendice auricolare Pz con ictus embolico di origine sconosciuta Pz con FA silente registrate ai device Pz in NAO e aderenza alla terapia

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10 RIvaroxaban for Valvular heart disease and atrial fibrillation trial :RIVER (NCT , ClinicalTrials.gov October 02, 2015) Studio di fase 2, randomizzato, in aperto, di non inferiorità per esplorare l efficacia e la sicurezza del rivaroxaban paragonato a VKA in pz con FA e bioprotesi in posizione mitralica EP : eventi clinici maggiori; a 12 months; EP combinato: ictus disabilitante, semorragie maggiori, morte per tutte le cause, trombosi valvolare ed embolia sistemica EP secondario: emorragia maggiore; a 12 mesi; EP: ictus non fatale, embolia sistemica, trombosi valvolare e morte vascolare 1000pz, years, da agosto 2015, fine 2018 FA persistente o parossistica con bioprotesi mitralica Rivaroxaban 20mg die; 15 mg die se CrCl 49-30ml/min/1.73mq Warfarin INR 2-3

11 ENSURE-AF TEE GUIDED (Edoxaban vs Warfarin in subjects Undergoing Cardioversion of Atrial Fibrillation)

12 ENSURE AF NON TEE GUIDED (Edoxaban vs Warfarin in subjects Undergoing Cardioversion of Atrial Fibrillation)

13 EMANATE trial: Apixaban in patients with newly diagnosed NVAF indicated for early cardioversion Studio di fase IV, randomizzato, a gruppi paralleli, in aperto 1500 pz, FANV di nuova diagnosi e indicazione a CVE EP: ictus, embolia, emorragie maggiori, emorragie non maggiori clinicamente rilevanti, morte per tutte le cause *Excluding other novel oral anticoagulants **2.5mg BID if CrCl 15-29ml/min or if 2/3 of age>=80y, weight >=60 or creatinine>=1.5mg/dl (133micromol)

14 RE-DUAL PCI Studio prospettico, randomizzato, in aperto, che testa una doppia terapia (dabigatran + clopidogrel o ticagrelor) vs tripla terapia (warfarin + clopidogrel o ticagrelor e ASA 100mg) Pz con FANV da sottoporre a PTCA sia elettiva che in corso di SCA EP: morte, ictus/embolia sistemica, IMA e sanguinamenti maggiori PCI Pz in warfarin: 1 mese dopo BMS o 3 mesi dopo DES 72 ore R Minimo 6 mesi di trattamento Congresso ESC agosto 2015

15 PIONEER AF-PCI (PCI study) Studio in aperto, randomizzato, controllato, multicentrico che esplora due strategie di trattamento con rivaroxaban vs VKA in soggetti con FA che vengono sottoposti a PTCA Obiettivo: la sicurezza di due regimi di rivaroxaban vs VKA dopo PTCA (con stent) in pz con FA non valvolare FA Parossistica, persistente o permanente, sottoposta a PTCA (con stent) Inizio: Q2-13 Fine: Q2-15 *CrCl 30-49ml/min: 10mg die, #prima dose72-96 dopo estrazione introduttori; ASA (75-100mg die) + clopidogrel (75mg die) (uso alternativo di prasugrel o ticagrelor permesso fino a 15%); prima dose12-72 ore dopo estrazione introduttori Gibson CM et al AHJ 2014

16 AUGUSTUS Trial design: Apixaban in AF/ACS Congresso ESC agosto 2015

17 RE-CIRCUIT (Randomized Evaluation of dabigatran etexilate Compared to warfarin In pulmonary vein ablation: assessment of an uninterrupted periprocedural anticoagulation strategy Studio randomizzato, in aperto Pz con FANV parossistica o persistente da sottoporre ad ablazione, eleggibili a dabigatran 150mg x2 EP: emorragie maggiori Screening R Ablation Congresso ESC agosto 2015

18 AXAFA trial: Apixaban in patients with AF undergoing catheter ablation Studio prospettico di non inferiorità, randomizzato, in aperto, valutazione in cieco; 630 pz candidati ad ablazione, stratificati alla randomizzazione per tipo di FA EP primario: morte per tutte le cause, ictus, emorragie maggiori *Considera riduzione dose con 2 criteri Congresso ESC agosto 2015

19 Cappato et al E Heart J may 2015

20 X-TRA LA/LAA Thrombus Resolution Study Studio in aperto, internazionale, multicentrico, che esplora l efficacia del rivaroxaban (BAY ) monosomministrazione per il trattamento della trombosi dell atrio sinistro/appendice auricolare in pz con FANV o Flutter atriale Obiettivo: efficacia del rivaroxaban per la risoluzione della trombosi confermata con TEE) Populazione: pz con FANV o flutter atriale con trombosi riscontrata al TEE FPFV: Q3-13 LPLV: Q4-14 *15mg die se CrCl 15-49ml/min Congresso ESC agosto 2015

21 RE-SPECT ESUS: efficacy and safety of dabigatran for prevention of secondary stroke after ESUS 6000pz con Ictus Embolico di Origine Indeterminata (ESUS: embolic stroke of undetermined source) Diagnosi: valutazione con RM/TC per escludere infarti lacunari; imaging vascolare e monitoraggio ritmo per 24 ore per escludere FA Trattamento: tutti i pz ricevono dabigatran 150mg x2, eccetto >=75 anni o CrCl 30-50ml/min. in questi 110mg x2 EP: ictus/embolia, emorragie maggiori 0 days-6 months in pt aged >60 years with additional risk factors Congresso ESC agosto 2015

22 NAVIGATE ESUS Embolic Stroke of Undetermined Source Study Rivaroxaban Versus Aspirina nella prevenzione secondaria dell ictus e embolia sistemica in pz con recente ictus di origine indeterminata Short design: studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, double dummy, con comaratore attivo, event driven, studio di superiorità Durata : 3 anni, almeno 2 anni di trattamento medio per pz Inizio : Q4 2014; Fine : Q Congresso ESC agosto 2015

23 ATTICUS: Apixaban for treatment of Embolic Stroke of Undetermined Source Study: national (Germany), multicentre, parallel group active controlled, phase III randomized (2x2 factorial), open, clinical trial to demonstrate the superiority of apixaban against the current standard of treatment (aspirin) for the long term treatment after ESUS Dynamic tretment protocol implementing conversion from ASA arm to th apixaban arm in case of detection of relevant episodes of AF during the course of the study Apixaban 5mg BID vs ASA 100mg OD, 12 months of follow-up: 30 days after last study drug intake Congresso ESC agosto 2015

24 ARTESIA trial: Apixaban in devicedetected subclinical AF patients Prospective, randomised, parallel-group, double-blind trial 3719 pt with: PM or ICD, CHA 2 DS 2 VASc score>3, >=1 episode of SCAF lasting >=6 minutes, no history of clinical AF EP: primary ischemic stroke and SE; secondary: major bleeding *pt with >=2 of the following: age>=80y, weight<=60kg, serum creatinine >=133 micromol/l Congresso ESC agosto 2015

25 AEGEAN (Assessment of an Education and Guidance program for Eliquis Adherence in Non-valvular atrial fibrillation) trial A multicentre, European, randomised, clinical trial Pt with NVAF, OAC indication, VKA treated (1/3), ASA treated allowed Congresso ESC agosto 2015

26 AEGEAN: Assessment of an Educational and Guidance program for Eliquis Adherence in Non-valvular AF Congresso ESC agosto 2015

27 AEGEAN: Assessment of an Educational and Guidance program for Eliquis Adherence in Non-valvular AF Congresso ESC agosto 2015

28 Bastasse un bacio.

29 ANTIDOTI Aripazine

30 ANTIDOTI TARGET MECHANISM IDARUCIZUMAB DABIGATRAN Humanized Fab: specifically binds dabigatran (binding affinity 350x higher than binding of dabigatran to thrombin ANDEXANET ALFA (PRT064445) FXa INHIBITORS Recombinant human Fxa variant: competitive affinity for direct Fxa inhibitors ARIPAZINE (PER977) UNIVERSAL Synthetic small molecule: chargecharge interactions (heparin); hydrogen bonds (NAOCs) APPROVED FOR HUMAN USE (bleeding pt and surgical pt) Ongoing (Healthy volunteers) Phase I

31 N Engl J Med 2015, Jun 22

32 REVERSE AD (Reversal Effects of Idarucizumab on Active Dabigatran) Studio ongoing: 300pz, 400 centri, 38 paesi Dal June 2014 feb 2015, dati sui primi 90 pz 184 centri in 35 paesi; Pz >90% in dabigatran per NVAF; 2 indicazioni: 1.Pz con sanguinamento life threatening, non controllabile (gruppo A: 51 pz) 2.Pz con interv chir urgente nelle successive 8 ore (gruppo B: 39pz) EP primario: la max % di reverse dell effetto anticoagulante del dabigatran misurato con dtt o ECT dalla fine della prima infusione a 4 ore dopo la seconda EP secondario: la proporz di pz con completa normalizzazione di dtt o ECT entro le prime 4 ore e la riduz della concentraz di dabigatran libero EP secondario: clinico, valutato dal medico N Engl J Med 2015, Jun 22

33 RISULTATI Eta media 76.5 anni ClCr mediana 58ml/min; <30ml/min 13% Tempo medio dall ultima assunzione di dabigatran 15,4 ore 150mx2 nel 32%, 110x2 nel 64%, 75x2 nel 1%, altro nel 2% Elevato dtt 76%, ECT 90% Gruppo A 51 pz 16 pz instabili vs 35 stabili Tipi di emorragie: 18 emorragie intracraniche 20 gastrointestinali 9 post traumatiche 11 altre Gruppo B 39pz Chirurgia varia e procedure invasive per cui era richiesta coagulazione normale che non potevano essere posticipate 8 ore Follow up fino al decesso o almeno 1 mese dopo evento, ospedalizzazione mediana 8gg N Engl J Med 2015, Jun 22

34 EFFICACIA L efficacia del reverse è del 100 misurata dopo la prima infusione Normalizzazione nel 98% nel gruppo A e 93% nel gruppo B del dtt e 89% nel gruppo A e 88% nel gruppo B del ECT rispettivamente; a 12 e 24 ore si mantiene sotto i limiti superiori della norma nel 90%(A) e 81%(B) con dtt e 72%(A) e 54%(B) con ECT rispettivamente Risultati simili con aptt N Engl J Med 2015, Jun 22

35 ARRIVA PRAXBIND INDICAZIONI: 1. INTERVENTO CHIRURGICO DI EMERGENZA 2. SANGUINAMENTO NON CONTROLLATO

36 ANDEXANET Induce una importante e rapida antagonizzazione dei biomarker della scoagulazione per gli inibitori del fattore X attivato Studi di fase 2: Vs Apixaban 5mg completato Vs rivaroxaban 20mg completato Vs enoxaparina 40mg completato Vs edoxaban 60mg ongoing Studi di fase 3 e 4: Fase 3 in pz anziani sani ongoing Fase 4 in paz con emorragia in corso di enoxaparina, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban-ongoing Crowther M et al ISTH June 2015

37 ANNEXA-A E ANNEXA -R

38 ARIPAZINE

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40 FUTURO

41 CONCLUSIONI Molti i registri e sempre nuovi, che ci danno informazioni real life su ampie popolazioni e subset specifici, sia di conferma di efficacia che di sicurezza I trial in corso sono rivolti a chiarire l efficacia e la sicurezza dei DOA in alcune specifiche situazioni di comune riscontro clinico: CVE, ablazione, ictus embolico da fonte sconosciuta, PTCA, SCA, PAD, etc Antagonisti dei NAO: per il dabigatran.approvato, ma gli altri anti Fxa sono dietro l angolo e soprattutto la promessa aripazina inibitore universale Nuovi sviluppi per i DOA con gli anti fattore XI