Long-Term Exposure to Air Pollution and Incidence of Cardiovascular Events in Women.

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1 Long-Term Exposure to Air Pollution and Incidence of Cardiovascular Events in Women. Kristin A. Miller, Davis S. Siscovick, Lianne Sheppard, Kristen Shepherd, Jeffrey H. Sullivan, Garnet L. Anderson and Joel D. Kaufman Giugno 2007-JOURNAL CLUB Dott.ssa Valentina Cambiano

2 Background Più di un decennio d anni fa studi hanno mostrato l associazione tra esposizione ad inquinamento atmosferico da polveri sottili e mortalità e ospedalizzazione per cause cardiovascolari. Ma rimase l incertezza su: Dimensione dell associazione Meccanismi Effetti di lungo termine dell esposizione agli inquinanti

3 Background Studi precedenti di breve termine hanno studiato l associazione tra incrementi giornalieri nell esposizione ad inquinamento e eventi fatali o non. Quelli di LUNGO TERMINE L esposizione è stimata come esposizione media durante gli anni di follow up hanno valutato la mortalità, ma solo sulla base dei certificati di morte.

4 Background -Perché preferire studi di lungo termine? 1. La crescita nella mortalità associata all esposizione di lungo termine è maggiore rispetto a quella di breve termine. 2. Gli effetti di lungo termine sui tassi di mortalità servono come riferimento per effettuare variazioni nelle normative che regolano l inquinamento atmosferico.

5 Background -Studi di lungo termine Studi precedenti di lungo termine hanno valutato: L esposizione media di ciascuna città Confronto degli effetti sulla salute tra città Ma all interno di ogni città vi sono diversi gradienti di esposizione agli inquinanti, che possono influire su: Rischio di morte per cause cardiovascolari Associazione con aterosclerosi subclinica

6 Scopo del lavoro Studiare 1. Esposizione di lungo termine all inquinamento atmosferico. 2. Incidenza di malattie cardiovascolari. 3. Associazione tra gradienti di esposizione tra città e entro-città a particolato con diametro inferiore ai 2,5 µm (PM 2,5 ) e il primo evento cardiovascolare e il decesso per causa cardiovascolare.

7 Materiali e metodi -Popolazione Women s Health Initiative (WHI), studio di coorte prospettico, con ispezione della documentazione medica e procedure di classificazione specifiche. La coorte è costituita da: Donne in menopausa Età compresa tra i 50 e i 79 anni Nello studio dal 1994 al 1998

8 Materiali e metodi -Popolazione ammissibile Vivere ad una distanza ragionevole da uno dei 49 centri clinici o cliniche satellite del WHI, site nelle 36 aree statistiche metropolitane del U.S.. Non avere progetti di trasferirsi dall area di residenza Non avere condizioni che potrebbero aver precluso la loro partecipazioni nelle indagini di follow-up (alcolismo, malattie mentali e demenza)

9 Materiali e metodi -Popolazione Questionario al basale indaga: a. Caratteristiche demografiche e stili di vita b. Fattori di rischio cardiovascolare c. Storia medica d. Dieta e. Uso di farmaci Visita Misure antropometriche e della pressione arteriosa

10 Materiali e metodi -Selezione della popolazione i. Soggetti senza una storia di malattia cardiovascolare diagnosticata da un medico (incluso precedente infarto del miocardio, insufficienza cardiaca congestizia, rivascolarizzazione coronarica e ictus). ii. Donne che vivevano o o entro 150 mi (241 Km) da una clinica prima della morte o del 2002 meno di 48 Km da una centralina iii. Aver firmato il consenso informato

11 Materiali e metodi -Dati sull esposizione I dati sul monitoraggio dell inquinamento atmosferico, forniti dall Environmental Protection Agency s Aerometric Information Retrieval System sono registrati per: PM 2,5 Particolato con diametro inferiore a 10 µm (PM 10 ) Biossido di zolfo Biossido di azoto Monossido di carbonio Ozono

12 Materiali e metodi -Esposizione all inquinamento atmosferico Ogni soggetto è stato associato ad una delle 573 centraline, con una mediana di 20 per città (4-78). La distanza mediana tra le centraline e le abitazioni è di 9 Km.

13 Materiali e metodi -Dati sull esposizione L ESPOSIZIONE INDIVIDUALE è basata sulla concentrazione degli inquinanti corrispondente alla centralina più vicina all abitazione. L esposizione utilizzata è la media annuale di concentrazione dell anno 2000, data la sostanziale crescita del sistema di monitoraggio effettuata in quell anno.

14 Materiali e metodi -Outcomes cardiovascolari Determinazione del PRIMO EVENTO CARDIOVASCOLARE (fatale o non) tra: infarto miocardico rivascolarizzazione coronarica Ictus è avvenuta mediante un processo di validazione degli eventi secondo un protocollo di ricerca da parte di un medico.

15 Materiali e metodi -Outcomes cardiovascolari Fonti: Risposte dei soggetti su questionari annuali Ispezione della documentazione medica (SDO, codici diagnostici, esiti dell elettrocardiogramma, autopsie, resoconti su test diagnostici e procedure mediche provenienti dal servizio medico d urgenza, dai dipartimenti di ammissione e dimissione ospedaliera ) Certificati di morte

16 Materiali e metodi -Analisi di sensibilità Restrizione dell esposizione: i. Escludendo soggetti la cui abitazione dista più di 16 Km dalla centralina o che risiedono da meno di 20 anni in quello stato. ii. Escludendo le città con le più alte e le più basse variazioni entrocittà di concentrazioni degli inquinanti. Restrizione dell outcome iii. Includendo ed escludendo rivascolarizzazione coronarica e gli altri outcomes. iv. Esaminando un gruppo più ampio di eventi cardiovascolari (angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia, attacco ischemico transitorio, altre malattie dell arteria carotide e decesso per tutte le cause cardiovascolari).

17 Materiali e metodi -Analisi statistica Modello di regressione a rischi proporzionali di Cox HR per il tempo fino al primo evento cardiovascolare associato ad un aumento di 10 µg/m 3 nei livelli di esposizione di lungo termine dell inquinante. In tutti i modelli sono stati inclusi a priori possibili confondenti: età, BMI, abitudine al fumo, n. sigarette al giorno, n. anni di abitudine al fumo, pressione arteriosa, livello educativo, reddito famigliare, etnia, presenza/assenza di diabete, ipertensione o ipercolesterolemia.

18 Materiali e metodi -Analisi statistica Modelli per ogni singolo inquinante Modello con tutti gli inquinanti per investigare i possibili effetti indipendenti o congiunti degli inquinanti. In tutti i modelli sono stati incluse a priori le seguenti COVARIATE: età, BMI, abitudine al fumo, n. sigarette al giorno, n. anni di abitudine al fumo, pressione arteriosa, livello educativo, reddito famigliare, etnia, presenza/assenza di diabete, ipertensione o ipercolesterolemia.

19 Materiali e metodi -Analisi statistica Variabili di esposizione per stimare gli effetti: TRA-CITTA : le esposizioni di tutte le donne residenti in un area metropolitana sono state mediate in un esposizione pesata per tutta la città. ENTRO-CITTA come parte della relazione complessiva esposizione-effetto 1. Variabile indicatore per ogni area metropolitana, chiamata city-adjusted. 2. Variabile ottenuta sottraendo dall esposizione del singolo soggetto la media pesata dell esposizione su tutta la città, chiamata within-city.

20 Risultati -Caratteristiche della popolazione Popolazione iniziale: Popolazione senza CVD: Popolazione rispondente al questionario e ai criteri di selezione: (90,8 %) Popolazione con informazione completa per le principali variabili: (88.9% della popolazione eleggibile)

21 Risultati -Caratteristiche della popolazione Razza e misure socio-economiche non sono distribuite uniformemente nelle categorie di esposizione

22 Risultati -Caratteristiche della popolazione

23 Risultati -Eventi cardiovascolari Alcuni soggetti possono aver avuto sia eventi coronarici che cerebrovascolari

24 Risultati 1. Non si sono osservate associazioni tra CVD e gli altri inquinanti in modelli con un singolo inquinante. 2. Aggiustamenti per gli altri inquinanti rilevati non hanno attenuato ciò che si osserva nel modello con soltanto il PM 2,5. Analisi di sensibilità E stato incorporato un termine casuale considerando la possibilità che gli effetti possano variare da città a città nella stima dell effetto principale e nella varianza rispettivamente per l effetto globale, tra-città ed entro città. Risultati consistenti Sono state aggiunte ulteriori covariate (presenza/assenza di fumo passivo, occupazione, attività fisica, dieta, uso di integratori alimentari, consumo di alcol, reddito famigliare, circonferenza della vita, rapporto vita-fianchi, storia medica, terapia farmacologica, familiarità di CVD) Rischi stimati rimangono sostanzialmente invariati

25 Risultati: Eventi cardiovascolari Livelli di esposizione a polveri sottili e rischio di morte per cause cardiovascolari nelle donne. Distribuzione delle concentrazioni di esposizione Relazione lineare tra esposizione a PM 2,5 e rischio di morte per CVD, nonostante gli I.C. siano ampi, soprattutto agli estremi delle esposizioni. Il rischio è rappresentato in riferimento ad un valore di 11µg/m 3 RR sono aggiustati

26 Risultati Analisi stratificata: differenze nelle relazioni tra esposizione a PM 2,5 e CVD a seconda delle caratteristiche dei soggetti.

27 Risultati Analisi stratificata: differenze nelle relazioni tra esposizione a PM 2,5 e CVD a seconda delle caratteristiche dei soggetti.

28 1. Discussione L esposizione di lungo termine a concentrazioni crescenti di polveri sottili. Rischio crescente di sperimentare il 1 evento cardiovascolare (sia fatale che non, sia coronarico che cerebrovascolare) Le stime degli effetti entro-città sono risultati spesso maggiori di quelli tra città. I primi studi sull effetto dell inquinamento atmosferico di lungo termine sono stati studi tra-città.

29 Discussione Il rischio di MORTALITA associato a più alti livelli di PM 2,5 è generalmente MAGGIORE: del rischio di qualsiasi primo evento cardiovascolare delle stime di mortalità riportate nei precedenti studi di coorte negli U.S., che usavano solo certificati di morte. E stato stimato un aumento globale del 76% del rischio di morte per causa cardiovascolare per ogni aumento del 10 µg/m 3 nell esposizione di lungo termine.

30 Discussione: confronto con altri studi L effetto stimato tra-città (1,63 rischio di morte per causa cardiovascolare) è simile a quello ottenuto dagli studi: American Cancer Society s Cancer Prevention Study II Harvard Six Cities Study Nella rianalisi indipendente di questi due studi gli HR di mortalità per tutte le cause cardiovascolari associati ad un aumento del 10 µg/m 3 nell esposizione di lungo termine sono entrambi inferiori a 1,2. Possibili spiegazioni dei maggiori effetti osservati nel nostro studio: Inclusione solo delle donne (alcuni studi hanno mostrato un maggior effetto dell inquinamento atmosferico su di esse) e senza precedenti CVD. Sforzo effettuato per ridurre misclassificazioni degli outcomes e delle esposizioni.

31 Discussione 2. L associazione crescente tra Esposizione a livelli crescenti di PM 2,5 Mortalità per CVD Rispetto all associazione con tutti gli eventi cardiovascolari può essere dovuta: Ridotta misclassificazione per gli eventi fatali Esposizione a particolato potrebbe produrre effetti che conducono ad eventi fatali in maniera eccessiva (eventi aritmici, ictus emorragico), rispetto ad eventi cardiovascolari non fatali.

32 3. Discussione L esposizione di lungo termine a concentrazioni di polveri sottili. Incidenza di malattie cerebrovascolari Per ogni aumento di 10 µg/m 3 di polveri sottili: aumento del 35% del rischio di eventi cerebrovascolari aumento dell 83% del rischio di morte per causa cerebrovascolare. Studi precedenti in quest area riportavano che i tassi di mortalità per ictus risultavano maggiori negli abitanti di vie trafficate e l associazione tra esposizione di breve termine e ictus.

33 Discussione 4. Obesità misurata mediante: BMI, rapporto vita-fianchi Esposizione a livelli crescenti di PM 2,5 Incidenza di malattie cardiovascolari Questa relazione richiede ulteriori conferme. Rispetto all American Cancer Society s Study si è osservato un rischio uniforme di eventi cardiovascolari legati all inquinamento atmosferico nelle varie classi di età, probabilmente a causa della maggior omogeneità dei soggetti in questo studio.

34 Discussione Punti di forza 1. Outcomes ben definiti 2. Ampia disponibilità di dati su: fattori di rischio per malattie cardiovascolari possibili confondenti 3. Stabilità geografica di lungo termine di una coorte senza precedenti malattie cardiovascolari 4. L analisi delle componenti di esposizione: entro-città e tra città 5. Controllo per fattori che variano da città a città e inclusione nel modello di una variabile indicatore della città

35 Discussione Punti di forza (continua) 6. E stata posta attenzione sul ruolo dello status socio-economico, controllando per livello educativo e reddito famigliare, poiché ulteriori aggiustamenti (per occupazione, misure di reddito derivate dal censo, ricchezza) non sono risultati sensibili. C è un trend verso maggiori effetti per coloro che hanno un livello educativo più basso, ma questi due fattori non modificano in maniera statisticamente significativa la relazione tra inquinamento atmosferico e malattie cardiovascolari. 7. E stata posta attenzione alle possibili differenze nella pratica medica (dovuta al diverso contesto in cui vivono i soggetti) soprattutto per la definizione della rivascolarizzazione. In realtà togliendo questo outcome i risultati rimangono invariati.

36 Discussione Limiti 1. La stima dell esposizione rimane necessariamente limitata perché: i livelli di esposizione sono stati assegnati sulla base delle concentrazioni misurate dalla centralina più vicina all abitazione e questo può introdurre inaccuratezza. Il grado con il quale la centralina rappresenta l esposizione del soggetto è imperfetta, nonostante siano state prese misure per escludere centraline non rappresentative. Lo studio non è stato in grado di determinare differenze di microclima nell esposizione: Possibile trasferimento Tempo trascorso non nell abitazione Tempo trascorso nel traffico

37 Discussione Limiti 2. Dati sui livelli di PM 2,5 sono quelli relativi all anno 2000, a metà del follow-up. E stata effettuata questa scelta perché c era una maggior numero di centraline funzionanti rispetto all inizio del follow-up. Ma le concentrazioni sono risultate stabili durante il periodo di studio. Altri studi indicano che in qualsiasi momento del follow-up si effettui la misurazione dell inquinamento atmosferico da particolato, questa è un buon surrogato dell esposizione.

38 Conclusione Stato delle conoscenze: i. Il meccanismo con il quale l esposizione di lungo termine a particolato può incrementare il rischio di CVD non è chiaro. ii. E stata documentata aterosclerosi accelerata e vulnerabilità di rottura delle placche a soggetti esposti ad inquinamento atmosferico. iii. L inquinamento ambientale è stato correlato con un inspessimento dell intima-media della carotide. Contributo di questo studio: i. Evidenza di associazione tra esposizione di lungo termine da inquinamento atmosferico e incidenza di CVD. ii. Conferma i precedenti risultati e indica che la dimensione degli effetti sulla salute può essere superiore di quanto prima riconosciuto.

39 Conclusione Sono NECESSARI sforzi per limitare l esposizione di lungo termine! Fine Grazie per l attenzione