Terapie a bersaglio molecolare nel tumore del polmone

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1 Terapie a bersaglio molecolare nel tumore del polmone

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3 Indice 1. Introduzione 2. Cosa sono le targeted therapies? 3. Come funzionano le targeted therapies? 4. Perché utilizzare le targeted therapies nel tumore del polmone? 5. Come vengono utilizzate le targeted therapies? 6. Glossario

4 una breve guida per capire la scelta terapeutica che è stata fatta per voi Linfonodo POLMONE DESTRO Lobo superiore Lobo medio Lobo inferiore Trachea Bronchi POLMONE SINISTRO Lobo superiore Lobo inferiore Bronchioli Alveoli

5 1. Introduzione Nonostante i progressi della ricerca scientifica in campo oncologico negli ultimi anni siano stati notevoli, i tumori sono tuttora la seconda causa di morte nei paesi occidentali e, in molti di questi, il tumore del polmone è la principale causa di morte per cancro in entrambi i sessi. Ogni anno il tumore del polmone causa più vittime di quelle attribuibili complessivamente al tumore del colon, della prostata e della mammella. Quando possibile, l approccio terapeutico per un paziente affetto da tumore polmonare è di tipo multimodale: prevede cioè diverse opzioni, quali la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia, a volte combinate tra loro. Alcuni pazienti non sono candidati a trattamenti locoregionali, come quello chirurgico e/o radioterapico, in quanto al momento della diagnosi la malattia risulta disseminata al di fuori del torace; in tal caso l approccio sistemico (una terapia medica) rappresenta l opzione terapeutica più appropriata. Nel vasto scenario dei trattamenti sistemici, i farmaci a bersaglio molecolare (targeted therapies) rappresentano una nuova frontiera terapeutica, volta a migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da tumore polmonare. Le targeted therapies derivano da dati preclinici (di laboratorio e/o sull animale), che studiano soprattutto le differenze esistenti tra la cellula normale e quella tumorale. L aspetto più interessante di questa categoria di farmaci consta nella loro straordinaria selettività d azione. Questa selettività è indispensabile per disegnare una terapia mirata, in grado di interferire con la crescita del tumore senza danneggiare in maniera eccessiva i tessuti sani, a differenza di quanto avviene con la chemioterapia classica. La maggior parte dei medici è tuttavia concorde nel non ritenere le targeted therapies una terapia sostitutiva di quelle tradizionali. Ulteriori informazioni sono sicuramente necessarie per comprendere quali tumori e quali pazienti possano essere meglio trattati con questi farmaci e per identificare nuovi bersagli cellulari (chiamati bersagli molecolari) per diversi tipi di malattia. Le informazioni contenute in questo libretto non sostituiscono il parere dell'oncologo di riferimento.

6 proliferazione cellulare Ligando Fuori dalla cellula Recettore Fattori che intervengono nel segnale cellulare Trasduzione del segnale Nucleo DNA Attivazione genica Dentro alla cellula Proliferazione cellulare

7 2. Cosa sono le targeted therapy? Ogni farmaco a bersaglio molecolare si associa ad un meccanismo d azione specifico, ma ognuno di essi va ad interferire con la capacità delle cellule tumorali di crescere, moltiplicarsi e/o comunicare con le altre cellule. Questa attività viene condotta con minima ripercussione sulle cellule normali e, di conseguenza, con meno effetti collaterali per l organismo. L attività delle targeted therapies è mirata ad uno specifico bersaglio molecolare, quale una proteina, un enzima o la formazione di nuovi vasi sanguigni che garantiscono la crescita tumorale (neo-angiogenesi). Alcuni di questi farmaci sono dotati di molteplici bersagli molecolari contemporaneamente. Si crede che... Pochi effetti collaterali significhino scarsi risultati E invece... Importanti risultati si possono ottenere con pochi effetti collaterali Nel prossimo futuro, le targeted therapies saranno un valido strumento per adattare la terapia ad ogni singolo paziente. Uno degli obiettivi della ricerca scientifica è infatti la terapia personalizzata, basata sulle caratteristiche del paziente e della sua malattia. Per informazioni legate alla propria situazione è necessario sempre e comunque consultare l'oncologo di riferimento.

8 3. Come funzionano le targeted therapies? Le targeted therapies interferiscono con la crescita e la proliferazione delle cellule tumorali in modi diversi e in punti diversi durante lo sviluppo e la diffusione della malattia. Molti di questi farmaci agiscono sulle proteine coinvolte nel processo di trasmissione del segnale all interno della cellula. Bloccando infatti questo segnale, che induce le cellule tumorali a crescere e a dividersi in maniera incontrollata, le targeted therapies rappresentano uno strumento valido per combattere la malattia.

9 IL TUMORE: la sua crescita e le metastasi Segnale Cellulare Angiogenesi Nucleo DNA Crescita tumorale Attivazione genica Metastasi: migrazione cellulare ed invasione di altri organi Cervello Polmone Fegato Cute Vaso sanguigno Ghiandola surrenalica Osso

10 Ligando Targeted therapy Recettore Segnale cellulare Alcune targeted therapies sono dirette contro recettori localizzati sulla superficie esterna delle cellule normali e tumorali, essendo questi peraltro più numerosi ed attivi in quelle tumorali. I recettori sono attivati prevalentemente dall interazione con specifici ligandi (chiamati anche fattori di crescita cellulare). Nelle cellule, in seguito all azione dei fattori di crescita, si assiste all attivazione di una cascata di eventi, che conducono alla proliferazione cellulare. Anticorpi monoclonali diretti contro i fattori di crescita o contro i relativi recettori, ne prevengono il legame reciproco, bloccando quindi la proliferazione cellulare. DNA A i i Altre molecole agiscono in maniera specifica contro proteine chinasi, le quali possono essere associate alla porzione intracellulare dei recettori di superficie o trovarsi a livello citoplasmatico ( all interno della cellula ). Le proteine chinasi regolano attività enzimatiche e rivestono un ruolo chiave nella diffusione del segnale cellulare. Una proteina chinasi iperattiva comporta che vengano trasmessi segnali cellulari alterati, anche in assenza del ligando specifico e privi di ogni meccanismo di controllo. Ligando Segnale cellulare DNA Recettore Targeted therapy

11 La crescita del tumore richiede la formazione di nuovi vasi sanguigni, processo noto come neo-angiogenesi o neo-vascolarizzazione. L angiogenesi è un requisito necessario affinché un piccolo gruppo di cellule tumorali, delle dimensioni all incirca di una capocchia di spillo, evolva in una malattia di dimensioni ed aggressività maggiore. Questo processo è mediato dalla secrezione ad opera delle cellule tumorali di numerosi fattori di crescita, come il fattore di crescita endoteliale (Vascular Endothelial Growth Factor: VEGF). I vasi sanguigni sono essenziali per nutrire il tumore e possono essere un mezzo di diffusione delle cellule tumorali nel corpo. Bloccando la formazione di un solo vaso sanguigno è possibile causare la morte di migliaia di cellule tumorali dipendenti dalla sua vascolarizzazione. Angiogenesi DNA Angiogenesi Segnale cellulare Crescita tumorale DNA Alcune targeted therapies agiscono contemporaneamente su obiettivi molecolari diversi. Molti tumori sono piuttosto eterogenei nei loro meccanismi di crescita: la contemporanea inibizione di diverse vie di crescita potrebbe risultare più efficace rispetto all azione su un solo bersaglio molecolare. Questo gruppo di targeted therapies agisce spegnendo il segnale proliferativo e interferendo con la capacità di sopravvivenza delle cellule tumorali. La proliferazione cellulare, l'angiogenesi, il metabolismo del tumore e altri importanti processi biologici delle cellule tumorali possono essere interrotti tramite molecole che agiscono sui crocevia del segnale cellulare (ad esempio, mtor). Il crocevia dei diversi percorsi di segnale cellulare è spesso attivato in maniera abnorme in molti tipi di tumore.

12 4. Perché utilizzare le targeted therapies nel tumore del polmone? Alcune targeted therapies sono state approvate a livello internazionale per la terapia di prima linea del tumore polmonare non a piccole cellule o per le successive linee di terapia (seconda o terza). Altre, invece, al momento sono ancora in fase di valutazione e disponibili solamente nell ambito di approvati studi clinici (clinical trials). Sebbene l efficacia della chemioterapia in termini di miglioramento della sopravvivenza e della qualità di vita dei pazienti affetti da tumore sia stata ampiamente dimostrata, il beneficio complessivo che ne deriva rimane limitato.

13 Le targeted therapies migliorano in maniera significativa la sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore per il quale sia possibile determinare una specifica alterazione molecolare e bloccarla con specifici inibitori. Esempi di grande successo sono rappresentati da trastuzumab nella terapia del tumore alla mammella, imatinib nei GIST (Tumori dello Stroma Gastro- Intestinale) ed erlotinib in un sottogruppo di pazienti affetti da tumore polmonare non a piccole cellule. In tutti questi pazienti sono state rilevate specifiche alterazioni molecolari e, quando sottoposti a targeted therapies, è stato possibile ottenere ottimi risultati. Per conoscere tali alterazioni molecolari, specialmente quando il paziente partecipi ad uno studio clinico, il medico può chiedergli di firmare un consenso informato per poter effettuare ulteriori analisi del sangue o del tessuto tumorale prelevato all atto della diagnosi. Nomi diversi per lo stesso tipo di farmaco I nomi delle principali classi di targeted therapies generalmente includono la parola "anti-" o "inibitore", insieme al nome del bersaglio molecolare. Ciò significa che il farmaco blocca quello specifico bersaglio molecolare (ad esempio inibitori delle tirosino chinasi). Le targeted therapies possono anche essere denominate terapie biologiche o farmaci a bersaglio molecolare. Per informazioni legate alla propria situazione è necessario sempre e comunque consultare l'oncologo di riferimento.

14 5. Come vengono utilizzate le targeted therapies? Le targeted therapies sono state studiate per essere usate da sole, in associazione tra loro, o con altre terapie anti-tumorali, come la chemioterapia. La maggior parte di questi farmaci sono disponibili in pillole e possono essere assunti per via orale, altri invece sono somministrati per infusione endovenosa. Il modo di somministrazione della terapia dipende dal tipo di farmaco e dal suo meccanismo d'azione. L assunzione orale di questi farmaci spesso risulta il modo più semplice per il paziente di condurre un trattamento, con minore impatto sulla propria qualità di vita. Molte delle targeted therapies sono ancora nella fase di studio preclinico (ricerca di laboratorio e sugli animali); alcune sono disponibili all'interno di studi clinici in centri qualificati, altre sono state approvate per l uso terapeutico. a volte solo nell ambito di studi clinici spesso un solo bersaglio molecolare non è sufficiente paziente non idoneo al trattamento scarsi effetti collaterali facile somministrazione buona tollerabilità azione selettiva

15 6. Glossary Angiogenesi (neo-angiogenesi): formazione di nuovi vasi sanguigni necessari alle cellule tumorali per crescere e riprodursi Anticorpo Monoclonale: insieme di anticorpi identici fra di essi. Dato un qualsiasi antigene (solitamente proteine, ma anche altre strutture cellulari), è possibile creare uno o più anticorpi monoclonali in grado di legare specificamente una sua parte. Quando tali anticorpi vengono utilizzati in campo terapeutico, il nome dell'anticorpo termina con il suffisso -mab (ad esempio bevacizumab) Enzima: proteina che accelera le reazioni chimiche nell organismo Fattori di crescita: proteine capaci di stimolare la proliferazione ed il perfezionamento della cellula Inibitori delle tirosino chinasi: farmaci che interferiscono con la comunicazione e crescita cellulare Ligando: molecola in grado di legare una biomolecola e formare un complesso in grado di svolgere o indurre una funzione biologica Metabolismo: è il complesso delle reazioni chimiche e fisiche che avvengono in un organismo o in una sua parte Proteina: molecola composta da aminoacidi, necessaria per il corretto funzionamento dell organismo Proteine chinasi: sono enzimi in grado di aggiungere in modo specifico dei gruppi fosfato ad altre proteine. In seguito alla fosforilazione ad opera di una chinasi, le proteine possono attivarsi o inattivarsi Recettore: molecola localizzata sulla superficie della cellula (con una porzione extra e una intra cellulare), in grado di legare specifiche molecole (ligandi) e mediare le normali attività cellulari Studi clinici: tipologia di ricerca clinica che valuta l efficacia di un nuovo approccio terapeutico sui pazienti Vasi sanguigni: strutture tubulari attraverso le quali il sangue scorre nell organismo. I vasi sanguigni comprendono arterie, arteriose, capillari, venule e vene

16 WALCE Onlus (Donne Contro il Tumore del Polmone in Europa) è una organizzazione senza scopo di lucro nata per sensibilizzare le donne nei confronti del significativo aumento di tumori del polmone nel sesso femminile e si propone di favorire la conoscenza di questa patologia in termini di prevenzione, diagnosi e terapia. WALCE nasce nel 2006 da un idea italo-spagnola e vuole essere la prima associazione a respiro europeo nella lotta contro il tumore polmonare, una malattia difficile ed impegnativa, che vede coinvolte quotidianamente le donne come protagoniste nel ruolo di medici, infermiere, pazienti, familiari e assistenti. Le donne sono spesso un punto di riferimento in grado di dare sostegno e speranza. WALCE Onlus c/o Divisione di Pneumologia Oncologica Ospedale San Luigi - Regione Gonzole, Orbassano (TO) Tel /980 Fax Questo opuscolo è stato realizzato grazie a un educational grant di: ONCOLOGY

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