ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Via Francesco Sforza n MILANO UO/SERVIZIO Tel. 02 Fax. 02 Mail

Transcript

1 PERCORSO DIAGNOSTICO-TERAPEUTICO-ASSISTENZIALE (PDTA) PER LA GESTIONE DEL PA- ZIENTE AFFETTO DA MALATTIA DA ACCUMULO DI ESTERI DEL COLESTEROLO (CESD) Dr. Tiziano Lucchi. Responsabile Ambulatorio Malattie Metaboliche. 1 INTRODUZIONE POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA Diagnosi differenziale Complicanze EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI RISULTATO ATTESO BIBLIOGRAFIA DESCRIZIONE CRITERI DI INGRESSO DESCRIZIONE DEL PROCESSO TABELLA/FLOW CHART CRITERI DI DIMISSIONE MONITORAGGIO MODALITÀ ADOTTATE... 6 Rev. Data Descrizione modifica Redazione Verifica Approvazione ISTITUTO DI RICOVERO E CURA A CARATTERE SCIENTIFICO Via Francesco Sforza n MILANO UO/SERVIZIO Tel. 02 Fax. 02 Mail

2 1 INTRODUZIONE 1.1 POPOLAZIONE ALLA QUALE SI RIVOLGE IL PDTA Attualmente presso il Nostro Centro è seguito un paziente affetto da malattia da accumulo di esteri del colesterolo. 1.2 DEFINIZIONE E CARATTERISTICHE DELLA PATOLOGIA La malattia da accumulo di esteri del colesterolo o CESD (Cholesteryl Ester Storage Disease) è una dislipidemia su base genetica a trasmissione autosomica recessiva causata dalla ridotta attività della Lipasi Acida Lisosomiale (LAL, Lysosomal Acid Lipase). La LAL idrolizza gli esteri del colesterolo e i trigliceridi contenuti nelle lipoproteine a livello del fegato e dei tessuti periferici. Il deficit totale di LAL causa la malattia di Wolman, fatale entro il primo anno di vita. La CESD si manifesta entro la prima o seconda decade di vita con epatomegalia ed aterosclerosi precoce; in un terzo dei casi è presente splenomegalia. Nei soggetti affetti da CESD i livelli sierici di colesterolo totale (col-tot) e colesterolo LDL (col-ldl) sono aumentati e talvolta associati ad aumentati livelli di trigliceridi, mentre i livelli di colesterolo HDL (col-hdl) sono diminuiti Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale viene posta con: altre malattie lisosomiali: malattia di Niemann-Pick tipo B, malattia di Gaucher tipo C, mucopolisaccaridosi, glicogenosi, gangliosidosi iperlipidemia familiare combinata deficit familiare di LCAT ipoalfalipoproteinemia cirrosi biliare primitiva, cirrosi epatica secondaria ad etilismo, farmaci, malattie sistemiche, tumori Complicanze L epatomegalia, principale e talvolta unico segno clinico, può essere presente alla nascita. All'esame autoptico dei pazienti affetti da malattia di Wolman il fegato appare di colore giallo-arancio, di consistenza soffice e di dimensioni anche raddoppiate rispetto al normale. Nella CESD la biopsia epatica evidenzia goccie lipidiche negli epatociti, cellule di Kupffer aumentate di dimensioni per la presenza di piccoli vacuoli e granuli, fibrosi di entità variabile a livello dei setti epatici, accumulo focale a livello degli spazi portali di linfociti e macrofagi schiumosi. Il progressivo aumento di esteri del colesterolo nei lisosomi epatici provoca steatosi micro e macro vescicolare, che associata alla fibrosi a livello degli spazi portali e periportali, può evolvere in cirrosi micronodulare. Possono essere presenti depositi lipidici nei macrofagi del midollo osseo, della milza, dei linfonodi, dell interstizio polmonare e dei glomeruli renali ed anche nei fibroblasti, nelle cellule muscolari liscie e nelle cellule endoteliali. Sono stati descritti, inoltre, accumuli extracellulari di lipidi a livello della lamina propria della mucosa intestinale. Raramente sono presenti calcificazioni puntiformi a livello delle ghiandole surrenaliche (segno quasi costante nella malattia di Wolman). La sintomatologia comprende disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori addominali), ritardo nella crescita, episodi di epistassi e sanguinamenti gastroenterici associati a ipoprotrombinemia e ridotti livelli del Fattore V della coagulazione. Non è stata descritta una aumentata incidenza di coronaropatia, anche se a livello autoptico, è stata evidenziata aterosclerosi precoce. Non è noto se l aterosclerosi precoce sia da imputare al deficit di LAL o ad un'aumentata produzione epatica di col-vldl associata ad un deficit di col-hdl. 1.3 EPIDEMIOLOGIA, STORIA NATURALE, PROGNOSI La malattia da accumulo di esteri del colesterolo è una malattia molto rara; sono stati descritti circa 50 casi nel mondo, uomini e donne ne sono affetti in egual misura. Il gene codificante la LAL è localizzato sul braccio corto del cromosoma 10 (10q23.2-q23.3); sono stati descritti 4 tipi differenti di mutazioni che causano un'attività residua dell'enzima di circa il 5% rispetto al normale. La LAL idrolizza a livello lisosomiale gli esteri del colesterolo e i trigliceridi trasportati dalle lipoproteine a bassa densità (LDL). La LDL, tramite il recettore specifico della membrana plasmatica, viene internalizzata nelle cellule sotto forma di vescicola endocitosica che si fonde con il lisosoma; qui, per azione della lipasi acida lisosomiale, il colesterolo esterificato viene scisso in colesterolo libero. Il colesterolo libero agisce come regolatore di tre processi: inibisce l'attività dell'enzima 3- idrossi-3 metilglutaril-coa reduttasi (HMG-CoA) e quindi la sintesi del colesterolo da parte della cellula; aumenta l'attività dell'acilcoa-colesterolo-aciltransferasi (ACAT) che esterifica il colesterolo a colesteril oleato, un composto più facilmente immagazzinabile nella cellula; provoca una down regulation dei recettori delle LDL il cui numero diminuisce sulla membrana plasmatica. Pertanto la LAL contribuisce al controllo omeostatico dei livelli plasmatici delle lipoproteine e previene l'accumulo cellulare di lipidi a livello di fegato, milza e macrofagi. L età di esordio e la gravità della CESD sono estremamente eterogenei e correlano con il livello di attività residuo della LAL. La gravità del quadro clinico della CESD sembra essere influenzata anche da fattori genetici e ambientali individuali. Mentre l'ipercolesterolemia presente nella CESD può essere spiegata da un'aumentata sintesi di lipoproteine contenenti apoproteina B, resta tutt'ora non chiaro il meccanismo che causa la riduzione dei livelli plasmatici di col-hdl. 2

3 La diagnosi di CESD è confermata dal riscontro del deficit di lipasi acida lisosomiale in colture di fibroblasti cutanei o di linfociti periferici; solitamente l'attività residua dell'enzima è del 1-10 % rispetto al normale. L'analisi genetica può essere utilizzata come ulteriore conferma della diagnosi. Non esiste una terapia specifica per la CESD. Oltre a una dieta ipolipidica si possono utilizzare inibitori della 3-idrossi- 3 metilglutaril-coa reduttasi (statine) per ridurre la sintesi di colesterolo. Il trapianto epatico può rendersi necessario nei pazienti che sviluppano cirrosi. 1.4 RISULTATO ATTESO Obiettivo primario del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) è quello di assicurare ai pazienti affetti da malattia da accumulo di esteri del colesterolo un approccio clinico standardizzato e costantemente aggiornato alle più recenti evidenze scientifiche avvalendosi, all interno della Fondazione, di competenze specialistiche in maniera coordinata e integrata. La personalizzazione del PDTA, da parte del coordinatore in relazione al quadro clinico e alle esigenze assistenziali del paziente dovrebbe consentire una ottimizzazione dell utilizzo delle risorse mediche e strumentali. 1.5 BIBLIOGRAFIA - Assmann G., Seedorf U. Acid lipase deficiency: Wolman Disease and Cholesteryl Ester Storage Disease. In C.R. Scriver, A. Beaudet, D. Valle, W.S. Sly: The metabolic and molecular bases of inherited disease, VIII ed New York, Mc Graw Hill 2001: Muntoni S., Wiebusch H., Jansen-Rust M. et al. Prevalence of Cholesteryl Ester Storage Disease. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2007; 27: Longhi R., Vergani C., Valsasina R. et al. Cholesteryl Ester Storage Disease: risk factors for atherosclerosis in a 15 year old boy. Journal of Inherited Metabolic Disease 1998; 11 suppl 2: Chatrath H., Keilin S., Attar B.M. Cholesteryl Ester Storage Disease (CESD) diagnosed in an asymptomatic adult. Digestive Diseases and Sciences 2009; 54: Du H., Sheriff S., Bezerra J. Molecular and enzymatic analyses of lysosomal acid lipase in Cholesteryl Ester Storage Disease. Molecular Genetics and Metabolism 1998; 64: DESCRIZIONE Nell ambito della U.O. Geriatria, in via Pace 9, c/o il Padiglione Bertarelli, piano rialzato, è attivo l Ambulatorio Malattie Metaboliche in cui vengono seguiti pazienti adulti affetti dislipidemia su base genetica. Presso il sotterraneo del IV padiglione è attivo un laboratorio specialistico (L38) in cui vengono effettuati test lipidologici e genetici. Il percorso diagnostico e il follow-up, dei soggetti affetti da malattia da accumulo di esteri del colesterolo, si avvale della collaborazione di altri specialisti presenti all interno della Fondazione: - specialista in epatologia: prof.ssa M.G. Rumi (U.O. Gastroenterologia 1 - responsabile prof. M. Colombo) - ecografista: dott.ssa C. De Fazio (U.O Medicina II responsabile prof. M. Mannucci) - ecocolordoppler TSA: prof. F. Annoni (Dipartimento di Scienze Chirurgiche responsabile prof. G.C. Roviaro) - specialista in ematologia: dott. P Bucciarelli (U.O Medicina II responsabile prof. M. Mannucci) - specialista in cardiologia: dott.ssa M.A. Tronci (U.O. Cardiologia ed UCIC responsabile dott. G. Danzi) - specialista in gastroenterologia: M. Primignani (U.O Gastroenterologia 3 - responsabile prof. R. De Franchis) - specialista in medicina del lavoro: dott. A. Todaro/ dott.ssa A. Bassotti (ambulatorio Malattie rare e lavoro ; U.O. Medicina del Lavoro I responsabile dott. L. Riboldi) 2.1 CRITERI DI INGRESSO Pazienti adulti con bassi livelli di col-hdl, inviati dal medico curante o da medici specialisti operanti c/o la nostra Fondazione o altri presidi ospedalieri. La prima visita può essere prenotata telefonicamente (tel ) o di persona c/o l Ambulatorio Malattie Metaboliche, dal lunedì al venerdì dalle h 10,30 alle DESCRIZIONE DEL PROCESSO TABELLA/FLOW CHART La prima visita del paziente con sospetta malattia da accumulo di esteri del colesterolo prevede l anamnesi familiare, l esame obbiettivo e la prescrizione di esami di laboratorio, di valutazioni specialistiche e/o di esami strumentali, con livelli di approfondimento variabili a seconda della complessità del quadro clinico. (Vedi Tabella 2 e Flow-chart). Nel caso di conferma della diagnosi viene rilasciata la certificazione di malattia rara ai fini del riconoscimento del diritto all esenzione (codice esenzione RCG070) e viene prescritta la terapia. Viene inoltre impostato un follow-up del paziente tenendo conto delle principali complicanze della patologia. Gli accertamenti prescritti nel corso della prima visita e nel successivo follow-up possono essere svolti in regime ambu- 3

4 latoriale o di Day Hospital: quest ultima modalità garantisce una maggiore sinergia tra gli specialisti e un maggior controllo da parte del coordinatore. Esami di laboratorio Esami strumentali Visite specialistiche I livello II livello Col-tot, Col-LDL, Col-HDL, TG Colesterolo esterificato Apo A-I, Apo A-II, Apo B, Apo C-II, Apo C- III Emocromo, creatinina, azotemia, AST, ALT, GGT, FA, TSH, glicemia PT, PTT Ecografia addome ECG Ecocolordoppler TSA Epatologo Cardiologo Attività di LAL in colture di fibroblasti, linfociti Analisi del DNA (identificazione della mutazione sul gene di LAL) Biopsia epatica TAC addome Ematologo Gastroenterologo Medico del Lavoro Tabella 2. Esami di laboratorio, strumentali e visite specialistiche da richiedere nel corso della prima visita e/o in corso di follow-up dei pazienti affetti da malattia da accumulo di esteri del colesterolo in relazione al quadro clinico. 4

5 5

6 2.3 CRITERI DI DIMISSIONE Il paziente adulto affetto da malattia da accumulo di esteri del colesterolo viene dimesso dopo aver completato il percorso diagnostico terapeutico-assistenziale (PDTA) e dopo aver programmato un follow-up. 3 MONITORAGGIO 3.1 MODALITÀ ADOTTATE Rivalutazione clinica semestrale dei pazienti. 6