Le infezioni in Ginecologia

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1 Le infezioni in Ginecologia Candidosi vulvovaginali recidivanti Percorsi diagnostico-terapeutici: Il punto di vista del ginecologo Mestre, 19 Febbraio 2010 Dr. Daniela Licori Consultorio Familiare di Mirano Distretto n 1 1

2 Candidosi Vulvovaginale Epidemiologia 70-75% di donne presenta almeno un episodio nella vita di queste il 40-45% presenta 1 o più recidive 5-8% di donne soffre di Vulvovaginite Recidivante da Candida 20% di donne è portatrice di Candida ma è asintomatica la vulvovaginite da Candida è la 2 per frequenza tra le infezioni vaginali 2

3 Candidosi Vulvovaginale Etiologia Funghi Lieviti Candida (oltre 200 specie) C. albicans è la causa nell 80-85% C. non albicans è la causa nel 10-20% Glabrata Parapsilosis Tropicalis Krusei Lusitaniae 3

4 Candidosi Vulvovaginale Patogenesi fattori legati al germe I lieviti vivono sotto 2 forme: Spore Pseudoife (germinazione delle spore) I fattori di virulenza sono: Germinazione Invasione tissutale Liberazione di enzimi proteolitici e tossine Produzione di glicotossina (solo in vagina) ad azione inibente il sistema immunitario Produzione del biofilm 4

5 Candidosi Vulvovaginale Patogenesi fattori legati all ospite 1 Immunità innata macrofagi cellule dendritiche complemento - lisozima produzione di lectine da parte delle cellule epiteliali vaginali inibenti l adesività della Candida (inibizione delle mannoproteine micotiche) azione competitiva della flora vaginale (lattoferrina attivata) Immunità umorale e cellulo-mediata (adattativa) produzione di IgG e IgA secretorie 5

6 Candidosi Vulvovaginale Patogenesi fattori legati all ospite 2 Fattori favorenti Fattori genetici (Etnia) Patologie associate (diabete) Terapie cortisoniche e antibiotiche Gravidanza Contraccezione ormonale (controverso) Dieta ricca di glicogeno 6

7 Candidosi Vulvovaginale Complicata Classificazione Severa eritema vulvare esteso, edema, escoriazioni, fissurazioni, prurito, dispareunia, disuria Recidivante presenza di almeno 4 episodi all anno Candidosi non albicans Ospite con patologie associate 7

8 Candidosi Vulvovaginale Recidivante Diagnosi Clinica Segni e sintomi: variabili Numero di episodi per anno: 4 Test diagnostici: ph, esame fresco, KOH 10%, Giemsa, esame colturale (Utile antimicogramma?) Gli accertamenti microbiologici vanno eseguiti: se non vi è guarigione dopo la terapia di VVC se vi è ricaduta entro 2 mesi se quadro clinico incerto prima di iniziare la terapia di mantenimento Non esistono test sierologici specifici 8

9 Candidosi Vulvovaginale Recidivante (RVVC) Dopo 1 episodio di recidiva, il mancato ricorso a terapia di mantenimento porta nel 50% dei casi ad una ulteriore recidiva entro 3 mesi 9

10 Candidosi Vulvovaginale Recidivante terapia Terapia di attacco: trattamento topico con azolici per (7) giorni (A 1 ) Clotrimazolo crem. vag. al 1%: 5 gr/die (A 1 ) Clotrimazolo tavolette vag. da 100 mg: 1 ovulo/die (A 1 ) Miconazolo crem. vag. al 2%: 5 gr/die (A 1 ) Miconazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die (A 1 ) Fenticonazolo crem. vag. al 2%: 5 gr/die Fenticonazolo ov. vag. 200 mg: 1 ovulo/die Econazolo crem. vag. 1%: 5 gr/die Econazolo ov. vag. da 150 mg: 1 ovulo/die Tioconazolo crem. vag. al 0,4%: 5 gr/die Tioconazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die Sertaconazolo ov. vag. da 300 mg: 1 ovulo/die 10

11 Candidosi Vulvovaginale Recidivante terapia Terapia di attacco: trattamento topico Se fallimento dei precedenti, se Candida non Albicans (Glabrata e Krusei) Acido borico ov. vag. 600 mg/die per 14 giorni Ciclopiroxolamina crem.vag. 1%: 5 gr/die per 14 giorni Ciclopiroxolamina ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die per 14 giorni 11

12 Candidosi Vulvovaginale Recidivante terapia Terapia di attacco: trattamento per os Fluconazolo 150 mg: 1 cps/die (ogni 72 ore per 3 volte) (A 1 ) (1) (3) Altri regimi proposti Fluconazolo 150 mg: 1 cps/die (ogni 72 ore per 2 volte) (2) Fluconazolo mg: 1cps/die (ogni 72 ore per 3 volte) Itraconazolo 200 mg/die per 3 giorni 200 mg x 2/die per 3 giorni Partner: terapia? Si. Raccomandata e per os (1) I.D.S.A (2) C.D.C (3) SaPeRiDoc

13 Candidosi Vulvovaginale Recidivante Terapia di mantenimento (profilassi delle recidive) Fluconazolo 150 mg: 1 cps/settimana per 6 mesi (A 1 ) Itraconazolo 400 mg/die x 4 giorni al mese per 3-6 mesi In alternativa, se intolleranza ai triazolici Clotrimazolo 200 mg: tavolette vag. x 2 volte la settimana Clotrimazolo 500 mg: tavolette vag. x 1 volta la settimana Acido Borico ov. vag. 600 mg/die x 2 volte la settimana (2) Altri schemi Fluconazolo 100 o 200 mg: 1 cps/settimana per 6 mesi Fluconazolo per 1 anno (1) 1 settimana 200 mg a giorni alterni 2 mesi 200 mg ogni 7 giorni 4 mesi 200 mg ogni 15 giorni 6 mesi 200 mg ogni 30 giorni (1) Donders G.: Amj Obs. Gy Mec :613 (2) Sobel J.: Lancet

14 Candidosi Vulvovaginale Recidivante La recidiva alla sospensione della terapia di mantenimento è del 30-40% 14

15 Perché le recidive Controversie nella diagnosi Clinica non sempre c è correlazione tra etiologia e quadro clinico Microbiologia Falsi negativi = presenza di Candida ma in quantità non misurabile Mancata identificazione di altri lieviti o altri patogeni 15

16 Perché le recidive Fattori legati alla terapia (resistenza al fluconazolo) Solo il 4% dei ceppi di C.A. isolati nelle donne con RVVC risulta resistente al fluconazolo La maggior parte dei ceppi di C.A. resistenti presenta una resistenza instabile reversibile (resistenza fenotipica) I ceppi di C.A. isolati dalle Candidosi orofaringee presentano una elevata frequenza di resistenza a differenza dei ceppi di C.A. vaginale Candida Krusei è resistente al fluconazolo e nel 31% dei casi all itraconazolo, ma è sensibile agli azolici topici Candida glabrata è resistente nel 10-15% dei casi al fluconazolo e nel 46-53% all itraconazolo Candida lusitaniae è resistente agli azolici Guida G. Riv. It. Ost. Gin n 17 Akins R.A. Med. Mycol :

17 Perchè le recidive Fattori legati all ospite Risposta infiammatoria delle cellule epiteliali vaginali di tipo non protettivo Ridotta attività nelle cellule epiteliali vaginali dei meccanismi antifungini Soggettività della soglia della carica micotica cui segue la risposta cellulo-mediata (scarsa risposta cellulo-mediata nelle donne con RVVC) Iperergia: sintomi non proporzionali alla carica micotica (nelle donne con RVVC vi è ridotta tolleranza alla Candida; bassa carica = sintomatologia elevata) 17

18 Terapie correttive dei fattori legati all ospite Non vi sono dati di efficacia di specifiche terapie Raccomandazioni Correzione dei fattori di rischio/predisposizione generici (1) I fattori di predisposizione generici correlati alla RVVC studiati e rivelatisi significativi sono: o Uso eccessivo di zuccheri nella dieta 0,27% o Anamnesi personale positiva per atopie 2,8% o Uso di corticosteroidi topici 2,8% sistemici 5,9% o Uso eccessivo di assorbenti 0,19% (eccessiva umidità) o Vita sessuale partner non significativo (1) Gilbert G., Donders G.: Self elimination of risk factors for Recurrent vaginal candidosis 4/6/

19 Possibili terapie dei fattori legati all ospite Terapie immuno-modulanti Vaccino anti-candida con beta-glucano (1): E un polisaccaride della parete fungina; viene estratto dalla laminaria (alga marina) e unito alla tossina difterica (CMR 197) Studi in vivo e in vitro hanno evidenziato un aumento di IgA secretorie e di anticorpi circolanti con attività inibitoria sui funghi (Candida e Aspergillus) Lattoferrina (2) : La lattoferrina è una glicoproteina chelante il Fe È presente nel latte, in secrezioni varie, nei granuli dei polimorfonucleati che la rilasciano in seguito a vari stimoli Inibisce la crescita dei germi Aumenta l attività del lisozima (azione favorente l immunità innata) E in commercio sotto forma di cpr vaginali da 300 mg (1)Torosantucci A., Cassone A.: J. E. M. 5 Sep (2) ISS Rapporto Istisan 08/41 19/02/2009 (2) Superti F., Fuchs H. ed. T.T.R.H a p

20 Altre proposte terapeutiche sostanze naturali Decreto legislativo 219/2006 (BIF XIV) n 5/2007 Norme per accedere alla registrazione semplificata delle sostanze naturali Devono contenere una o più sostanze vegetali senza additivi Devono avere indicazioni che non richiedano l intervento medico Devono prevedere dosaggio e schema posologico (solo uso orale o esterno) Devono esserci dati di uso tradizionale di lunga durata Deve essere impiegato da almeno 30 anni, di cui 15 nella Comunità Europea E obbligo la sorveglianza post marketing Tale normativa ha riconosciuto di fatto un valore seppur limitato alle prove di natura empirica. 20

21 Sostanze Naturali Tea Tree Oil (TTO) olio essenziale di Melaleuca Alternifolia Terpinen-4-olo è il principale principio attivo Azioni (da studi in vivo e in vitro sulla Candida): Azione sulla permeabilità di membrana Aumentata clearence della Candida Alterazioni della cromatina Rallentamento della crescita Efficacia legata al tempo d uso (azione fungicida) Efficacia sui ceppi sia sensibili che resistenti agli azolici TTO al 5% è ritenuto la dose efficace E in commercio in varie formulazioni (cps, gocce, preparati topici) Mondello F., Cassone A.: ISS Rapporto 08/41 MondelloF.: BMC Infec. Dis. 2006;

22 Sostanze Naturali Pseudowintera colorata Polygodial è il principale principio attivo; è un sesquiterpene Meccanismo di azione: danneggia la parete fungina altera la permeabilità di membrana Efficacia (studiata in vivo e in vitro): È dose e tempo dipendente (azione fungicida) È stata comparata al miconazolo Formulazioni: Polygodial + anetolo Polygodial purificato e titolato al 30% (nuovo Kolorex cps) Naito Y., Marotta F.: Azione protettiva di un prodotto naturale contenente Polygodial ed. Minerva Medica Kubo I.: Polygodial, an antifungal potentiator J. Nat. Prod :

23 Altre sostanze naturali Pompelmo (1): agisce attraverso l inibizione selettiva del citocromo CYP3A4; è il medesimo sito di azione di molti farmaci: anti batterici, antidepressivi, antifungini, antivirali, immunosoppressivi, anticoagulanti. Attenzione alle interazioni con i farmaci; ne fa variare la biodisponibilità se assunto per OS (1) BIF XIII n

24 Altre terapie di supporto Probiotici: dati non certi; modulatori della flora batterica Lavande vaginali medicate e non: dati di efficacia non certi riduzione della carica micotica? Violetto di genziana: difficoltà d uso per scarsa compliance 24

25 Conclusioni Percorsi diagnostico-terapeutici delle RVVC Clinica tipica / non tipica Test microbiologici se la clinica è dubbia e dopo una recidiva entro 2-3 mesi (pre-terapia di mantenimento) Trattamento del partner: raccomandato Terapia mirata e adeguata per tempi e dosaggio Correzione dei fattori fisici/comportamentali favorenti le flogosi Osservazione/sorveglianza/correzione dei quadri sintomatologici ed eventuali trattamenti di supporto (personalizzazione delle cure) 25

26 Grazie per l ascolto Un ringraziamento particolare alla Prof. ssa Vincenzina Bruni, al Dott. Gerardo Guida, alla D. ssa Mariella Fusco, alla D. ssa Rosalina Russo, alla Dott. G. Norbiato e agli autori delle pubblicazioni e relazioni su tali tematiche 26

27 Bibliografia sintetica - Guida G., De Aloysio D.: Riv. Ital. Ost. Ginec n 17 pag Sobel D.J.: Lancet Le Donne M. It. J. Gynaecol. Obst. 2006, 18: n.2 pag Donders G. Am. J. Obst. Gynaecol :613 - Gilbert G., Donders G. 4/6/2009 articolo originale - IDSA Guidelines 2009 Pappas G.S. et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America pag CDC Centers for Diseases Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment. MMWR 2006; 55 (RR11): 1-94 [testo integrale] - SaPeRiDoc Candidosi Vaginale Linee Guida - Canadian Guidelines on sexually transmitted infections. Ottawa: Public Health Agency; 2006 [testo integrale] - ISS rapporto IstSan 2008/41 - Ministero della salute. Guida all uso dei farmaci. Roma, 2006 (AIFA) 27

28 Terapia topica delle VVC non-complicate Durata del trattamento: 1 giorno Clotrimazolo ovuli vaginali da 500 mg: 1 ovulo/die Tioconazolo crema vaginale al 6,5%: 5 gr/die Miconazolo cps vaginale da 1200 mg: 1 cps/die Isoconazolo ovuli vaginali da 600 mg: 1 ovulo/die Fenticonazolo ovuli vaginali da 1000 mg: 1 ovulo/ 28

29 Terapia topica delle VVC non-complicate Durata del trattamento: 3 giorni Clotrimazolo cpr vaginali da 200 mg: 1 cpr/die Miconazolo ovuli vaginali da 200 mg: 1 ovulo/die (Terconazolo crema vaginale al 0,8%: 5 gr/die) (Terconazolo ovuli vaginali da 80 mg: 1 ovulo/die) 29

30 Terapia topica delle VVC non-complicate Durata del trattamento: 7 giorni Clotrimazolo crem. vag. al 1%: 5 gr/die (A 1 ) Clotrimazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die (A 1 ) Miconazolo crem. vag. al 2%: 5 gr/die (A 1 ) Miconazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die (A 1 ) Fenticonazolo crem. vag. al 2%: 5 gr/die Fenticonazolo ov. vag. 200 mg: 1 ovulo/die Econazolo crem. vag. 1%: 5 gr/die Econazolo ov. vag. da 150 mg: 1 ovulo/die Tioconazolo crem. vag. al 0,4%: 5 gr/die Tioconazolo ov. vag. da 100 mg: 1 ovulo/die Sertaconazolo ov. vag. da 300 mg: 1 ovulo/settimana 30

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