1 Capitolo 20. Immunodeficienze congenite ed acquisite

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1 1 Capitolo 20. Immunodeficienze congenite ed acquisite Le immunodeficienze si dividono in due grandi categorie. Le immunodeficienze congenite o primitive sono il risultato di difetti genetici e conferiscono un aumentata sensibilità alle infezioni; queste patologie si manifestano precocemente ma occasionalmente danno manifestazione clinica in età più avanzata. Le immunodeficienze secondarie o acquisite si sviluppano a seguito di malnutrizione, cancro, uso di farmaci immunosoppressivi o infezioni delle cellule del sistema immunitario (da HIV in primis). Le caratteristiche generali delle immunodeficienze sono: Aumento della sensibilità alle infezioni. Difetti nell immunità umorale espongono a rischio di infezioni batteriche, mentre difetti in quella cellulo mediata espongono a rischio di infezioni virali o da parte di batteri intracellulari. Aumento del rischio di cancro. Molte delle neoplasie che insorgono in queste condizioni sono dovute a virus oncogeni, ad esempio il virus di Epstein-Barr. Le immunodeficienze possono insorgere sia per difetti nella maturazione/attivazione dei linfociti che per difetti nei meccanismi effettori di immunità innata o adattativa. 1.1 Immunodeficienze congenite In diverse immunodeficienze l anormalità principale può trovarsi indiversi componenti del sistema immunitario innato, o a diversi stadi della maturazione dei linfociti, o nelle risposte dei linfociti maturi alla stimolazione antigenica. Le anormalità ereditarie dell immunità innata affligono di solito i fagociti o il complemento. Le anomalie dello sviluppo linfocitario possono derivare da mutazioni nei geni codificanti alcuni degli enzimi fondamentali. Le anormalità nello sviluppo e nella funzione dei linfociti B sfociano in carente produzione di anticorpi e suscettibilità ai batteri extracellulari. Queste patologie sono identificate tramite (non tutti i criteri valgono per ogni patologia): bassi titoli di Ig nel siero assenza di risposta alla vaccinazione ridotto numero di linfociti B in circolo o nei tessuti linfoidi, assenza di plasmacellule Le anormalità nella maturazione e nella funzione dei linfociti T portano a immunità cellulo-mediata carente e aumento del rischio di infezioni intracellulari. Queste patologie sono identificate tramite: Ridotto numero di linfociti T nel sangue periferico Poca risposta proliferativa ad attivatori policlonali Mancanza di risposte di ipersensibilità di tipo ritardato (IV) a antigeni microbici Difetti dell immunità innata I disordini congeniti dei fagociti e del sistema del complemento sfociano in infezioni ricorrenti, in particolare da batteri Neisseriae, e spesso contribuiscono al rischio di patologie autoimmuni, soprattutto lupus eritematoso sistemico. Malattia granulomatosa cronica La malattia granulomatosa cronica è una malattia rara [1 : 10 6 ] della quale i due terzi dei casi presenta uno schema di ereditarietà di tipo X-linked recessivo. La patologia è causata da mutazioni nei componenti del complesso enzimatico dell ossidasi fagocitica. La forma più comune è causata da una mutazione codificante la subunità alfa del citocromo b 558 : questa mutazione porta a difetti nella produzione di superossidi, cioè i ROS responsabili dell attività microbicida del fagocita. La mancanza di superossidi rende i fagociti incapaci di uccidere i microbi fagocitati: si hanno infezioni ricorrenti di funghi e batteri a partire dalla prima infanzia. Le infezioni non 1

2 vengono controllate dai fagociti e quindi stimolano risposte immunitarie cellulomediate croniche che portano a formazione di granulomi di macrofagi attivati. La patologia è spesso fatale anche se vengono adottate forti terapie antibiotiche. L interferone gamma stimola la trascrizione del gene phox- 91 e di altri componenti del complesso dell ossidasi: se la produzione viene ripristinata ad un valore di circa il 10% del normale si ha già un grande miglioramento nella resistenza alle infezioni; l interferone gamma è la terapia di elezione per questo tipo di patologia. Deficienze nell adesione leucocitaria La sindrome da deficit di adesione leucocitaria di tipo 1 è una patologia autosomica recessiva caratterizzata da frequenti infezioni batteriche e fungine e carenza nella guarigione delle ferite. In questi pazienti le funzioni leucocitarie dipendenti dall adesione sono anormali. La base molecolare è l assenza o la carente espressione delle integrine β 2, tra le quali LFA-1 e Mac-1; queste proteine partecipano all adesione dei leucociti alle altre cellule, soprattutto cellule endoteliali ed APC. La sindrome da deficit di adesione leucocitaria di tipo 2 è clinicamente simile alla precedente ma non si ha difetto nelle integrine. LAD-2 risulta invece dall assenza di SLEX, un ligando necessario per il legame con le selectine E e P dell endotelio. Sindrome di Chédiak-Higashi La sindrome di CH è una patologia autosomica recessiva caratterizzata da ricorrenti infezioni di batteri piogeni, parziale albinismo oculocutaneo e infiltrazioni in vari organi di linfociti non neoplastici. Neurtrofili, monociti e linfociti dei pazienti affetti contengono lisosomi giganti. La malattia è causata da mutazioni nel gene che codifica la proteina LYST che gestisce il traffico lisosomiale: la fusione fagosoma lisosoma diventa difettosa (da cui le ricorrenti infezioni), non si forma il melanosoma nei melanociti (da cui l albinismo) e si formano anormalità lisosomiali nelle cellule nervose. I lisosomi giganti si formano durante la maturazione dai precursori mieloidi: queste cellule possono presentare carenze negli enzimi lisosomiali microbicidi ma anche difetti nella chemotassi e nella fagocitosi. Le cellule NK mostrano ridotta funzionalità, probabilmente a causa delle anormalità nei granuli citoplasmatici che contengono gli enzimi per la loro citotossicità. Difetti ereditari nei pathway del TLR e della segnalazione di NF-κB Alcune immunodeficienze sono causate da difetti nelle vie di segnalazione a valle dei TLR. Mutazioni nell inibitore della κb chinasi γ, detto anche NEMO, contribuiscono alla condizione X-linked recessiva detta displasia ectodermica anidrotica con immunodeficienza (zumpapà zumpapà). NEMO è fondamentale per l attivazione di NF-κB, se viene compromesso la differenziazione delle strutture di derivazione ectodermica è anormale e le funzioni immunitarie ne escono danneggiate. Questi pazienti soffrono di infezioni da parte di batteri piogeni capsulati, così come di patogeni intracellulari Immunodeficienze gravi combinate I disordini che colpiscono sia l immunità cellulomediata che quella umorale sono detti immunodeficienze gravi combinate o SCID (Severe Combined ImmunoDeficiencies). Queste patologie sono caratterizzate da carenze di linfociti T e B o solo dei linfociti T: nel secondo caso il danno all immunità umorale si ha per via dei linfociti T helper malfunzionanti. I bambini malati di SCID normalmente hanno infezioni entro il primo anno di vita e muoiono se non trattati. Difetti nei recettori per le citochine: X-linked Circa il 50% dei casi di SCID è X-linked e dovuto a mutazioni nel gene codificante la catena γ comune condivisa dai recettori per le interleuchine IL-2, IL4, IL-7, IL-9 e IL-15. Queste condizioni sono caratterizzate da problemi alla maturazione dei linfociti T e delle NK senza cali nel numero dei linfociti B: il problema all immunità umorale è dunque legato solamente agli helper. La patologia è dovuta all incapacità della citochina IL-7 di stimolare la crescita dei timociti immaturi, e all incapacità della citochina IL-15 di far proliferare le cellule NK. Difetti nei recettori per le citochine: autosomiche Alcuni pazienti con un quadro patologico uguale alle SCID X-linked mostrano ereditarietà autosomica recessiva. Le mutazioni si hanno a carico della catena α del recettore per IL-7. 2

3 Difetti nel riciclo delle purine Circa il 50% dei casi di SCID mostra eredità autosomica recessiva, e molti di questi casi sono legati a difetti nell enzima adenosina deaminasi (ADA), che ha ruolo nel riciclo delle purine. L enzima catalizza la deaminazione dell adenosina a 2 -deossiadenosina e dell inosina a 2 -deossiadenosina. Il difetto porta all accumulo di deossiadenosina e dei suoi precursori che hanno molti effetti tossici, tra i quali l inibizione della sintesi di DNA. I linfociti in fase di sviluppo sono meno efficienti delle altre cellule nel degradare datp a 2-deossiadenosina e quindi sono particolarmente sensibili alla carenza di ADA. Una forma più rara di SCID è dovuta alla carenza di un altro enzima, la purina nucleoside fosforilasi (PNP), anch esso coinvolto nel catabolismo delle purine. PNP catalizza la conversione dell inosina in ipoxantina e della guanosina a guanina: il difetto porta ad accumulo di deossiguanosina e deossiguanina con effetti tossici sui linfociti immaturi, soprattutto i T. Difetti nella ricombinazione V(D)J Mutazioni nei geni RAG1, RAG2 o ARTEMIS rappresentano la causa di un gran numero di forme autosomiche recessive di SCID. Mutazioni ipomorfiche in questi geni portano a condizioni di ristretta generazione di linfociti B e T, immunodeficienze e autoimmunità, come nella sindrome di Omenn. Difetti nel checkpoint pre-tcr Rare forme di SCID sono state collegate a mutazioni nei geni codificanti CD45 e le catene δ o ε di CD3. Un altra forma rara è causata dalla mutazione del gene Orai1, componente dei canali CRAC. L attivazione dei recettori per l antigene, così come dei recettori preantigenici porta all attivazione dell isoforma γ della fosfolipasi C (PLCγ)e al rilascio IP 3 dipendente di calcio dal RE e dai mitocondri. Il rilascio di calcio è compensato dai canali CRAC che facilitano il flusso di calcio dal pool extracellulare e questo processo è cruciale per l attivazione linfocitaria. Difetti nello sviluppo del timo: sindrome di DiGeorge Il difetto congenito si mostra come ipoplasia o agenesi del timo e porta a difetti nella maturazione dei linfociti T, ad assenza delle ghiandole paratiroidi (quindi anormale omeostasi del calcio e tetania) e sviluppo anomalo di volto e grandi vasi. La patologia è causata da una delezione nel cromosoma 22q11.2. L immunodeficienza può essere spiegata a causa della delezione del gene TBX1 che mappa in quella regione. In questa sindrome i linfociti T nel sangue periferico sono assenti o molto ridotti e le cellule non rispondono agli attivatori policlonali. L immunodeficienza può essere corretta con trapianto di timo fetale o di midollo osseo ma normalmente non è necessaria perchè la funzionalità immunitaria tende a migliorare con gli anni. Le ragioni del miglioramento spontaneo possono essere la presenza di tessuto timico ectopico o l esistenza di una sede extratimica di maturazione linfocitaria ancora non scoperta Deficienze anticorpali: difetti nello sviluppo e nell attivazione dei linfociti B Agammaglobulinemia X-linked La patologia è caratterizzata dall assenza di gammaglobuline nel sangue ed è tra le immunodeficienze congenite più comuni. Il difetto è il fallimento dei linfociti B di maturare oltre lo stadio di cellula pre-b a causa di mutazioni nel gene codificante la tirosin chinasi di Bruton (Btk). Btk è coinvolta nella trasduzione del segnale dal pre-bcr, segnale richiesto per la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule pre-b. I pazienti affetti normalmente hanno Ig sieriche basse o assenti, pochi linfociti B nel sangue periferico e nei tessuti linfoidi, mancano di centri germinativi nei linfonodi e di plasmacellule nei tessuti. Le complicazioni infettive dell agammaglobulinemia x-linked sono molto ridotte dalle iniezioni periodiche di preparati di gamma globuline: questi preparati contengono anticorpi preformati contro patogeni comuni e quindi forniscono un efficace immunità passiva. Agammaglobulinemie autosomiche Forme autosomiche recessive di agammaglobulinemia sono state descritte. I geni mutanti comprendono il gene µ della catena pesante delle IgM, il gene Igα che codifica un componente segnalatorio sia del pre-bcr che del BCR, e il gene BLNK che codifica una proteina adattatrice importante. Deficienze selettive di isotipi di Ig La più comune è la deficienza selettiva di IgA [1 : 700] che è inoltre la più comune immunodeficienza primaria conosciuta. Le caratteristiche cliniche sono variabili. Molti pazienti sono normali, altri hanno infezioni occasionali e diarrea, altri hanno gravi infezioni con 3

4 danno permanente ad intestino e vie aeree. Il difetto in questi pazienti è il blocco nella differenziazione delle cellule B a plasmacellule secernenti IgA. I geni delle catene pesanti alfa e l espressione delle IgA di membrana sono normali. In una piccola porzione di pazienti le mutazioni sono state individuate in TACI, uno dei tre tipi di recettore per le citochine BAFF ed APRIL. Le deficienze selettive delle sottoclassi di IgG sono patologie in cui il titolo delle IgG è normale ma le concentrazioni di una o più sottoclassi sono sotto la norma. La deficienza delle IgG3 è la più comune negli adulti, delle IgG2 nei bambini. Alcuni individui presentano infezioni batteriche ricorrenti ma la maggior parte non ha problemi clinici. Difetti nella differenziazione: immunodeficienze variabili comuni Le immunodeficienze variabili comuni sono un gruppo eterogeneo di disordini definito dalla riduzione dei livelli di Ig nel siero: la diagnosi viene fatta per esclusione. Linfociti T maturi sono presenti in questi pazienti ma le plasmacellule mancano e questo suggerisce un blocco nella differenziazione. Una piccola porzione di pazienti affetti condivide una delezione del gene ICOS, mentre una causa più comune è la presenza di mutazioni in TACI. Sindromi iper-igm La sindrome iper-igm X-Linked è un raro disordine associato con il difetto dello switch verso gli isotipi IgA ed IgG; questi isotipi sono dunque carenti nel sangue e si ha compensazione da parte delle IgM. Il difetto è causato da mutazioni nel gene che codifica CD40L: le forme mutate non stimolano i linfociti B a subire lo switch. I pazienti affetti mostrano anche difetti nell immunità cellulo mediata e un enorme sensibilità alle infezioni da parte del fungo Pneumocystis jiroveci. Rari casi di sindrome iper-igm mostrano ereditarietà autosomica dominante. In questi casi il difetto può essere in CD40 o in AID, l enzima coinvolto nello switching della catena pesante Difetti nell attivazione e nella funzione dei linfociti T Difetti nell espressione di MHC II: sindrome del linfocita nudo La sindrome del linfocita nudo è un gruppo di patologie autosomiche recessive in cui i pazienti esprimono bassi livelli (o non esprimono affatto) HLA-DP, HLA-DQ o HLA-DR su linfociti B, macrofagi e cellule dendritiche. L espressione delle molecole di MHC I è normale. Nella maggior parte dei casi le sindromi sono dovute a mutazioni nei geni che codificano proteine regolanti la trascrizione dell MHC II. Ad esempio mutazioni nel fattore RFX5 o in CIITA portano a ridotta espressione di MHC II e quindi all impossibilità di attivare i linfociti CD4 +. La mancata presentazione dell antigene può portare a problemi nella selezione positiva nel timo o a difetti nell attivazione delle cellule in periferia. La patologia appare entro il primo anno di vita ed è tipicamente fatale se non trattata con trapianto di midollo osseo. Difetti nell espressione di MHC I Sono state descritte anche deficienze autosomiche recessive di MHC I associate a riduzione di funzionalità e numero di linfociti T CD8 +. In alcuni casi la patologia è dovuta a mtuazioni nei geni codificanti le subunità TAP-1 e TAP2 del complesso TAP responsabile del traffico di peptidi dal citosol al RE. I pazienti privi di TAP mostrano poche molecole MHC I e soffrono soprattutto di infezioni del tratto respiratorio ma non di infezioni virali, dato discordante considerato che la principale funzione dei linfociti citotossici è la difesa dai virus. Difetti nella trasduzione del TCR Esempi comprendono la limitata espressione o funzionalità del complesso TCR a causa di mutazioni nei geni CD3 ε e γ, oppure la segnalazione difettosa a causa di mutazioni nel gene ZAP-70 o ancora la mancata espressione dei recettori IL-2. I pazienti affetti possono avere deficienze soprattutto nella funzione delle cellule T o avere immunodeficienze miste T e B. Sindrome di Wiskott-Aldrich La sindrome di Wiskott-Aldrich è una patologia X-linked caratterizzata da eczema, trombocitopenia e aumentata suscettibilità alle infezioni batteriche. Alcune delle anormalità possono essere ricondotte a difetti nell attivazione dei linfociti T. Nelle fasi iniziali della malattia il numero di linfociti è normale e il principale difetto è l incapacità di produrre anticorpi verso antigeni T- indipendenti. L avanzare dell età porta a una riduzione del numero di linfociti e ad un immunodeficienza 4

5 più grave. Il gene difettoso codifica la proteina WASP che interagisce con parecchie altre proteine, incluse quelle adattatrici a valle del recettore antigenico. Sindrome linfoproliferativa X-linked La sindrome linfoproliferativa X-linked è un disordine legato all incapacità di eliminare il virus di Epstein-Barr e porta a mononucleosi fulminante e a sviluppo di tumori ai linfociti B e ipogammaglobulinemia associata. Nell 80% dei casi il problema è dovuto ad una mutazione nel gene che codifica la proteina SAP, che lega una famiglia di proteine superficiali coinvolta nell attivazione di NK e linfociti B e T (tra le quali la molecola SLAM). SAP collega le proteine SLAM e 2B4 alla kinasi FynT: se manca si ha attenuazione del processo di attivazione. Nel restante 20% dei casi il difetto risiede invece nel gene che codifica XIAP: il risultato è un aumento del processo apoptotico dei linfociti T e delle cellule NK-T che porta a una evidente riduzione del numero di queste cellule nel paziente. Sindromi della linfoistiocitosi emofagocitica La famiglia delle sindromi di linfoistiocitosi emofagocitica sono caratterizzate da attivazione incontrollata di linfociti citotossici e macrofagi in cui la secrezione granulare da parte dei CD8 + e delle NK è difettosa. Una caratteristica tardiva ma sorprendente è l ingestione dei globuli rossi da parte dei macrofagi attivati (emofagocitosi). Mutazioni nei geni RAB27A e MUNC13-14 sono alla base della compromissione della fusione dei granuli con la membrana plasmatica e contribuiscono a varie forme di queste patologie Disordini multisistemici con immunodeficienza: atassia telangectasia L atassia telangectasia è una patologia autosomica recessiva caratterizzata da anomalie nella deambulazione (atassia), malformazioni vascolari (telangectasie), deficin neurologici, aumentata incidenza tumorale e immunodeficienza. I più comuni difetti umorali sono carenze di IgA ed IgG2. I difetti nei linfociti T sono associati ad ipoplasia del timo. I pazienti subiscono infezioni batteriche alle vie aeree superiori ed inferiori, fenomeni autoimmuni multipli e neoplasie sempre più frequenti con l avanzare dell età. Il gene responsabile della malattia si trova sul cromosoma 11 e codifica la proteina ATM che è in grado di attivare i checkpoint del ciclo cellulare e l apoptosi in risposta a rotture del doppio filamento del DNA. 5