La prevenzione delle infezioni fungine in neonatologia

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1 Gennaio-Marzo 2013 Vol. 43 N. 169 pp La prevenzione delle infezioni fungine in neonatologia Infettivologia neonatale Paolo Manzoni, Martina Luparia, Elena Tavella, Daniele Farina SC Neonatologia e TIN, Ospedale Sant Anna, Azienda Città della Salute e della Scienza, Torino Sommario Le infezioni fungine, principalmente da Candida spp, rappresentano un importante causa di mortalità e morbilità in epoca neonatale, in particolar modo nei pretermine e nei neonati affetti da complicanze chirurgiche. La diagnosi è spesso difficile, in quanto il neonato presenta una sintomatologia talora subdola con esordio non sempre chiaramente individuabile. Il problema è acuito dal fatto che tali infezioni sono associate con frequenza a localizzazioni d organo secondarie alla candidemia e a sequele a lungo termine spesso gravi ed invalidanti dal punto di vista neurosensoriale e neurocomportamentale. Nella presente revisione prenderemo in esame le aree più importanti in relazione alle infezioni fungine neonatali, in particolare il burden complessivo delle infezioni da funghi in epoca neonatale (dati numerici, trend storico, impatto clinico, costi ospedalieri, outcome a breve e lungo termine), le problematiche inerenti alla diagnosi e alla terapia, l impatto delle criticità diagnostiche sulla morbidità complessiva e sulla mortalità (generale e attribuibile), quali sono i fattori di rischio per infezione da funghi nel neonato pretermine (fattori aspecifici e specifici, fattori modificabili ed immodificabili), includendo il più importante di tutti, cioè la colonizzazione, la possibilità di monitorare lo status di colonizzazione e l individuazione delle strategie da adottare nei pazienti colonizzati. Nella seconda parte verranno discusse le problematiche inerenti alla nutrizione e alla maturazione intestinale, il ruolo della lattoferrina e dei probiotici nei confronti della colonizzazione enterica, e quali sono le possibili strategie preventive, partendo da un intervento sui fattori di rischio modificabili, e poi rivedendo la letteratura sul fluconazolo e sui farmaci antifungini (polieni e echinocandine) utilizzabili nel neonato. Summary Fungal infections, mainly Candida spp, are a growing and important cause of mortality and morbidity in the neonatal period, especially in preterm infants with surgical complications. The diagnosis is often difficult because the baby has symptoms sometimes subtle with an onset that not always is clearly identifiable. The problem is exacerbated by the fact that the infection is associated with frequent end-organ localizations, secondary to bloodstream dissemination, and with long-term sequelae that often are severe and disabling from the neuro-sensory and neuro-behavioral point of view. In this review we will examine the most important areas related to neonatal fungal infections, including the overall burden of fungal infections in the neonatal period (numeric data, historical trends, clinical impact, hospital costs, outcomes in the short and long term), the issues related to diagnosis and treatment, the impact of the diagnostic difficulties on the overall morbidity and mortality, the risk factors for fungal infection in preterm infants (non-specific and specific factors, modifiable and unchangeable factors), and among them the most important one being colonization, and how we can monitor the status of colonization to target the risk of progression to systemic infection in the colonized infants. The second part will discuss the issues related to nutrition and intestinal maturation, the role of lactoferrin and probiotics in enhancing enteric colonization, and the possible preventive strategies, starting from an intervention on modifiable risk factors. Finally we will review the existing literature on fluconazole and antifungal drugs (polyenes and echinocandins) for use in the nurseries. Introduzione I progressi nelle cure neonatali hanno determinato un incremento della sopravvivenza dei neonati pretermine e quindi della necessità di cure vieppiù intensive nelle Unità di Terapia Intensiva Neonatale (TIN). Sia la nascita pretermine, sia i difetti dell immunità associati alla prematurità concorrono a determinare un aumentato rischio specifico per lo sviluppo di colonizzazione da funghi e susseguente infezione fungina sistemica (Systemic fungal infection, SFI). L incidenza di tale quadro è aumentata negli anni 90 e 2000, grazie allo sviluppo di capacità assistenziali anche per neonati che prima non venivano trattati o non avevano speranza di sopravvivere (Stoll et al., 2002), e permane importante nell ultima decade, pur in una epoca in cui la profilassi antifungina routinaria si è sempre più diffusa. Il rischio di SFI è tanto maggiore quanto minore è l età gestazionale e più basso il peso alla nascita (Johnson et al., 2004), perché nell interazione tra ospite e microorganismo tipica della SFI, l ospite (in questo caso, il neonato gravemente prematuro ed immaturo) gioca un ruolo de cisivo (Kaufman et al., 2004). È utile ricordare che, contrariamente ad altri pazienti ad alto rischio, nei neonati pretermine la condizione di rischio per le infezioni fungine è destinata a risolversi con il susseguirsi dei giorni di permanenza in TIN. Inoltre, il latte fresco della madre fornisce difese innate che possono essere utili per superare la finestra temporale di maggior rischio, soprattutto nei neonati pretermine. Per contro, la necessità di mantenere un accesso vascolare (Catetere venoso centrale CVC) per lunghi periodi può favorire la colonizzazione del catetere stesso, e di conseguenza la genesi di trombi settici e biofilm fungini, che possono essere serbatoio per la diffusione sistemica. Il burden complessivo delle infezioni neonatali da funghi è ingente, anche se vi è una grande variabilità di incidenza tra Centri diversi (Fridkin et al., 2006). Ciò dipende dai limiti epidemiologico-metodologici dei vari studi, dal case mismatch nei differenti Centri, dall utilizzo o meno di profilassi, e infine dalla proporzione di neonati con patologie complicate, ad esempio chirurgiche, nei differenti Centri (Stoll et al., 2002, Kaufman et al., 2004). 36

2 La prevenzione delle infezioni fungine in neonatologia La morbidità e la mortalità (attribuibile o indiretta) sono elevate, e gravi sono le frequenti sequele a carico dello sviluppo neurologico. Una diffusione sistemica dell infezione fungina può colpire ogni organo bersaglio, ed il rischio di coinvolgimento neurologico è elevato data la permeabilità della barriera emato-encefalica del neonato. La localizzazione al SNC è pertanto non rara e determina un incremento esponenziale del rischio di sequele tardive a carico del SNC, della vista e dello sviluppo cognitivo, come si evince da dati del NICHD statunitense che calcolano nel 57% circa la percentuale di neonati pretermine ELBW affetti da Candidemia che sono destinati a un outcome nurocognitivo o neurosensoriale non ottimale all età di 18 mesi (Benjamin et al.,, 2006). Problematiche inerenti alla diagnosi e terapia Le SFI neonatali sono tipica mente infezioni late-onset (tardive), con solo rari casi classificabili come early-onset (precoci) a trasmissione verticale. La maggioranza delle SFI deriva da ac quisizione nosocomiale, e da un primo contatto con il fungo che, avvenuto nei primi giorni di permanenza nella TIN, evolve rapidamente verso una colonizzazio ne e quindi in casi selezionati verso la disseminazione sistemica e l infezione (Benjamin et al., 2006). Numerose sono le problematiche inerenti alla diagnosi delle SFI neonatali, e ogni ritardo diagnostico produce un aumentato rischio di outcome negativi a lungo termine. Il 90% delle SFI neonatali avviene nei prematuri: il neonato a termine ne è praticamente esen te a meno di situazioni peculiari. La gran parte delle SFI sono causate da Candida spp, raramente da altri funghi (quali Aspergillus spp, Zygomices spp, etc). Tra le varie Candida spp, le C. albicans sono le predominanti (58%) e le più aggressive, la C. parapsilosis ha un ruolo importante (34%), mentre le altre hanno un ruolo decisamente più limitato [Kaufman et al., 2006). L emocoltura è imprescindibile per la diagnosi, ma non può essere il gold standard in neonatologia, perché spesso dà un esito negativo a causa di difficoltà tecniche insormontabili legate al timing di esecuzione (il neonato non ha la febbre) ed alla difficoltà di ottenere quantitativi adeguati di sangue (per una ottimale sensibilità sarebbero necessari addirittura 6 ml di sangue, cosa impossibile in un neonato di g (Manzoni et al., 2004). I fattori di rischio per infezione da funghi nel neonato pretermine I fattori di rischio per SFI sono molteplici e sono in gran parte associati alla condizione di prematurità e di necessità di cure intensive del neonato pretermine. In letteratura, tutte le seguenti condizioni sono state associate ad un rischio aumentato di colonizzazione e/o di disseminazione sistemica dei funghi (Saiman et al., 2001; El-Masry et al., 2002; Farmaki et al., 2007; Feja et al., 2005; Cotten et al., 2006; Wynn et al., 2012): Sesso maschile Età gestazionale < 32 settimane Aumentati tassi di sopravvivenza di neonati con peso molto basso alla nascita Aumentata degenza in terapia intensiva neonatale Colonizzazione da parte di Candida spp in siti periferici Colonizzazione da parte di Candida spp nel tratto gastroenterico Candiduria Dermatite fungina invasiva Funzione danneggiata della barriera cutanea Neutropenia Cateteri venosi centrali posizionati Intubazione e ventilazione meccanica Uso prolungato di antibiotici ad ampio spettro (es. cefalosporine di III generazione) Uso di steroidi sistemici Uso di teofillina Uso di H2-antagonisti Nutrizione parenterale totale e lipidi e.v. per lunghi periodi; assenza di alimentazione enterale Iperglicemia Di tutti questi fattori, la colonizzazione è sicuramente il più importante ed imprescindibile; praticamente non esiste infezione senza una pregressa, anche limitata, colonizzazione fungina. La progressione dalla colonizzazione all infezione avviene in relazione a fattori specifici di rischio ulteriore, che includono condizioni correlate al paziente (APACHE, CRIB, APGAR score; intervento chirurgico concomitante; lesioni-ferite della pelle o delle mucose; interruzione della barriera intestinale; presenza di devices meccanici o di manovre invasive), ed altre correlate invece all organismo fungino colonizzante (il sito anatomico di colonizzazione; la intensità della colonizzazione espressa come numero di siti colonizzati concomitantemente; il timing della colonizzazione stessa, e la subspecies fungina coinvolta) (León et al., 2006; Charles et al., 2005; Kaufman et al., 2006; Manzoni et al., 2007; Manzoni et al., 2006). Un concetto fondamentale in tema di colonizzazione e rischio ad essa legato è quello dei biofilm: la colonizzazione in sedi dove non si formi un biofilm è gestibile, mentre la colonizzazione in sedi in cui c è il rischio che si formi un biofilm diventa pericolosa e molto importante da monitorare. Il biofilm si forma essenzialmente sull endotelio (es. nelle valvole cardiache o laddove ci siano anomalie anatomiche dell albero vascolare), ma soprattutto nei device, cioè negli strumenti prostetici (es. catetere, drenaggi, ecc.) a contatto con il torrente circolatorio o con il liquido peritoneale o pleurico (Cateau et al., 2008). Stante l affidabilità limitata dell emocoltura, e la non ancora completa validazione in neonatologia di marker antigenici precoci, quali il beta-glucano o il mannano sierico, il laboratorio ci può orientare nella diagnosi tramite qualche parametro suggestivo per SFI: l iperglicemia (Manzoni et al., 2006) e la piastrinopenia (Guida et al., 2003) sono nel neonato pretermine tipicamente correlabili con la infezione da funghi, piuttosto che da altri patogeni. Nella pratica clinica, comunque, la diagnosi è nella maggior parte dei casi tipicamente deduttiva: bisogna sospettare un infezio ne da Candida sulla base della presenza di segni clinici di infezione o sepsi con grave scadimento clinico, e/o di alterazioni di esami di laboratorio (PCR elevata e/o leucocitosi neutrofila e/o leucopenia e/o iperglicemia e/o piastrinopenia), in un paziente con pregressa colonizzazione da funghi (cioè isolamento di funghi in esami colturali da sedi di colonizzazione non profonde e/o da fluidi corporei sterili e/o presenza di funghi in colture da materiali meccanici non da sedi profonde, cioè da sedi che sono a rischio (Benjamin et al., 2000). La colonizzazione come principale fattore di rischio: la monitorizzazione dello status di colonizzazione Come si è detto, la colonizzazione è sicuramente il più importante ed imprescindibile fattore di rischio per SFI, dato che è molto raro 37

3 P. Manzoni, M. Luparia, E. Tavella, D. Farina che si verifichi una SFI breakthrough, cioè un infezione senza una pregressa, financo limitata, colonizzazione fungina. Alcuni studi hanno anche cercato di identificare quali siano le tipologie di colonizzazione con maggior peso specifico o predittività di rischio evolutivo di progressione dalla colonizzazione all infezione. Ad esempio, pa zienti adulti in terapia intensiva medica e chirurgica possono venire identificati come a rischio di SFI, tramite il cosiddetto punteggio di colonizzazione (Candida score), calcolato sulla base dei siti colonizzati e dell intensità della colonizzazione stessa. Score superiori ad un determinato cut-off suggeriscono al clinico il passaggio ad una terapia antifungina sistemica pre-emptive (Pittet et al., 1994; Charles et al., 2006). Nella neonatologia, pur non essendo ancora giunti ad un simile livello di standardizzazione diagnostica in tema di colonizzazione e relativo grading, si sono però fatti alcuni progressi in tema d identificazione delle varie tipologie di colonizzazione e del rischio legato a esse, e si è giunti a quan tificare il rischio di progressione legata alla colonizzazione di un certo tipo di device o di sito: l isolamento di una Candida da un CVC, dalle urine, o da più di tre siti periferici nello stesso tempo, rendono il paziente a rischio elevatissimo di sviluppare una SFI a breve termine (Manzoni et al., 2006; Wynn et al., 2013; Mahieu et al., 2010). Le strategie preventive e di profilassi farmacologica Da quanto esposto finora, risulta chiaro che la miglior strategia in tema di SFI neonatali è la prevenzione. La morbidità da SFI è grave e potenzialmente tutti gli organi e apparati possono essere interessati, determinando esiti a distanza severi con disabilità residua e diminuite performance neuro-sensoriali (Stoll et al., 2004; Noyola et al., 2001; Zaoutis et al., 2007; Manzoni et al., 2006). Purtuttavia, l elenco dei fattori di rischio per SFI in prematuri è talmente lungo che è quasi impossibile evitarli tutti. Si può però agire là dove si può e promuovere ad esempio l alimentazione enterale con latte materno, l eumicrobismo intestinale, l uso ragionevole e cauto degli antibiotici ad ampio spettro e degli H2-antagonisti, etc. (Kaufman et al., 2010). Nella figura 1 vengono rappresentate graficamente le varie opzioni strategiche applicabili per gestire una SFI: profilassi, terapia empirica, terapia pre-emptive e terapia mirata. Ognuna di queste strategie si basa su un variabile rapporto costo/beneficio e sul number needed to treat (NNT). In caso di profilassi c è la possibilità di interrompere la progressione verso la malattia prima che la stessa si verifichi, ma bisogna trattare moltissimi pazienti per avere meno eventi. In caso di terapia empirica, pre-emptive o mirata, si restringe gradualmente il numero dei pazienti trattati, cioè solo quelli che rivestono particolari caratteristiche di rischio, ma con la possibilità che l infetto possa sfuggire. È quindi una scelta strategica, e si basa in caso di mancata profilassi sull indicazione ad eseguire il trattamento con il più potente antifungino disponibile, al fine di ridurre al minimo il rischio che eventuali focolai settici sfuggano al trattamento e possano determinare una diffusione d organo. In questa prospettiva, i farmaci preferibili devono avere una significativa attività contro i biofilm, così come una ottimale attività contro la C. glabrata, C. tropicalis e C. krusei, ossia le specie che possono sopravvivere alla profilassi con fluconazolo. Nel neonato, al momento non esistono studi prospettici controllati sull efficacia dell approccio pre-emptive o empirico, e quindi anche in considerazione dell elevata incidenza di sequele neurocomportamentali in neonati sopravvissuti a una SFI la migliore soluzione per diminuire il burden della malattia è di evitarla con una profilassi specifica. Lattoferrina La lattoferrina è la proteina più importante del latte materno, e ha un omologia del 77% con la lattoferrina bovina, condividendo similarità di azioni ed internalizzazione per via intestinale, in quanto sopravvive in larga parte al passaggio attraverso lo stomaco dopo somministrazione orale (Lonnerdal et al., 2003). È presente in concentrazioni più elevate nel colostro rispetto al latte maturo, ma nella mamma di un nato pretermine tali livelli rimangono elevati più a lungo, finché il bambino non giunge a termine (36-37 settimane), suggerendo quindi l importanza delle funzioni biologiche svolte dalla lattoferrina sia nei primi giorni, sia nelle prime settimane di vita. Tali funzioni sono prevalentemente di tipo antiinfettivo ed immunomodulatorio: azioni antibiotic-like dirette contro Gram-negativi, Gram-positivi e Candida; azioni di tipo immunomodulatorio; modulazione funzionale sulla proliferazione delle cellule intestinali nascenti; azione bifidogenica promuovendo l eumicrobismo enterico; azioni anti-infiammatorie e di inibizione della formazione di specie reattive dell ossigeno (ROS). Uno studio su neonati VLBW provenienti da 11 diverse TIN italiane ha dimostrato recentemente che la somministrazione di 100 mg/ die di lattoferrina bovina, da sola o in associazione a Lactobacillus GG rispetto a un placebo diminuisce l incidenza di sepsi late-onset da qualsiasi patogeno causale indipendentemente dall aggiunta o meno del probiotico. Questo succe de anche a livello delle sepsi da Candida, che da 5,4% nel gruppo placebo passavano a 0,7%, quindi con una potenza di riduzione praticamente pari a quella del fluconazolo (Manzoni et al., 2009). Questi dati suggeriscono che la lattoferrina sia uno strumento di profilassi potenzialmente importante, e maggiormente quando si aggiungeranno dati ulteriori dai vari trial randomizzati controllati (RCT) attualmente in corso in varie parti del mondo (Turchia, Australia, UK, USA, Italia). Probiotici I probiotici prevengono la colonizzazione da funghi nel tratto genitourinario femminile o nel cavo orale in pazienti che usino delle protesi dentarie. Alcuni gruppi, specialmente in Italia, partendo da questi presupposti, hanno provato a verificare se simili proprietà potessero essere presenti anche nel setting neonatale. Un primo studio RCT (Manzoni et al., 2006) dimostrò che, dopo un mese di somministrazione di Lactobacillus GG, i neonati VLBW che manifestavano colonizzazione da Candida spp nel tratto gastroenterico erano la metà rispetto a quelli che invece non assumevano fin dalla nascita il probiotico. Conferme ulteriori sono recentemente giunte anche per un altro ceppo, il Lactobacillus reuteri, da parte di un altro gruppo italiano (Romeo et al., 2011). La gestione del rischio Figura 1. Le varie opzioni strategiche di gestione della SFI: profilassi, terapia empirica, terapia pre-emptive e terapia mirata. 38

4 La prevenzione delle infezioni fungine in neonatologia SFI in Terapia Intensiva Neonatale non può quindi prescindere dal prendere in considerazione la somministrazione, per il primo mese di vita almeno, di uno dei due ceppi probiotici di cui sopra. Fluconazolo Il fluconazolo possiede una fortissima evidenza di efficacia preventiva nel setting neonatale, basata su moltissimi studi retrospettivi, storici di coorte, e soprattutto su ben 4 studi randomizzati prospettici. Il primo di questi (Kaufman et al., 2001) dimostrò nel 2001 una diminuzione dal 20% allo 0% delle SFI nei neonati ELBW randomizzati a fluconazolo vs. placebo. Successivamente, nel 2007, il Gruppo di Infettivologia Neonatale della SIN condusse il primo studio RCT multicentrico (Manzoni et al., 2007), nel quale si dimostrò che sia il dosaggio a 6 mg/kg, sia il dosaggio a 3 mg/kg a giorni alterni erano egualmente efficaci nel ri durre la colonizzazione da Candida (dal 29% all 8%), ma soprattutto le infezioni sistemiche da Candida (dal 13% al 3%) in neonati VLBW. In entrambi gli studi non si produssero né si rilevarono cambiamenti ecologici, sia in termini di selezione di ceppi resistenti, sia in termini di proliferazione di sottospecie di Candida che sono intrinsecamente resistenti. Analizzando meta-analiticamente i risultati presenti in letteratura (Kaufman et al., 2010), il fluconazolo riduce dell 80-85% le SFI in neonati VLBW e ELBW, e riduce anche significativamente la mortalità complessiva dal 16% all 11% (p = 0,01), azzerando quella attribuibile a funghi. Si è quindi nella condizione per poter dire che questa profilassi è ormai obbligatoria come strategia di gestione del rischio fungino: l u nica considerazione da fare è a quali pazienti e in quali setting somministrarla. Dal punto di vista ecologico è molto importante notare che, laddove il fluconazolo si è usato per più di anni, come succede nel centro di Kaufman, nessun tipo di resistenza è emersa. Evidentemente dosaggi relativamente bassi (3 mg/kg ogni due giorni o addirittura ogni tre giorni) e per di più una per sonalizzazione della somministrazione di fluconazolo solo ai bambini più a rischio possono evitare l in sorgenza di problemi di resistenza, che invece negli adulti o anche in altre popolazioni è stata rilevata. La profilassi con fluconazolo va iniziata precocemente, appena il neonato entra in reparto, anche per le difficoltà farmacocinetiche di raggiungere una copertura sierica ottimale nei primi giorni, ed è consigliata mediamente per una durata di 30 giorni nei VLBW (45 giorni negli ELBW) (Burwell et al., 2006). Le strategie terapeutiche Purtroppo al momento attuale non esiste uno studio RCT su neonati pretermine che in maniera prospettica dimostri la superiorità di un antifungino nei confronti di un altro. Gli unici dati parziali sull efficacia di alcuni di questi prodotti derivano dall analisi di sottopopolazioni di soggetti in età pediatrica di diverse fasce di età arruolati in trial pediatrici. Mancano dati sull outcome a distanza, cioè sulla capacità del farmaco antifungino somministrato al momento della diagnosi di prevenire o limitare le sequele neuro-evolutive e neurocomportamentali che gravano in maniera pesante su oltre il 50% dei neonati pretermine sopravvissuti ad una SFI neonatale (Stoll et al., 2002; Noyola et al., 2001). Il vero indicatore dell efficacia di un antifungino per uso neonatale sarà in un prossimo futuro proprio questo: i trial che si stanno ora iniziando in pazienti neonatali, sia per il fluconazolo sia per la micafungina, prevedono proprio la valutazione di questo endpoint, onde valutare appieno l efficacia complessiva delle specifica molecola. Storicamente, le prime opzioni nel trattamento della SFI neonatale sono state il fluconazolo e l amfotericina B. Tuttavia, questi due farmaci presentano delle limitazioni sia di efficacia che di tossicità attribuibile. Il fluconazolo è scarsamente attivo contro alcuni ceppi di Candida spp, che spesso colonizzano i neonati pretermine (ad esempio, C. glabrata e C. krusei) e che potrebbero essere quelli predominanti in setting ove si utilizzi il fluconazolo in profilassi. Utilizzare pertanto in terapia un farmaco che ha delle limitazioni nell attività verso alcune specie fungine appare pertanto un rischio (Manzoni et al., 2009), e se lo si fa, questo deve avvenire solo in reparti in cui non lo si usa come profilassi, usando un dosaggio ottimalizzato di 12 mg/die in dose unica/die, con una dose di carico di 25 mg/kg il primo giorno (Wade et al., 2008). Anche per l amfotericina B (sia deossicolato, sia liposomiale) non ci sono studi clinici randomizzati prospettici ad hoc sui neo nati, e ciò è grave dato che la amfotericina B liposomiale è stata, almeno nell ultimo decennio, il farmaco antifungino più usato nei neonati (Scarcella et al., 1998). I dosaggi raccomandati sono di 3-5 mg/kg/ die per la liposomiale. Le echinocandine sono una nuova classe di farmaci antifungini con caratteristiche che potrebbero meglio soddisfare le esigenze dei pazienti neonatali. Inibiscono in maniera non competitiva la sintesi dell 1,3-beta-D-glucano, enzima di membrana essenziale del cell wall fungino, rompendo pertanto i legami di membrana e facilitando quindi la necrosi cellulare (Watt et al., 2011). Questa via enzimatica non è presente nelle pareti cellulari dei mammiferi, né nelle cellule umane, né in quelle embrionali,e non è usata da nessun altro farmaco di utilizzo neonatale. Tutto ciò suggeriisce una probabile assenza di tossicità cellulare di questa categoria di farmaci, nonché l assenza di interferenze farmacologiche in vivo, e la bassa probabilità che insorga una resistenza acquisita. Tutte le echinocandine sono molto ben tollerate a livello renale, mentre possono determinare un aumento transitorio dei valori sierici degli enzimi epatici durante il trattamento, pur se reversibili con completa risoluzione dopo la cessazione del trattamento. Le tre echinocandine attualmente disponibili sono caspofungina, micafungina, e anidulafungina. Tutte hanno uno spettro ottimale di attività contro le diverse subspecies di Candida spp. La caspofungina (CSP) ha una licenza per uso pediatrico basata su dati provenienti da 171 pazienti in età pediatrica, ma i dati di farmacocinetica disponibili nel neonato sono scarsi e forniscono indicazioni interlocutorie. Sembra comunque che un dosaggio in base al peso (1 mg/kg/die) non sia ottimale (Odio et al., 2004) e che sia preferibile un regime basato sulla superficie corporea con dosaggi di mg/m 2 /die, talora preceduti da una loading dose di 70 mg/ m 2 (Saez-Llorens et al., 2009; Castagnola et al., 2007). In letteratura, l uso di caspofungina in età neonatale ha risolto casi difficili di candidemia persistente (Wertz et al., 2004), infezioni legate a CVC oppure determinate da Candida spp resistenti agli azolici (Mondello et al., 2009). Con tutte le limitazioni inerenti al disegno di questi studi (si tratta infatti di case reports o case series), CSP potrebbe essere efficace anche in casi di localizzazioni d organo quali il fegato o i polmoni (Natale et al., 2009; Filippi et al., 2009). L uso di caspofungina è stato spesso associato ad importanti, anche se reversibili, aumenti dei livelli sierici degli enzimi epatici, così come ad ipercalcemia. Non sono attualmente disponibili dati sulla safety di CSP proveniente da una sistematica sorveglianza prospettica di neonati sottoposti a trattamento. La micafungina (MICA) ha una licenza d uso pediatrica basata sui dati degli studi clinici da 296 pazienti in età pediatrica, ed è 39

5 P. Manzoni, M. Luparia, E. Tavella, D. Farina indicata per l uso nei bambini, inclusi neonati. L autorizzazione per uso neonatale concessa dall EMA ne fa l unico antifungino il cui uso autorizzato in neonati (nati pretermine e non) è attualmente non off-label, a differenza di tutti gli altri disponibili. Anche se è stata ampiamente studiata in pazienti di età pediatrica e neonatale, non esistono finora chiare indicazioni per il dosaggio, specialmente nei neonati (Zhao et al., 2012). Gli studi disponibili descrivono una vasta gamma di schedule di dosaggio giornaliero (0.75, 1.4, 3, 5, 10 e 15 mg/kg al dì) che sono difficilmente comparabili (Hope et al., 2008). Gli studi più recenti, tuttavia, dimostrano che dosaggi di MICA pari a 7 e 10 mg/kg/die sono ben tollerati, e garantiscono livelli di esposizione al farmaco che sono simili a quelli che, in modelli animali, sono adeguati per la protezione del SNC (Benjamin et al., 2013). Un ambizioso studio prospettico RCT multicentrico internazionale di farmacocinetica ed efficacia della micafungina in neonati è attualmente in corso di svolgimento. È fondamentale sottolineare che MICA è molto attiva contro i biofilm (Cateau et al., 2011), che sono serbatoi importanti di infezioni batteriche e fungine in pazienti, come ad esempio i neonati pretermine, che richiedono il posizionamento di cateteri e altri impianti per lunghi periodi. La anidulafungina, infine, non è attualmente registrata e licenziata per uso pediatrico, per quanto studi di farmacocinetica in popolazioni pediatriche ed anche neonatali siano già stati condotti e lascino presagire che negli anni futuri vi saranno opportunità di impiego anche per questa echinocandina in ambito pediatrico e neonatale. Conclusioni Le SFI sono un problema importante nelle TIN e costituiscono una vera sfida diagnostico-terapeutica per il neonatologo. L outcome del neonato affetto da SFI può essere severamente condizionato da una mancata diagnosi, da una mancata profilassi, da un ritardo nell inizio della terapia, o dall utilizzo di un farmaco sbagliato o poco attivo. Occorre scegliere tra una profilassi estesa a tutti i soggetti a rischio, ed una terapia empirica iniziata sulla base di sospetto clinico e microbiologico, ma che è tanto più efficace quanto più è precoce (Morrell et al., 2005). Il CVC va rimosso tassativamente al momento della diagnosi (Karlowicz et al., 2001), e va sorvegliata l ecologia fungina di reparto metodicamente nel caso si attui una profilassi con fluconazolo (Blot et al., 2006). I nuovi antifungini a disposizione quali le echinocandine potrebbero modificare gli scenari attuali e andranno valutati nel tempo in base alla loro capacità non tanto di sterilizzare le emocolture e risolvere l episodio acuto, quanto di prevenire i deficit neurosensoriali a distanza che costituiscono, al giorno d oggi, il problema più grave nella gestione di tali pazienti. Box di orientamento Diagnosi dell infezione neonatale da Candida spp L emocoltura rimane il gold standard ma è purtroppo poco sensibile per quanto altamente specifica. La sensibilità è legata ai volumi di sangue prelevato, al timing, ed alla fungemia, piuttosto che alla localizzazione d organo. La positività per Candida spp di una urinocoltura eseguita sterilmente è stata recentemente equiparata come predittività a quella di un emocoltura. Molti casi di meningite da Candida possono presentare liquor positivo con concomitante emocoltura negativa. In nessun caso una emocoltura positiva per Candida può essere considerata sinonimo di contaminazione. Il ruolo dei markers sierici antigenici (quali il beta-glucano o il mannano) va ulteriormente chiarito, e va soprattutto individuato un cut-off quantitativo che sia predittivo di infezione. Terapia dell infezione neonatale da Candida spp Il trattamento convenzionale dell infezione neonatale da Candida spp prevede la somministrazione di polieni (amfotericina B o derivati liposomiali con dosaggio di 3-5 mg/kg/die), di echinocandine (micafungina a 4-7 mg/kg/die, o caspofungina a 50 mg/m 2 /die), o di fluconazolo (a 12 mg/kg/die nei soggetti non in profilassi con lo stesso farmaco). I cicli terapeutici devono essere di almeno 14 giorni in caso di candidemia, di 4 settimane in caso di localizzazione meningea, e di 4-8 settimane in caso di localizzazione d organo. Profilassi dell infezione neonatale da Candida spp La strategia classica si basa sul fluconazolo, un azolico ben tollerato e con buona attività candidicidica, ma scarsamente attivo sul alcune subspecies quali la C. krusei e la C. glabrata. I cicli di profilassi prevedono la somministrazione di 3-6 mg/kg a giorni alterni, o 2 volte la settimana, a partire dalle prime ore di vita e per almeno 30 giorni (nei neonati <1500 g alla nascita) o per 45 giorni (nei neonati <1000 g alla nascita). Oltre al fluconazolo, è utile associare strategie nutrizionali (latte materno fresco, limitazione ove possibile della nutrizione parenterale totale, utilizzo di probiotici, quali il Lactobacillus rhamnosus GG o il Lactobacillus Reuterii) e applicare una elevata stewardship medica (cioè una ottimale gestione responsabile delle risorse limitando l uso di steroidi, di antibiotici a ampio spettro, di H2-antagonisti, ecc). Gestione degli Antibiotici In passato era già noto che l uso inappropriato degli antibiotici può facilitare l insorgenza di infezioni fungine oltre che di resistenze batteriche. Recenti studi dimostrano un associazione tra l utilizzo prolungato di cefalosporine di III generazione e di carbapenemici e l insorgenza di infezione fungina in neonati pretermine in TIN. L utilizzo di tali antibiotici in TIN va pertanto limitato allo stretto indispensabile e va sempre monitorato, in caso di loro utilizzo, il rischio di insorgenza di infezioni fungine sistemiche. Gestione dei Cateteri venosi centrali (CVC) In caso di emocoltura positiva per Candida, è fortemente indicato rimuovere con urgenza il CVC e riposizionarlo non immediatamente (se possibile) ed in una sede diversa. Un ritardo nel rimuovere il CVC in tali situazioni è associato ad un significativo e drammatico aumento della mortalità. Il ruolo della lock-therapy (soluzioni-tappo impregnate di antifungino da immettere nel raccordo per sterilizzarlo) è ancora da chiarire in neonatologia. L utilizzo sempre più frequente di farmaci di nuova generazione, quali le echinocandine, potrebbe aprire spiragli verso una gestione diversa del CVC in corso di infezione sistemica da funghi, data la spiccata attività sui biofilm di questi farmaci. 40

6 La prevenzione delle infezioni fungine in neonatologia Bibliografia Benjamin DK Jr, Smith PB, Arrieta A, et al. Safety and pharmacokinetics of repeat-dose micafungin in young infants. Clin Pharmacol Ther 2010;87:93-9. Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA, et al. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neurodevelopmental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics 2006;117: ** Studio che si può già considerare una pietra miliare nell inquadramento e follow-up dei pazienti neonatali con infezione sistemica da Candida. Benjamin DK Jr, Ross K, McKinney RE Jr, et al. When to suspect fungal infection in neonates: a clinical comparison of Candida albicans and Candida parapsilosis fungemia with coagulase-negative staphylococcal bacteremia. Pediatrics 2000;106: Blot S, Janssens R, Claeys G, et al. Effect of fluconazole consumption on longterm trends in candidal ecology. 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