LA PATOGENESI INFETTIVA DEGLI INSUCCESSI GRAVIDICI

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1 Problematiche in patologia perinatale: costruzione di un percorso multidisciplinare condiviso LA PATOGENESI INFETTIVA DEGLI INSUCCESSI GRAVIDICI Dott.ssa Cecilia Tibaldi S.S.D Malattie Infettive, Presidio S.Anna Città della Salute e della Scienza di Torino Casale Monferrato, 10 aprile 2014

2 Le infezioni cliniche delle vie urinarie e del tratto genitale inferiore, la batteriuria asintomatica e la flora vaginale anomala sono associate ad un maggior rischio di: aborto nel II trimestre rottura pretravaglio delle membrane amniocoriali a termine (PROM) o pretermine (pprom) parto pretermine basso peso alla nascita infezioni neonatali complicanze infettive puerperali

3 Rottura prematura delle membrane pretermine Corionamnioniti e Infezioni fetali Group B Streptococcus E. coli Travaglio pretermine con membrane integre In membrane e/o liquido amniotico Ureaplasma urealyticum Mycoplasma hominis Bacterial vaginosis (BV) Goldenberg et all. N. Engl J Med, 2000

4 VIE di ACCESSO INTRAUTERINO dei MICROORGANISMI Passaggio ematico transplacentare Introduzione accidentale durante procedure invasive Passaggio retrogrado dalla cavità peritoneale attraverso le tube Romero et all. Semin.Neonatol Risalita dalla vagina alla cervice

5 3 Stadio: Infezione intramniotica 4 Stadio: Infezione fetale 2 Stadio: Infezione decidua 1 Stadio : Flora vaginale anomala Romero et all. Semin.Neonatol. 2002

6 Colonizzazione batterica coriondeciduale CRH PG deidrogenasi corionica Decidua citochine e chemochine cortisolo surrene Contrazioni miometrio PG metalloproteasi Indebolimento e rottura amniocorion Infiltrazione dei neutrofili Dilatazione cervicale Goldenberg et all. N. Engl J Med, 2000

7 BATTERIURIA ASINTOMATICA Rilevazione su mitto intermedio di un unico batterio ad una concentrazione 10 5 cfu/ml in una persona senza sintomi suggestivi di infezione urinaria alta o bassa Gravidanza fisiologica- Aggiornamento 2011

8 BATTERIURIA ASINTOMATICA Previene il 40-80% delle pielonefriti Pielonefrite 30-40% 27% Può essere tardi! pprom, PARTO PREMATURO BASSO PESO ALLA NASCITA INFEZIONI NEONATALI INFEZIONI IN PUERPERIO

9 Batteriuria Asintomatica OR Batteriuria Asintomatica 1.9 ( ) Romero et all. Obstet Gynecl Pielonefrite 0.23 ( ) OR Basso peso alla nascita 0.66 ( ) Smaill F. The Cochrane Library 2008 Antibiotici Controlli

10 FLORA VAGINALE ANOMALA Infezione Adesione invasione infiammazione DANNO TISSUTALE Può essere tardi! CORIONAMNIONITE, pprom, PARTO PREMATURO, INFEZIONI NEONATALI

11 FLORA VAGINALE ANOMALA Flora intermedia: Nugent score 4-6 Clue Cells ASSENTI Vaginosi batterica: Nugent score 7-10 Clue Cells PRESENTI

12 Interazione tra microorganismo ed ospite FLORA VAGINALE ANOMALA Produzione di sialidasi e prolidasi RISPOSTA INFIAMMATORIA LOCALE Attivazione di PMN (neutrofili) Produzione di IgA Citochine: IL1β, IL6, IL8, TNFα Difesa dell ospite Normalizzazione flora vaginale sialidasi e prolidasi Romero et all. Am J Obstet Gynecol 2004

13 Interazione tra microorganismo ed ospite RISPOSTA INFIAMMATORIA ALTERATA IgA citochine Infezione non controllata sialidasi e prolidasi citochine PMN Danno tissutale RISALITA IN UTERO DELL INFEZIONE Romero et all. Am J Obstet Gynecol 2004

14 Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy (Review) Brocklehurst P, Gordon A, Heatley E, Milan SJ (+1294 ) Il numero di donne dalla prima revisione del 1998 alla quinta è più che triplicato (7847 donne, 21 trials).

15 21 trials Brocklehurst et al. The Cochrane Library trials con 1270 donne (Antibiotici VS Placebo in VB o flora anomala): Riduzione del Rischio di Aborto Tardivo ( < 24 sett) RR 0.20 ( ) 10 trials, 4403 donne (Antibiotici VS Placebo): Eradicazione Vaginosi Batterica RR 0.42 ( )

16 Brocklehurst et al. The Cochrane Library 2013 NO riduzione di Parto Pretermine (<37, <34, <32 sett), anche in caso di trattamento prima delle 20 sett di e.g. ma in pochi trials trattamento iniziato prima del II trim o delle 28 settimane Riduzione del Rischio di Aborto Tardivo ( < 24 sett) Probabile beneficio in sottogruppi a rischio per: Vaginosi batterica recidivante Polimorfismi genetici (esagerata risposta infiammatoria)

17 MICROORGANISMI BV a qualsiasi EG BV prima delle 16 sett. Flora intermedia Flora intermedia (prec. Parto Pretermine) Trichomonas vaginalis Neisseria gonorrhoeae C. trachomatis a 24 sett. C. trachomatis a 28 sett. U. urealyticum OR 1.3 ( ) 2.19 ( ) 2.2 ( ) 0.95 ( ) 1.0 ( ) 7.55 ( ) 2.41 ( )* 6.01 ( )* 5.31 ( ) Klein et al. Am J Obstet Gynecol 2004 *Leitich H et Kiss H

18 Ureaplasma urealyticum Studio di coorte prospettico OR PARTO < 37 SETT. BASSO PESO alla NASCITA 1.3 ( ) 1.9 ( ) SGA 1.6 ( ) Antibiotici Controlli Vogel et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2006

19 Parto pretermine (<37 sett.) pprom Infezioni puerperali Sepsi neonatale Vaginosi batterica Antibiotici vs placebo (10-28 sett.) OR 0 Antibiotici ( ) Parto pretermine (<34 sett.) 1.16 ( ) Brocklehurst et al. The Cochrane Library ,74 ( ) Parto pretermine (<32 sett.) 1.13 (0.77-1,68) Basso peso alla nascita 0.99 ( ) Aborto tardivo (<24 sett) 0.20 ( ) 0.91 ( ) 1.40 ( ) Ricovero in TIN 1.02 ( ) Controlli 3

20 Vaginosi batterica Antibiotici vs placebo (13-22 sett.) Precedenti parti pretermine Parto pretermine (<37 sett.) OR 0.88 ( ) Parto pretermine (<34 sett.) 1.16 ( ) pprom Basso peso alla nascita Sepsi neonatale 0.14 ( )* 0.97 ( ) 1.40 ( ) Brocklehurst et al. The Cochrane Library 2013 *McDonald et al. The Cochrane Library Antibiotici Controlli 3

21 Brocklehurst et al. The Cochrane Library 2013 NON evidenza di terapia antibiotica migliore, ma... vantaggio per metronidazolo orale Eradicazione vaginosi batterica RR 0.25 ( ) 2 trials,335 donne Ricovero in TIN Peso neonatale RR 0.63 ( ) (Metronidazolo/Clindamicina per os VS vaginale) RR 0.97 ( ) (Metronidazolo VS Clindamicina) 342 g ( ) (Metronidazolo/Clindamicina per os VS vaginale) 75 g ( ) (Metronidazolo VS Clindamicina) Prolungamento e.g. (giorni) 9 gg ( ) (Metronidazolo/Clindamicina per os VS vaginale) 1 gg ( ) (Metronidazolo VS Clindamicina)

22 Qualsiasi Antibiotico Penicilline β lattamici Eritromicina Corionamniotite Infezione neonatale Alterazioni cerebrali ecografiche Parto <48 ore Parto <7 giorni 0.66 ( ) 0.67 ( ) 0.81 ( ) RR 1.14 ( ) 1.06 ( ) Kenyons et al. The Cochrane Library , Antibiotici Controlli

23 Qualsiasi Antibiotico Parto < 37sett. Parto <48 ore Mortalità perinatale Morte neonatale Infezione puerperale Penicilline Cefalosporine Eritromicina Clindamicina Metronidazolo RR 0.99 ( ) 1.04 ( ) 1.22 ( ) 1.52 ( ) 0.74 ( ) King et al. The Cochrane Library 2011 Antibiotici Controlli

24 METRONIDAZOLO o CLINDAMICINA RR Parto < 7 giorni Ricovero in TIN 0.62 ( ) 0.63 ( ) Enterocolite necrotizzante Parto < 37sett. Morte perinatale Sepsi neonatale 0.13 ( ) 0.85 ( ) 1.63 ( ) 0.56 ( ) King J et al. The Cochrane Library , Antibiotici Controlli

25 - Rottura Prematura Pretermine delle membrane(pprom) Travaglio Pretermine a membrane integre Infezioni neonatali - Infezioni materne

26 SEPSIS in preterm VLBW Neonates in NICU: causative agents and timing E. coli SGB CONS H. influenzae CONS S. aureus Candida spp E. coli (data from NICHD, ) < 72 hrs > 3 giorni > 60 days Kaufman, Clin Microbiol Rev 2004

27 pprom e parto pretermine Urocoltura a tutte le donne nel I trimestre Identificare le donne ad alto rischio per parto pretermine Testare in fase preconcezionale e/o nel I trimestre di gravidanza Trattare in fase preconcezionale o precocemente in gravidanza

28 Ricerca di nuovi markers di facile impiego per identificare le pazienti a rischio di infezioni fetali e neonatali che potrebbero beneficiare di terapia antibiotica Fibronectina cervicale, citochine vaginali e sieriche

29 Parti Parti pretermine EG di cui pprom % 30,5% Travaglio spontaneo %

30 Parti 7330 Anno 2013 Parti Pretermine ( ) 1112 (15%) Travaglio spontaneo 360 (32,3%) pprom 30,5% Aborti spontanei tardivi ( ) 81 (6,7%) 64 casi con conferma istologica di infezione (Corioamniotite) Batteriologico placentare Citrobacter freundii 27 42% + 58% - pprom 45,3% Chryseobacterium indologenes 37 Stafilococcus aureus flora polimicrobica Candida Albicans Streptococcus Agalactiae Mycoplasma Hominis Escherichia Coli Ureaplasma urealyticum

31 *5 casi: manca dato > 1 urocoltura POSITIVA E. Coli Klebsiella 25/59* 42% > 1 TCV POSITIVO E.Coli Ureaplasma urealyticum Klebsiella pneumoniae Vaginosi batterica 31/59* 52,5% Anno 2013 Almeno 1 colturale positivo: 40/59* 67,7% Concordanza colturali in gravidanza con Batteriologico Placentare (n=27) 12/ 27 (44%)

32 FATTORI di RISCHIO Etnia Livello socio-economico basso Malnutrizione Assistenza prenatale inadeguata Abuso di sostanze Infezioni delle vie urinarie Batteriuria asintomatica Flora vaginale anomala Polmoniti Infezioni addominali (appendicite, peritonite ) Goldenberg et all. The Lancet, 2008

33 PAZIENTE CON ANAMNESI POSITIVA PER INSUCCESSO GRAVIDICO Anamnesi ostetrica Modalità dei precedenti parti (EG, PROM, travaglio o dilatazione asintomatica, segni di infezione in gravidanza, parto, puerperio, infezioni neonatali) Individuazione eziologia più probabile infettiva? sovradistensione? patologia cervicale? mista? Accurata anamnesi su: Alimentazione Caratteristiche dell alvo Disturbi suggestivi per intolleranze alimentari Apporto idrico giornaliero Modificazioni importanti del peso corporeo Situazioni di stress psicofisico Fattori di rischio specifici Stili di vita

34 LE BASI DELL ECOLOGIA CLINICA: Alimentazione / Reazioni avverse al cibo Eubiosi / Disbiosi (intestino - vagina - cute) Equilibrio acido-base nell alimentazione Apporto minerali e vitamine

35 INTOLLERANZE ALIMENTARI 1.ENZIMATICHE (Glutine, lattosio, G6PDH) 2. NON ENZIMATICHE Soggetti con reattività particolare, generalmente non mediata da immunità, a sostanze contenute nei cibi (es. proteine del latte, additivi, amine vasoattive e in particolare istamina) I cibi più ricchi di istamina sono: formaggi, pomodori, birra funghi, cioccolato, pesce in scatola I cibi che causano più frequentemente intolleranze: latte, latticini, lieviti, frumento, cioccolato

36 INTOLLERANZE ALIMENTARI Intestinale: dolori addominali, irregolarità dell alvo, gonfiore, meteorismo Infezioni ricorrenti: in particolare genito-urinarie Disordini del peso corporeo: Più raramente: sia in eccesso, sia in difetto dolori muscolari e/o articolari, cefalea, dermatiti Sintomatologia La gravità dei sintomi generalmente è dose-dipendente

37 ECOSISTEMA MICROBICO INTESTINALE VAGINALE CUTANEO

38 FLORA EUBIOTICA INTESTINALE L intestino è il sistema immunitario più grande dell organismo: Superficie mucose intestinali: 300 m 2 Superficie broncopolmonare: 80 m 2 Superficie cutanea: 2 m 2 In condizioni di eubiosi i microrganismi probiotici aumentano progressivamente dallo stomaco all intestino.

39 FLORA EUBIOTICA INTESTINALE Anaerobi: Bacteroidi Bifidobatteri Aerobi facoltativi: Lactobacilli Aerobi: E.Coli (a bassa carica) facilita la produzione di vitamina K, B12, acido pantotenico, acido folico; aumenta l acido lattico che impedisce la risalita dei germi putrefattivi dal colon al tenue.

40 DISBIOSI INTESTINALE Alterazione della normale flora microbica gastrointestinale che facilita la proliferazione di germi patogeni Cause Alimentazione errata Tossine infettive (virali, fungine, parassitarie) Tossine esogene chimiche (acqua, ambiente di lavoro, ecc) Uso eccessivo di farmaci (in particolare antibiotici e lassativi) Focolai infettivi (sinusiti, appendiciti, annessiti, ecc) Cicatrici di interventi addominali Fattori endogeni (diverticolosi, disfunzioni epatiche, distiroidismi) Fattori psico-emozionali

41 PROBIOTICI (= a favore della vita ) Definizione Microorganismi vivi che, quando assunti in quantità adeguata, esplicano effetti benefici per la salute. Caratteristiche Origine umana Non patogeni Resistenti ai succhi gastrici Resistenti alla bile Adesione all epitelio intestinale Capacità di colonizzazione del tratto gastrointestinale Produzione di sostanze antimicrobiche Modulazione della risposta immune Influenza sull attivita metabolica OMS 2001

42 PROBIOTICI: LINEE GUIDA

43 CLASSIFICAZIONE DEI PROBIOTICI 4 CLASSI: Lactobacillus Ramnosus Lactobacillus Acidophilus Lactobacillus Bifidus Saccaromices Boulardi PROBIOTICI TRANSIENTI: con funzione limitata al tempo di transito nell intestino (Lactobacillus Bifidus e Acidophilus) PROBIOTICI SIMBIONTI: (es. Lactobacillus Ramnosus e Casei) capaci di formare colonie permanenti che equilibrano la flora intestinale (quantità minima necessaria 10 9 giorno) cellule vive per ceppo al

44 Meccanismo d azione PROBIOTICI Inibizione crescita batteri intestinali patogeni Riduzione ph endoluminale Secrezione proteine battericide Stimolazione produzione sostanze difensive Ostacolo alla colonizzazione Interferenza con adesione epiteliale o invasione di patogeni: Blocco legame epiteliale Produzione muco e modifica biofilm Inibizione invasione epiteliale

45 Meccanismo d azione PROBIOTICI Potenziamento funzione della barriera epiteliale e mucosa: Stimolazione produzione muco Produzione ac. grassi a catena corta (ac. butirrico) Potenziamento integrità funzionale di barriera Modificazione risposta immune: Stimolazione espressione e produzione citochine Stimolazione produzione IgA secretorie Riduzione TNF e IFN γ

46 Probiotici nei nati pretermine di basso peso (<1500g) Supplementazione enterale : 16 trials, n=2842 RR Enterocolite Necrotizzante (stadio II o superiore) Mortalità Sepsi nosocomiali RR 0.35 ( ) RR 0.40 ( ) RR 0.90 ( ) Raccomandati nella pratica clinica! AlFaleh K, Anabrees J, Bassler D, Al-Kharfi T. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 3. Art. No.: CD DOI: / CD pub3

47 PROBIOTICI E VAGINOSI BATTERICA: METANALISI 4 trials randomizzati - Differenti tipi di probiotici - Differenti vie e modalità di somministrazione Non sufficienti evidenze a favore/contro l'utilizzo di probiotici tuttavia... 1 trial, 96 donne (Probiotici+Metronidazolo orali) VS (Placebo+Metronidazolo orali) RR 0.09 ( ) 1 trial (Probiotici con Estriolo vaginale) VS (Placebo vaginale) RR 0.2 ( ) I regimi con Metronidazolo/probiotici orali appaiono promettenti

48 Probiotici e Parto Pretermine 3 Trials inclusi Sebbene l'utilizzo dei probiotici sia utile nel trattare le infezioni vaginali in gravidanza, vi sono dati insufficienti per dimostrare un impatto sulla nascita pretermine e sulle sue complicanze 1 trial, 238 donne, Probiotici VS Controlli Nascita <32 settimane di EG RR 0,65 ( ) Nascita <37 settimane di EG RR 3,95 ( ) 1 trial, 88 donne, Probiotici VS Controlli Infezioni genitali RR 0.19 ( ) Othman M, Alfirevic Z, Neilson JP. Probiotics for preventing preterm labour. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 1. Art. No.: CD DOI: / CD pub2

49 Da Settembre 2011 a Luglio 2013 afferite: gravide a rischio di parto prematuro 110 gravidanze concluse - 24 donne in epoca preconcezionale con precedente parto prematuro CURANTE PRONTO SOCCORSO POST-RICOVERO

50 Prima visita (in gravidanza/preconcezionale) Dettagliata anamnesi fisiologica, patologica, ostetrica Modalità dei precedenti parti (EG, PROM, travaglio o dilatazione asintomatica, segni di infezione in gravidanza, parto, puerperio, infezioni neonatali) e individuazione eziologia più probabile (infettiva? sovradistensione?patologia cervicale? mista?) Dettagliata anamnesi su alimentazione e caratteristiche dell alvo, segni di disbiosi intestinale/vaginale, infezioni genito-urinarie recidivanti Accertamenti colturali TAMPONE CERVICO-VAGINALE UROCOLTURA TERAPIA PROFILASSI RECIDIVE Accertamenti colturali

51 PROFILASSI DELLE RECIDIVE Probiotici Via orale +/- Via vaginale Informazioni nutrizionali: Alimenti da evitare/ limitare Adeguato apporto idrico Regolarizzare l'alvo

52 Probiotici Via orale+ vaginale (n=44) Via vaginale (n=48) EG media inizio terapia: 21 sett (+/- 8 sett) Via orale (n=68) EG media inizio terapia: 20 sett (+/-7 sett) + Indicazioni nutrizionali (n=72)

53 Obiettivo Valutare se l'approccio integrato terapia e probiotici + informazioni nutrizionali conferisca un vantaggio nella prevenzione del parto pretermine in donne omogenee per fattori di rischio e caratteristiche materne

54 Materiali e metodi Probiotici 44 gravidanze a rischio seguite c/o PPP Approccio integrato terapia e indicazioni nutrizionali + probiotici orali e vaginali Controlli 44 controlli ricoverati per MPP a eziopatogenesi infettiva, trattati con terapia ATB e presidi terapeutici del caso, eccetto probiotici

55 Risultati Esiti gestazionali (n=88) EG mediana parto * Esclusi aborti precoci e tardivi PROBIOTICI CONTROLLI p-value n=40* n=40 * 38,2 sett 36,1 sett p=0,065 PROBIOTICI CONTROLLI n=44 (%) n=44 (%) p-value Aborti 4/44 (9%) 4/44 (9%) p=1 Nati /44 (18%) 23/44 (52%) p=0,003 Nati> 37 sett di EG 32/44 (72%) 17/44 (38%) p=0,003

56 Risultati Esiti gestazionali (n=88) PROBIOTICI n=44 (%) CONTROLLI n=44 (%) p-value Aborti Precoci 1/44 (2,2%) 0/44 p=1 Aborti Tardivi 3/44 (6,8%) 4/44 (9%) p=1 Nati /44 (2,2%) 5/44 (11,3%) p=0,202 Nati /44 (13,6%) 8/44 (18,2%) p=0,771 Nati /44 (2,2%) 10/44 (22,7%) p=0,010 Nati > 37 sett di EG 32/44 (72,7%) 17/44 (38,6%) p=0,003

57 Conclusioni Nella nostra esperienza, numericamente ancora limitata, l'approccio integrato terapia +dieta-probiotici orali e/o vaginali si è dimostrato vantaggioso nel ridurre in modo significativo i parti pretermine in toto e nella fascia tra 34 e 36+6 settimane, con aumento significativo dei nati a termine, rispetto alla sola terapia antibiotica dell'evento infettivo.

58 Grazie per l attenzione!