Catabolismo dei lipidi

Transcript

1 Catabolismo dei lipidi Conce0 chiave La beta-ossidazione è una via catabolica a spirale che si svolge nella matrice mitocondriale e ossida gli acidi grassi scindendoli ad ace9l-coa, FADH 2 e NADH. La beta-ossidazione è una via strecamente aerobia e fornisce la maggior parte del fabbisogno energe9co di cuore, muscoli scheletrici e fegato, e di mol9 altri tessu9 con un buon metabolismo aerobico. Gli acidi grassi non possono essere usa9 come carburan9 metabolici né dai neuroni (gli acidi grassi non sono in grado di acraversare la barriera emato-encefalica) né dai globuli rossi (assenza di mitocondri). Gli acidi grassi sono ossida9 mediante usa sequenza di 4 reazioni in cui l atomo di C beta è trasformato in un gruppo chetonico (C=O), da cui deriva il termine beta-ossidazione. L ossidazione è seguita dalla rocura del legame tra gli atomi di C alfa e beta ad opera di una 9olasi (una liasi).

2 Mobilizzazione degli acidi grassi Un uomo di 70 kg in media conserva 15 kg di lipidi, principalmente soco forma di trigliceridi (TG), nel tessuto adiposo. I TG immagazzina9 negli adipoci9 vengono idrolizza9 ad acidi grassi liberi durante il digiuno per fornire energia ai tessu9 che li usano come carburan9 metabolici. ATGL: Trigliceride Lipasi adipocitaria HSL: Lipasi ormone sensibile (Digliceride lipasi) MGL: Monogliceride lipasi Goccia lipidica: adiposoma

3 Tappa di preparazione all ossidazione degli acidi grassi La membrana mitocondriale interna è impermeabile agli acidi grassi (con catene alchiliche più lunghe di 12 atomi di C). La prima tappa dell u9lizzazione di un acido grasso è la sua azvazione ad acil-coa. Tale reazione operata dall Acil-CoA sintetasi è ATP dipendente e avviene nel citoplasma (consumo neco di due legami fosfoanidridici). Acil-CoA sintetasi Per essere ossidato l acil-coa deve essere traslocato nel mitocondrio, ma anche in questo caso, la membrana mitocondriale interna è impermeabile sia al CoA che ai suoi deriva9.

4 Il sistema di trasporto della carni;na Per essere trasferi9 nella matrice mitocondriale gli acidi grassi a lunga catena vengono prima lega9 a una molecola carrier, la L-carni9na, ad opera dell enzima carni;na acil transferasi I presente sulla membrana mitocondriale esterna. Un trasportatore specifico sulla membrana mitocondriale interna media il passaggio dell acil-carni9na nella matrice del mitocondrio, dove un isoenzima della carni9na acil transferasi (II) rigenera l acil-coa e rilascia carni9na libera pronta per un nuovo ciclo di trasferimento. L acil-carni;na transferasi I è l enzima segnapasso della beta-ossidazione ed è inibita dal malonil-coa, un intermedio cruciale della sintesi degli acidi grassi (regolazione coordinata di vie opposte).

5 Beta-ossidazione degli acidi grassi Anche se non consuma direcamente ossigeno molecolare, la beta-ossidazione è una via aerobia in quanto per proseguire richiede l ossidazione O 2 -dipendente dei coenzimi ridoz, tramite la catena respiratoria.

6 La beta-ossidazione è la ripe9zione di una sequenza di 4 reazioni enzima9che (deidrogenazione FAD-dipendente, idratazione, deidrogenazione NAD-dipendente e 9olisi) che mediano la progressiva rimozione di unità bicarboniose socoforma di ace9l-coa dall estremità carbossi-terminale dell acido grasso, con la formazione di una molecola di acido grasso accorciato di due atomi di C, una molecola di FADH 2 e una di NADH, per ogni ciclo di reazioni.

7 Chetogenesi Conce0 chiave Durante il digiuno prolungato, nel fegato la gluconeogenesi socrae intermedi al ciclo di Krebs e gli acidi grassi endogeni e quelli mobilizza9 dal tessuto adiposo vengono indirizza9 verso la sintesi dei corpi chetonici (chetogenesi), compos9 idrosolubili ricchi di energia e alterna9vi al glucosio in quanto carburan9 metabolici I corpi chetonici sono usa9 come fonte di energia dai tessu9 extraepa9ci (muscolo cardiaco e scheletrico, cervello, ecc.) nei momen9 di digiuno prolungato

8 Sintesi dei corpi chetonici (Chetogenesi)

9 Chetogenesi Escreto nelle urine o con la respirazione polmonare La chetogenesi genera i corpi chetonici a par9re dall ace9l-coa (proveniente dalla beta-ossidazione degli acidi grassi), rilasciando il CoA che serve per mantenere azva la beta-ossidazione. I tre enzimi coinvol9 sono mitocondriali e sono espressi solo negli epatoci9.

10 CHETOLISI - U9lizzazione dei corpi chetonici L enzima chiave dell u9lizzazione dei corpi chetonici, la ;oforasi, si trova in mol9 tessu9 ma non nel fegato. Questo è il mo9vo per cui una volta prodoz i corpi chetonici, il fegato non può u9lizzarli come substra9 energe9ci, ma li rilascia nel sangue per esportarli nei tessu9 extraepa9ci. Tramite chetolisi, i corpi chetonici sono conver99 nei mitocondri in ace9l-coa che entra nel ciclo di Krebs per produrre energia.

11

12 Chetogenesi e gluconeogenesi regolazione dell azvità del ciclo di Krebs Nel digiuno, nel fegato ace9l-coa, ATP e NADH aumentano per effeco della betaossidazione degli acidi grassi. 1- NADH e ace9l-coa inibiscono la PDH impedendo al piruvato di essere ossidato e dirocandolo verso la gluconeogenesi. 2- ATP e NADH inibiscono la citrato sintasi impedendo all ace9l-coa formato dalla beta-ossidazione di essere ossidato nel ciclo di Krebs. 3- L aumento di NADH sposta l equilibrio malato=ossalacetato verso il malato, che viene esportato nel citosol per la gluconeogenesi. TuCo ciò ha l effeco di rallentare il ciclo di Krebs in modo da dirocare l ace9l-coa prodoco dalla beta-ossidazione verso la sintesi dei corpi chetonici.