La dermatite atopica, condizione nota anche come

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1 La dermatite atopica: una review REBECCA BERKE, ARSHDEEP SINGH, MARK GURALNICK Kaiser Permanente s Woodland Hills Family Medicine Residency Program, Woordland Hills, California, USA La dermatite atopica, condizione nota anche come eczema atopico, è una patologia dermatologica cronica e pruriginosa che interessa, negli Stati Uniti, circa 17,8 milioni di pazienti. La patologia può essere causa di una significativa morbilità. Per porre la diagnosi può essere utilizzata una versione semplificata dei criteri proposti da U.K. Working Party s Diagnostic Criteria. I dati anamnestici, riguardanti la presenza e la frequenza dei sintomi, sono utili per determinare la gravità della patologia e valutare la risposta al trattamento. Gli obiettivi del trattamento sono la diminuzione dei sintomi ed un prolungamento degli intervalli tra le recidive. È consigliabile un uso regolare e liberale di farmaci topici ad azione emolliente. Il trattamento farmacologico primario è costituito dalla somministrazione topica di corticosteroidi; somministrazioni due volte al giorno o ancora più frequenti non sono più efficaci rispetto a somministrazioni una sola volta al giorno. Nei pazienti con dermatite atopica di gravità intermedia o grave ricorrente la terapia di mantenimento con corticosteroidi topici può ridurre i tassi di recidive. Pimecrolimus e tacrolimus sono farmaci inibitori della calcineurina, indicati come trattamento di seconda scelta in pazienti con dermatite atopica di gravità intermedia o grave ed a rischio di atrofia cutanea derivante dalla somministrazione topica di corticosteroidi. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha pubblicato un avvertimento urgente su un possibile legame tra l utilizzazione di questi farmaci e lo sviluppo di neoplasie maligne e linfomi; gli studi finora condotti, tuttavia, non hanno evidenziato un chiaro nesso tra i due eventi. Per il trattamento delle infezioni batteriche secondarie possono essere utilizzati antibiotici per via topica o per via orale; questi farmaci non sono tuttavia efficaci nel trattare le esacerbazioni della dermatite atopica. L efficacia di terapie alternative, come le preparazioni a base di erbe cinesi, omeopatia, ipnoterapia/biofeedback, massaggi, non è stata finora dimostrata. (Am Fam Physician. 2012; 86 (1): Copyright 2012 American Academy of Family Physicians). La dermatite atopica, condizione nota anche come eczema atopico, è una patologia infiammatoria cronica della cute caratterizzata da lesioni pruriginose, eritematose e desquamanti, spesso localizzate a livello delle superfici flessorie degli arti (Figura 1). La dermatite atopica può presentarsi in associazione ad asma e rinite allergica nell ambito di una triade allergica ; secondo alcune stime il 30% dei bambini con dermatite atopica sviluppa asma in una fase successiva della vita. 1 L insorgenza della dermatite atopica avviene in genere prima dei 2 anni di età, e solo il 10% dei casi viene diagnosticato dopo i 5 anni di età. 2 Uno studio condotto nel 2003 negli Stati Uniti ha stimato una prevalenza complessiva della malattia pari all incirca all 11%, ed al 19% in alcuni Stati. 3 Secondo un altro studio di popolazione, condotto sempre negli Stati Uniti nel 2007, 17,8 milioni di americani sarebbero affetti da dermatite atopica; nella maggior parte dei pazienti, inoltre, non sarebbe stata posta una diagnosi corretta. 4 Una diagnosi precoce ed un trattamento tempestivo sono in grado di prevenire lo sviluppo di una significativa morbilità, attribuibile ad alterazioni del sonno, alterazioni cutanee croniche post-infiammatorie, lesioni cutanee da grattamento, sviluppo di infezioni secondarie da Staphylococcus, Pneumococcus, herpes. 5 Fisiopatologia Si ritiene che la causa della dermatite atopica sia un difetto genetico della proteina filaggrina, che sarebbe responsabile della formazione di varchi a livello dell epidermide. La formazione di tali varchi, a sua volta, consentirebbe il contatto tra le cellule immunitarie presenti nel derma ed antigeni provenienti dall ambiente esterno, con sviluppo di prurito intenso, lesioni cutanee da grattamento, infiammazione. 6 Il grattamento, a sua volta, può aggravare la formazione dei varchi e l infiammazione della barriera cutanea epidermica, nell ambito di un processo che è stato definito anche ciclo prurito-grattamento. 2 Presentazione clinica e diagnosi differenziale La dermatite atopica può presentarsi in tre fasi cliniche. La dermatite atopica acuta è caratterizzata da un eruzione cutanea vescicolare, con essudazione e formazione di croste (Figura 2). La dermatite atopica subacuta si presenta invece con papule e placche desquamanti, secche, eritematose (Figura 3). La dermatite atopica cronica evidenzia invece una lichenificazione cutanea derivante dal grattamento ripetuto (Figure 4 e 5). Una presentazione più subdola della dermatite atopica, frequente nei bambini, è costituita 33 - marzo Minuti

2 Figura 1. Dermatite atopica a livello della superficie flessoria di un braccio. Figura 2. Dermatite atopica acuta, nella forma caratterizzata da essudazione e formazione di vescicole. dalla cosiddetta pitiriasi alba, condizione caratterizzata da placche ipopigmentate e scarsamente demarcate, con desquamazione fine. La dermatite atopica interessa in genere la cute delle superfici flessorie degli arti, le superfici anteriore e laterali del collo, le palpebre, la fronte, il volto, le superfici dorsali dei piedi e delle mani. A causa delle diverse possibili manifestazioni della malattia, la diagnosi differenziale è ampia (Tabella 1). 7 Diagnosi e classificazione Figura 3. Dermatite atopica subacuta, nella forma caratterizzata da cute secca, desquamante, papulare. La diagnosi di dermatite atopica si basa sulla raccolta anamnestica e sull esame obiettivo. Esistono a tale proposito diversi criteri diagnostici; secondo una review sistematica pubblicata nel 2008 i criteri maggiormente convalidati sarebbero quelli noti come U.K. Working Party s Diagnostic Criteria. 8 Una versione semplificata di tali criteri risulta caratterizzata da sensibilità e specificità pari, rispettivamente, a 95% ed a 97%. 9,10 I criteri semplificati prevedono la presenza di prurito cutaneo, e di almeno 3 dei seguenti: storia di asma o di rinite allergica; storia di alterazioni cutanee localizzate a livello delle superfici flessorie degli arti; storia di secchezza cutanea generalizzata; insorgenza dell eruzione prima di 2 anni di età; presenza di una dermatite a livello delle superfici flessorie. Il medico deve indagare circa il numero dei giorni alla settimana in cui sono presenti sintomi come prurito, sanguinamenti cutanei, essudazione di un liquido chiaro, cute secca e desquamante. Complicanze I pazienti con dermatite atopica possono sviluppare un infezione batterica secondaria da parte della flora batterica cutanea, ed in particolare da specie di Staphylococcus e di Streptococcus. La dermatite atopica con infezioni secondarie si può presentare con pustole e croste; la complicanza andrebbe sospettata nei casi in cui la patologia non risponde ad un trattamento convenzionale, oppure quando il paziente lamenta febbre, malessere generale oppure un rapido aggravamento dei sintomi. I pazienti con dermatite atopica sono anche a rischio di sviluppare un infezione con il virus herpes simplex; la condizione è nota come eruzione 35 - marzo Minuti

3 Tabella 1. Diagnosi differenziale della dermatite atopica Candidiasi Condizioni che causano prurito generalizzato Dermatite da contatto Dermatite erpetiforme Impetigine Lichen semplice cronico Eczema nummulare Psoriasi Scabbia Dermatite seborroica Orticaria Xerosi Informazioni tratte dalla referenza bibliografica 7 Figura 4. Dermatite atopica cronica, nella forma caratterizzata da lichenificazione cutanea. Si osserva l iperpigmentazione associata. Figura 6. Eczema erpetico in una bambina. Si osserva l eruzione papulo-vescicolare generalizzata. La Tabella 2 riassume gli approcci terapeutici disponibili per la dermatite atopica La Tabella 3 riassume invece le indicazioni riguardanti la decisione di inviare il paziente ad uno specialista. 11,26 Figura 5. Dermatite atopica cronica, che evidenzia una placca lichenificata e depigmentazione dovuta al ripetuto grattamento. varicelliforme di Kaposi o eczema erpetico. La presenza di una cute eczematosa può consentire ad un infezione erpetica localizzata di diffondersi lungo la cute, con lo sviluppo di un eruzione papulo-vescicolare dolorosa (Figura 6). Altre complicanze della dermatite atopica comprendono cicatrici derivanti dal grattamento, alterazioni cutanee croniche post-infiammatorie, atrofia cutanea da trattamenti cronici con corticosteroidi topici. Trattamento Emollienti La xerosi (eccessiva secchezza cutanea) è un reperto comune nella dermatite atopica, e molti pazienti riferiscono che il controllo della xerosi procede in parallelo con il controllo della dermatite (Figure 7 e 8). I pazienti affetti da dermatite atopica, pertanto, devono liberamente applicare emollienti sull intera superficie cutanea, sia in presenza sia in assenza di una sintomatologia attiva. 11,12 Secondo uno studio randomizzato e controllato condotto su piccoli bambini con dermatite atopica di gravità intermedia o grave, la somministrazione regolare di emollienti riduce la necessità di somministrare corticosteroidi topici, ed ottiene un miglioramento della sintomatologia. 27 La somministrazione di preparazioni emollienti è utile per mantenere o ripristinare l umidità dell epidermide. Non tutti gli emollienti sono uguali tra loro. Per il trattamento della dermatite atopica sono in genere consigliabili emollienti con un elevato contenuto di olii ed una basso contenuto di acqua. Sono pertanto 37 - marzo Minuti

4 Tabella 2. Riassunto del trattamento della dermatite atopica Emollienti Consigliata l utilizzazione quotidiana regolare e liberale di emollienti, nonché altri comportamenti volti a ridurre la xerosi cutanea (es. docce tiepide, saponi emollienti) Corticosteroidi topici (trattamento di prima scelta per quanto riguarda i farmaci su prescrizione) Indicazioni: nei casi in cui gli emollienti da soli non sono in grado di controllare i sintomi Applicazione: una o due volte al giorno Veicoli: unguenti, creme, lozioni, soluzioni, bendaggi, etc. Potenza: compresa tra i farmaci del gruppo I (i più potenti) ai farmaci del gruppo VII (i meno potenti); la scelta della potenza del farmaco va fatta in base alla gravità della sintomatologia Effetti collaterali: atrofia, strie, teleangectasie, acne da corticosteroidi; nei bambini rischio di inibizione surrenalica e di ritardo di crescita nei casi di somministrazioni prolungate di corticosteroidi topici con potenza elevata Principali vantaggi: trattamento efficace, rapporto favorevole tra costi e benefici (la maggior parte dei farmaci è disponibile in forma generica) Principale svantaggio: rischio di atrofia cutanea Altri: in presenza di placche lichenificate prendere in considerazione un trattamento prolungato o bendaggi occlusivi; nei pazienti con dermatite atopica ricorrente prendere in considerazione un dosaggio di mantenimento (es. 2 volte la settimana) Inibitori della calcineurina topici (trattamento di seconda scelta con farmaci su prescrizione) Indicazioni: utilizzazione di breve periodo, o intermittente di lungo periodo, in pazienti con dermatite atopica di gravità intermedia o grave, in particolare in presenza di timori riguardanti il rischio di atrofia o di altre complicanze derivanti dall utilizzazione convenzionale di corticosteroidi topici Applicazione: due volte al giorno Veicoli: crema con pimecrolimus o unguento con tacrolimus FDA = Food and Drug Administration. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche da 11 a 25 Inibitori della calcineurina topici (trattamento di seconda scelta con farmaci su prescrizione) segue Potenza: Crema di pimecrolimus 1% (indicata in pazienti di età superiore o uguale a 2 anni) Unguento con tacrolimus 0,1% (indicato solo in pazienti adulti) Unguento con tacrolimus 0,3% (indicato nei pazienti di età superiore o uguale a 2 anni) Effetti collaterali: bruciore e irritazione cutanei transitori; avvertimento urgente di FDA sul possibile rischio di neoplasie maligne e linfomi, anche se studi condotti non hanno confermato tali rischi Principale vantaggio: nessun rischio di atrofia cutanea Principali svantaggi: farmaci costosi; avvertimento urgente di FDA Altri: Unguento con tacrolimus 0,1% considerato perlomeno altrettanto efficace di un potente corticosteroide topico Pimecrolimus considerato meno potente di un corticosteroide di potenza intermedia o elevata, ma non è mai stato condotto un confronto con farmaci meno potenti Pimecrolimus può essere preferito in alcuni pazienti per la disponibilità sotto forma di crema Antibiotici Indicazioni: chiare evidenze di infezione secondaria Scelta del farmaco: farmaci con buona copertura nei confronti delle specie di Staphylococcus e Streptococcus Altri: non è stata dimostrata l efficacia nell ottenere un miglioramento della dermatite atopica attraverso una diminuzione della colonizzazione stafilococcica Fototerapia con raggi ultravioletti e terapie sistemiche con immunomodulatori (es. ciclosporina, interferone-gamma-b) Indicazioni: dermatite atopica refrattaria a trattamenti con farmaci topici o dermatite atopica grave e diffusa Altri: la fototerapia con raggi ultravioletti e le terapie sistemiche richiedono l intervento di un dermatologo preferibili creme dense, con un basso contenuto d acqua, o unguenti. È oggi disponibile una nuova generazione di emollienti, che consentirebbero, oltre ad ottenere la reidratazione della cute, anche la riparazione della barriera; questi farmaci agirebbero aggiungendo lipidi ceramidici alla barriera. La superiorità di questi farmaci rispetto agli emollienti tradizionali non è tuttavia dimostrata. Per evitare la xerosi i pazienti devono utilizzare acqua non troppo calda durante la doccia, nonché saponi emollienti. Corticosteroidi topici I corticosteroidi topici rappresentano il trattamento di prima scelta delle esacerbazioni della dermatite atopica. 12,13 La potenza dei vari farmaci disponibili varia tra quella dei farmaci del gruppo I (i più potenti) (es. clobetasolo), e quella dei farmaci del gruppo VII (i meno potenti) (es. idrocortisone 1%). In termini generali, la potenza del farmaco va scelta in base alla gravità della patologia. Nei pazienti con placche lichenificate indicative di un eczema cronico (es. lichen simplex cronico) sono necessari corticosteroidi di potenza maggiore, da somministrare per periodi più pro marzo Minuti

5 Tabella 3. Indicazioni per l invio del paziente a un dermatologo Diagnosi incerta Tentativi terapeutici non hanno ottenuto il controllo dei sintomi Il paziente presenta una dermatite atopica al volto che non ha risposto al trattamento Il paziente presenta frequenti esacerbazioni di una dermatite atopica grave Il paziente necessita di terapie sistemiche per le esacerbazioni, o come terapia di mantenimento La patologia determina significative conseguenze negative a livello psicosociale (es. alterazioni del sonno, problemi scolastici o lavorativi) Si sospetta una dermatite allergica da contatto (in particolare a livello di volto, palpebre, mani) Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 11 e 26 lungati; in questi pazienti può essere utile un trattamento con bendaggio occlusivo. Per evitare l atrofia cutanea possono essere utilizzati corticosteroidi meno potenti, che risultano indicati per l applicazione a sedi come il volto, il collo, le ascelle, l inguine, le superfici flessorie degli arti. Nei casi in cui il paziente presenta una significativa esacerbazione della malattia, un approccio ragionevole prevede l applicazione, sulle aree cutanee ricordate in precedenza, di corticosteroidi di potenza intermedia e per brevi periodi (es. 2 settimane o meno). Prima di somministrare corticosteroidi di potenza elevata a bambini è consigliabile il consulto di un dermatologo. 11 Il paziente deve essere inoltre istruito ad applicare i corticosteroidi topici solo a livello dell area cutanea interessata dalla sintomatologia. In funzione delle sue proprietà occlusive, anche il veicolo del corticosteroide influisce sulla potenza del preparato utilizzato. Gli unguenti sono più potenti delle creme, e le creme sono in genere più potenti delle lozioni. I pazienti possono peraltro preferire un tipo di veicolo rispetto ad un altro. Alcuni pazienti, ad esempio, non preferiscono gli unguenti a causa della maggiore untuosità dei preparati. Gli studi finora condotti non hanno evidenziato significative differenze di outcome tra una somministrazione al giorno del corticosteroide topico, rispetto a 2 somministrazioni al giorno o a somministrazioni ancora più frequenti. 14 La cosiddetta regola della mano può essere utile per definire il dosaggio di farmaco da prescrivere (Tabella 4). 28 Dopo la risoluzione dei sintomi acuti è spesso possibile riprendere un trattamento con emollienti da soli marzo Minuti Nei pazienti con dermatite atopica ricorrente di gravità intermedia o grave si può prendere in considerazione una terapia di mantenimento con corticosteroidi topici. In uno studio randomizzato e controllato condotto su pazienti adulti con dermatite atopica di gravità intermedia o grave, ad esempio, una terapia di mantenimento con l applicazione topica di corticosteroidi due volte la settimana, in associazione ad un emolliente, ha ottenuto una significativa diminuzione dei tassi di recidive rispetto alla somministrazione di emollienti da soli. 29 Secondo uno studio simile, condotto su bambini con dermatite atopica di gravità intermedia o grave, un trattamento intermittente con corticosteroidi topici riduce la gravità della patologia ed i tassi di recidive. 30 I medici possono prescrivere, per la terapia di mantenimento, corticosteroidi topici di potenza più elevata in una fase iniziale, per poi ridurre progressivamente la potenza del farmaco e la frequenza delle applicazioni fino all individuazione del dosaggio minimo necessario in grado di consentire la prevenzione delle recidive. La principale complicanza della somministrazione prolungata di corticosteroidi topici, ed i particolare dei preparati di elevata potenza, è rappresentata dall atrofia cutanea (Figura 9). Altre complicanze locali comprendono teleangectasie, strie, ipopigmentazione, acne da corticosteroidi (Figura 10). I farmaci di potenza elevata presentano qualche rischio di assorbimento sistemico, con possibile sviluppo di inibizione surrenalica e di ritardo di crescita nei bambini; tali effetti collaterali sono tuttavia infrequenti, e non sono stati descritti con un utilizzazione continuata di corticosteroidi di potenza bassa o intermedia. 31,32 Inibitori topici della calcineurina I farmaci inibitori topici della calcineurina, come pimecrolimus e tacrolimus, sono farmaci immunomodulatori da tenere in considerazione come terapia di seconda scelta. 12 I farmaci vengono in genere utilizzati come terapia di breve termine, o come terapia intermittente di lungo termine, in pazienti con dermatite atopica di gravità intermedia o grave, in particolare in presenza di timori di atrofia cutanea o di altri effetti collaterali riguardanti trattamenti con corticosteroidi attualmente in corso. 15 Gli inibitori topici della calcineurina non determinano infatti atrofia cutanea, per cui sono particolarmente utili in aree con cute più sottile, come il volto, il collo, le pliche cutanee. Un altro vantaggio è costituito dal fatto che questi farmaci non presentano tachifilassi (diminuzione della risposta al farmaco in seguito a somministrazioni ripetute), anche durante un trattamento prolungato. 33 In studi di confronto di efficacia tra i diversi far-

6 Figura 7. Fotografia a distanza ravvicinata di una cute che evidenzia una notevole xerosi. Figura 8. Arto inferiore di un bambino piccolo con dermatite atopica e xerosi cutanea. maci, tacrolimus è risultato almeno leggermente più efficace di pimecrolimus nel trattamento della dermatite atopica di gravità intermedia o grave. 34 Pimecrolimus viene considerato più debole dei corticosteroidi di potenza intermedia o elevata, mentre non esistono studi di confronto con corticosteroidi di bassa potenza. 16 In pazienti adulti tacrolimus 0,1% è risultato per lo meno altrettanto efficace dei corticosteroidi di potenza elevata; in pazienti pediatrici tacrolimus (0,1% o 0,03%) è risultato più efficace rispetto a corticosteroidi di bassa potenza. 17 La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha Tabella 4. Definizione del dosaggio dei corticosteroidi topici in base alla regola della mano * Localizzazione Adulto (g) Bambino grande (g) Bambino piccolo (g) Bambino molto piccolo (<1 anno) (g) Braccia e mani Schiena e glutei Intero corpo Volto e collo Parte anteriore torace e addome Mani e dita della mano ,5 5 (entrambe le facce) Gambe e piedi * Secondo la regola della mano l area cutanea di un lato di una mano di un soggetto adulto è pari all 1% dell intera superficie cutanea, e necessita, in occasione di ciascuna applicazione, di 0,25 g di farmaco. I valori riportati nella tabella riguardano due applicazioni al giorno per 14 giorni (arrotondati al valore 10 più vicino per quantitativi superiori o pari a 20 g). Informazioni tratte dalla referenza bibliografica marzo Minuti

7 Figura 9. Atrofia cutanea alla superficie flessoria del braccio attribuibile alla somministrazione cronica di corticosteroidi topici. pubblicato un avvertimento urgente riguardante tacrolimus e pimecrolimus, segnalando un possibile legame con lo sviluppo di linfomi e neoplasie cutanee. Sono stati sollevati anche timori riguardanti la possibilità che questi farmaci possano causare immunodepressione sistemica. Gli studi finora disponibili, tuttavia, non hanno evidenziato un chiaro legame tra gli inibitori topici della calcineurina e lo sviluppo di neoplasie maligne o di immunodepressione, né è stato finora dimostrato un significativo assorbimento sistemico dei farmaci Anche la American Academy of Dermatology non riferisce sufficienti evidenze di un legame tra questi farmaci e lo sviluppo di neoplasie maligne; secondo tale società scientifica, inoltre, quando viene evitato un uso continuato a lungo termine lo sviluppo di immunodepressione è improbabile. 15 Antibiotici I pazienti con dermatite atopica presentano spesso una pesante colonizzazione con Staphylococcus aureus, anche se la colonizzazione con ceppi di S. aureus resistenti alla meticillina è infrequente. 35 Gli studi finora condotti non hanno dimostrato alcun beneficio derivante dalla somministrazione di antibiotici nel ridurre le esacerbazioni della dermatite atopica. 24,25 In presenza di un infezione secondaria, brevi cicli di farmaci anti-stafilococco per via orale sono indicati nei casi di infezione diffusa, mentre in presenza di infezioni localizzate possono essere utilizzati farmaci topici come la mupirocina. 11,36 Antiistaminici Gli antiistaminici per via orale non sono indicati nel trattamento di routine della dermatite atopica, in quanto non sono efficaci nel trattare il prurito associato alla patologia. 25,37 Figura 10. Strie e teleangectasie cutanee marcate attribuibili alla somministrazione cronica di corticosteroidi per via orale. Immunoterapia sistemica e fototerapia con luce ultravioletta Nei pazienti con dermatite atopica refrattaria al trattamento con farmaci topici, o affetti da dermatite atopica diffusa grave, con il consulto di un dermatologo possono essere prese in considerazione opzioni come la fototerapia con luce ultravioletta e la somministrazione per via sistemica di farmaci immunomodulatori (es. ciclosporina, interferone-gamma-b). 12,25 In rari casi, nel trattamento di gravi esacerbazioni della dermatite atopica possono essere utilizzati brevi cicli di corticosteroidi per via orale o per iniezione intramuscolare. 13 Terapie complementari e alternative L efficacia di omeopatia, ipnoterapia/biofeedback e della massoterapia nel trattamento della dermatite atopica non è stata ancora definita. 11,12 Quattro studi randomizzati e controllati di piccole dimensioni suggeriscono un efficacia di misture di erbe cinesi; mancano tuttavia conferme derivanti da studi di grosse dimensioni e condotti con protocolli adeguati. 13 Altre forme di trattamento (es. olio di pesce, minerali, vitamina E, preparati multivitaminici, probiotici) non sono supportate da evidenze. 12,25,39 Fonti dei dati È stata condotta una ricerca su PubMed (clinical queries) utilizzando le parole chiave: atopic dermatitis, eczema, prevalence of atopic eczema USA, diagnostic criteria atopic dermatitis, complications of atopic dermatitis, eczema herpeticum, atopic dermatitis treatment, safety reports on pimecrolimus and tacrolimus, alternative treatments for atopic dermatitis. È stata inoltre condotta una ricerca sui database Essential Evidence Plus, Agency for Healthcare Research and Quality Clinical Guidelines and Evidence Reports, Institute for Clinical Systems Improvement, Na marzo Minuti

8 tional Guideline Clearinghouse, U.S. Preventive Services Task Force, Clinical Evidence, Cochrane Database od Systematic Reviews, Dynamed, UpToDate. La ricerca ha riguardato meta-analisi, studi randomizzati e controllati, studi clinici, review sistematiche. Periodo delle ricerche: tra il 14 marzo 2011 e il 19 maggio Gli autori La Dr.ssa Rebecca Berke ed il Dr. Ardsheep Singh sono, rispettivamente, Faculty Member e Resident presso Kaiser Permanente s Woodland Hills Family Medicine Residency Program, di Woodland Hills, California (Stati Uniti). Il Dr. Mark Guralnick è Partner, Dipartimento di Dermatologia, Southern California Permanente Medical Group. Note bibliografiche 1. Spergel JM. Epidemiology of atopic dermatitis and atopic march in children. Immunol Allergy Clin North Am. 2010;30(3): Wolff KL, Johnson RI. Atopic dermatitis. In: Wolff K, Johnson RA, Fitzpatrick TB. Fitzpatrick s Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 6th ed. 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