COMMENTO A: STUDIO EPIDEMIOLOGICO GEOGRAFICO-DESCRITTIVO: STATO DI SALUTE DELLA POPOLAZIONE RESIDENTE NEL COMUNE DI SAN DIDERO E COMUNI LIMITROFI

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1 COMMENTO A: STUDIO EPIDEMIOLOGICO GEOGRAFICO-DESCRITTIVO: STATO DI SALUTE DELLA POPOLAZIONE RESIDENTE NEL COMUNE DI SAN DIDERO E COMUNI LIMITROFI A CURA DEL COORDINAMENTO SANITARIO VALLE DI SUSA PREMESSA Con questa nota di commento il Coordinamento Sanitario cerca di contribuire alla soluzione del grave problema posto dall inquinamento da PCB e diossine nella Bassa Valle di Susa, fornendo un analisi basata sulle conoscenze attualmente disponibili in letteratura scientifica. DATI DI MORTALITA La presenza di una mortalità generale e per patologie tumorali più elevata della media regionale per il ventennio è un fatto grave da un punto di vista socio-sanitario, che richiede un adeguato sforzo per individuarne le cause e possibilmente rimuoverle. L espressione della mortalità in differenze percentuali non consente a volte di comprendere in pieno la dimensione del problema, per cui può essere interessante esprimere la differenza di mortalità come differenza fra eventi (decessi) attesi e riscontrati. Dal numero di casi osservati e dal tasso standardizzato di mortalità (SMR) si può tentare una stima di questa differenza i. In questo modo, su una popolazione media di circa persone, il surplus di mortalità generale, per il periodo , è stato stimato in 407 casi per gli uomini e 199 per le donne; per le patologie tumorali la differenza è di 61 casi per gli uomini e 35 per le donne; di seguito diamo la differenza fra attesi e osservati e, fra parentesi, l aumento in percentuale per le singole patologie o gruppi di patologie di maggior peso: per quelle tumorali per il carcinoma delle vie aeree e digestive superiori 69 casi negli uomini, di cui 24 casi per il tumore dell esofago (+78%), per il carcinoma dello stomaco 16 casi negli uomini (+16%) e 7 nelle donne (+11%), per il carcinoma della mammella 13 casi (+8%), per il tumore della prostata 21 casi (+21%), per il carcinoma della vescica 10 casi negli uomini (+16%) e 4 nelle donne (+29%), per le leucemie 5 casi negli uomini (+14%) e 5 nelle donne (+18%), per il carcinoma del colon retto 20 casi negli uomini (+17%) e 24 nelle donne (+21%), per il carcinoma dell utero 13 casi (+39%), per il tumore dell ovaio 11 casi (+26%), per quelle non tumorali per le malattie ischemiche del cuore 96 casi negli uomini, e tra queste per l infarto cardiaco 82 casi negli uomini (+25%) e 14 nelle donne (+7%), per le malattie dell apparato respiratorio 56 casi negli uomini (+19%), per le malattie dell apparato digerente 60 casi negli uomini, di cui 32 casi di cirrosi epatica (+25%). Anche se è indubbio che l eccesso di mortalità non possa essere provocato ad un unico fattore, tuttavia la presenza dell inquinamento da PCB e diossine impone molte considerazioni al riguardo. PCB (POLICLOROBIFENILI) Come ormai noto sono un insieme di sostanze diossino simili definiti cancerogeni negli animali e probabilmente cancerogeni negli esseri umani da diversi organismi internazionali e statunitensi: U.S. Environmental Protection Agency (EPA): i PCB sono probabilmente cancerogeni nell uomo. International Agency for Research on Cancer (IARC): i PCB sono probabilmente cancerogeni nell uomo. National Toxicology Program: è ragionabile concludere che i PCB sono cancerogeni nell uomo. National Institute for Occupational Safety and Health: i PCB sono potenziali cancerogeni occupazionali. i SMR = (Osservati/Attesi)x100 ; Stima degli Attesi = (Osservati/SMR)x100

2 Il fatto che siano definite probabilmente e non sicuramente cancerogeni è dovuto alla diversa modalità di studio realizzabile negli animali e nell uomo: mentre gli animali da esperimento possono essere sottoposti in laboratorio all azione diretta ed esclusiva dei PCB, negli uomini gli unici studi che si possono realizzare sono quelli di tipo epidemiologico (studio di presenza di malattie su popolazioni più o meno grandi esposte ai PCB) o caso-controllo (confronto fra un gruppo di malati e un gruppo di sani per cercare una diversa esposizione ai PCB). La maggior parte degli studi eseguiti sono studi epidemiologici che comportano una notevole serie di difficoltà per la presenza di fattori ambientali confondenti e per limitazioni intrinseche di questo tipo di studi, tanto che la Agenzia Statunitense per la Protezione Ambientale (U.S.EPA) commenta al proposito: Gli studi che non dimostrano una associazione tra l esposizione ai PCB e malattie non dovrebbero essere definiti come negativi. Questi studi sono da considerarsi in modo più appropriato come non conclusivi. L esistenza di limitati studi che producono prove non conclusive per i tumori nell uomo non significa che i PCB siano innocui ( 1 ). La principale via di contaminazione per l uomo è il cibo, in particolare carne bovina, pesce e pollame, mentre i dati sull assorbimento per via inalatoria sono insufficienti per stimare un tasso di assorbimento ( 2 ), quindi non è detto che la popolazione realmente più esposta sia quella dei lavoratori, nei quali prevale l assorbimento per via inalatoria e transcutanea. In effetti molti studi epidemiologici condotti su lavoratori sono stati effettuati senza eseguire il dosaggio dei PCB nel sangue o nei tessuti corporei, ma solo stimandone l esposizione, e ciò vale sia per studi con risultati positivi che negativi. Gli effetti dei PCB sull organismo umano sono molteplici: tra questi vi sono depressione del sistema immunitario e alterazioni del sistema endocrino; sono descritti ritardi dell accrescimento fetale e dello sviluppo neurologico del neonato ( 2 ); aumento di alcuni fattori di rischio cardiovascolare come pressione arteriosa e colesterolo ( 1,3 ). Alcune azioni, ma non tutte, sono dovute all attivazione di uno specifico recettore (recettore per gli idrocarburi arilici, AhR). PCB E PATOLOGIE Secondo le conoscenze attualmente disponibili in letteratura, è possibile che i PCB siano coinvolti nel causare alcune delle malattie che producono nel territorio in esame l aumento di mortalità. Di seguito vedremo in dettaglio queste possibili associazioni. TUMORE DELLA MAMMELLA Sono stati effettuati numerosi studi sulle correlazioni tra l esposizione dei soggetti ai PCB e l incidenza del cancro al seno. Una metanalisi condotta su cinque studi di tipo caso-controllo, condotti negli Stati Uniti nordorientali, non ha evidenziato nessun aumento di incidenza del tumore mammario nelle donne che presentavano valori elevati di PCB nel sangue ( 4 ), dato confermato da successivi studi, sempre statunitensi, che hanno preso in esame anche i singoli congeneri ( 5, 6 ). Lo studio dei singoli congeneri ha portato invece a risultati diversi in uno studio canadese del 2002, nel quale i PCB118 e 156 sono associati ad aumento di rischio per carcinoma mammario ( 7 ), ed in uno belga del 2004, dove l associazione ha coinvolto il PCB153 ( 8 ). La mancanza di una stretta corrispondenza fra livelli di PCB nel sangue e quelli nel tessuto adiposo ha portato a focalizzare l attenzione dei ricercatori su quest ultimo ( 9 ). Benchè un recente (2005) studio danese non abbia evidenziato un aumento di rischio per tumore mammario nelle donne che presentavano elevati livelli di PCB nel tessuto adiposo ( 10 ), numerosi studi hanno dato risutati diversi. Uno studio tedesco del 1998 aveva dimostrato una debole significatività tra livelli di PCB118 nel tessuto adiposo e presenza di tumore mammario ( 11 ), mentre un successivo studio americano del 2000 non ha evidenziato un aumento di rischio per elevati livelli di questo congenere, bensì per il congenere 183 ( 12 ), e uno studio spagnolo ha mostrato un associazione fra tumore e presenza del congenere 28 nel tessuto adiposo mammario ( 13 ). Un altro studio americano del 2003, su donne affette da tumore mammario, ha invece mostrato una correlazione significativa fra concentrazione di PCB totali nel tessuto adiposo e progressione del tumore, con particolare evidenza per il PCB 118 ( 14 ), e uno studio canadese mirato sulla presenza di PCB nel grasso mammario di donne sottoposte a biopsie ha individuato una correlazione tra la loro presenza e tumori dalla prognosi infausta ( 15 ). In relazione a questa aumentata malignità del tumore uno studio statunitense indica un possibile meccanismo d azione: il PCB 104 può contribuire alla formazione di metastasi tumorali inducendo un aumento del VEGF (Fattore di Crescita dell Endotelio Vascolare) che stimola l iperpermeabilità endoteliale e quindi favorisce la migrazione transendoteliale di cellule tumorali ( 16 ). Un interessante studio del 2000, condotto su donne affette da tumore mammario dosandone il contenuto di PCB nel tessuto adiposo, ha evidenziato un effetto protettivo del congenere 156, dotato di effetto antiestrogenico, e un aumento di rischio per i congeneri 180 e 183 ( 17 ), in accordo con alcune osservazioni sperimentali che indicano che l attivazione del recettore AhR da parte dei PCB avrebbe un azione antiestrogenica ed antitumorale sulle cellule mammarie umane ( 18 ). 2

3 Una sottopopolazione (circa il 10% della popolazione generale) con mutazione del gene per un enzima epatico (P450 CYP1A1), che interagisce con i PCB, potrebbe essere maggiormente soggetta a tumore mammario, in postmenopausa ed in presenza di elevati livelli di PCB, con un aumento del rischio di quasi 3 volte ( 19, 20, 21 ); questo effetto è forse legato al fumo di sigarette. Un altro possibile meccanismo d azione potrebbe essere rappresentato dalla inibizione dell espressione del gene BRCA1, che svolge attività antitumorale e di riparazione del DNA ( 22 ). In breve sintesi di quanto detto sopra, le evidenze di un ruolo dei PCB nello sviluppo del tumore mammario sono incerte e non pare che queste sostanze, almeno considerate nel loro insieme, possano generare grandi incrementi di rischio, tuttavia, dall analisi degli studi emergono alcune considerazioni: 1) alcuni congeneri, come il 118, potrebbero essere più pericolosi, sotto questo profilo, anche se hanno assegnato un fattore di tossicità equivalente (TEF) inferiore ad altri, 2) una sottopopolazione di donne in postmenopausa sembra più suscettibile al rischio, 3) i PCB potrebbero peggiorare la prognosi, quindi aumentare la mortalità, piuttosto che l incidenza del tumore. Quindi, non si può escludere che l inquinamento da PCB abbia giocato un ruolo nell incremento di mortalità per tumore mammario. TUMORE DELLA PROSTATA Il mondo scientifico, a tal proposito, non è ancora in grado di stabilire un legame causa-effetto di certezza, ma ha evidenziato una maggiore probabilità di sviluppare un carcinoma alla prostata in soggetti esposti a PCB. In particolare è stata dimostrata un associazione tra uno specifico congenere di PCB (PCB 180) ed un aumentato rischio di tumore maligno prostatico ( 23 ). Anche in questo caso, ai diversi congeneri sono da ascrivere azioni diverse: in esperimenti di laboratorio, i non orto sostituiti PCB126 e 77 mostrano un attività anti androgenica, mediata dal recettore Ah, con effetto inibitorio sulla crescita delle cellule tumorali, mentre i composti orto sostituiti PCB118 e 153 mostrano un attività stimolante la crescita delle cellule tumorali, non mediata dall attivazione del recettore Ah ( 24 ). Quindi non si può escludere che l inquinamento da PCB abbia svolto un ruolo nell incremento di mortalità per tumore della prostata. TUMORE DEL COLON RETTO Sul rapporto fra questa patologia e i PCB esistono in letteratura pochi studi. Tuttavia, in un recente studio eseguito in Spagna, un elevato rischio di tumore del colon retto (fino a quasi tre volte) è risultato associato a elevati livelli nel sangue dei congeneri mono-orto sostituiti 28 e 118, mentre non ha interessato altri congeneri di-orto sostituiti come il 101, il 153 o il 180 ( 25 ). Il risultato dello studio ha indotto i suoi autori a formulare l ipotesi che l esposizione ai PCB mono orto sotituiti contribuisca allo sviluppo del cancro colon rettale. Nonostante i pochi dati a disposizione, la presenza, nel territorio in esame, di un associazione fra inquinamento da PCB e aumento di mortalità per questa patologia induce a considerare come possibile l esistenza di un legame fra questi due fattori. TUMORE DELLO STOMACO Uno studio svedese del 1995, condotto sui pescatori del Mar Baltico, ha evidenziato un aumento significativo del tumore dello stomaco associato a livelli elevati di PCB; negli stessi soggetti erano presenti anche livelli elevati di diossine e furani ( 2 ). Benchè i dati a disposizione siano pochi e non certi è plausibile il sospetto che l inquinamento da PCB abbia svolto un ruolo nell aumento di mortalità per tumore allo stomaco. TUMORE DELL ESOFAGO Non esistono in letteratura evidenze di un aumento di rischio per questa patologia legato all esposizione ai PCB. MELANOMA Uno studio statunitense del 1992 condotto su lavoratori esposti ai PCB ha evidenziato un aumento di mortalità per melanoma, anche se i soggetti colpiti non presentavano esposizioni particolarmente elevate ed il numero dei casi è stato esiguo ( 26 ). Un analogo studio canadese dello stesso anno ha mostrato un incremento della medesima mortalià, anche se il dato non era significativo per il basso numero dei casi ( 27 ). Un successivo studio statunitense (1997) su una vasta popolazione di operatori di centrali elettriche ha mostrato un significativo incremento di mortalità per melanoma collegato con alte esposizioni ai PCB ( 28 ). In un altro studio norvegese del 1994 è stata riscontrata una associazione positiva tra esposizione ai PCB e ai campi magnetici nell indurre un incremento di melanoma ( 29 ). Tutte le osservazioni in letteratura riguardano popolazioni esposte professionalmente; non è noto se vi sia un aumento di questa patologia fra i lavoratori dell acciaieria. 3

4 TUMORE DELLA VESCICA Non esistono in letteratura evidenze di un aumento di rischio per questa patologia legato all esposizione ai PCB. TUMORE DELL UTERO Non esistono in letteratura evidenze di un aumento di rischio per questa patologia legato all esposizione ai PCB. METASTASI Il congenere PCB104 (ortosostituito, non coplanare) si è dimostrato un potente stimolatore dei mediatori dell infiammazione nelle cellule endoteliali umane. Si è ipotizzato che questi processi infiammatori possano contribuire allo sviluppo di metastasi tumorali, oltre che all aterogenesi nei pazienti esposti ai PCB( 30 ). E possibile, quindi, che l inquinamento da PCB possa aver giocato un ruolo nel generale aumento della mortalità per tumori. INFARTO MIOCARDICO E PATOLOGIA VASCOLARE Un aumentata mortalità per patologia cardiovascolare è stata osservata nella popolazione maschile residente nelle zone A e R di Seveso ( 31 ), fra i lavoratori svedesi di una fabbrica di condensatori e fra i lavoratori canadesi di una centrale elettrica esposti a PCB ( 32, 33 ). L aumento di mortalità cardiovascolare potrebbe essere associata con la capacità dei PCB di alterare i lipidi plasmatici e la pressione arteriosa, alterazioni che si osservano anche in popolazioni non esposte per motivi professionali ( 34, 35 ). Il congenere PCB126 e la diossina (TCDD) hanno dimostrato di indurre cardiomiopatia e arterite nei ratti ( 36 ). Il congenere PCB77 e la diossina (TCDD) possono produrre stress ossidativo e conseguenti processi infiammatori a livello delle cellule endoteliali, attraverso l attivazione del recettore per gli idrocarburi arilici (AhR) e conseguente attivazione del citocromo P450 1A (CYP1A1) ( 37, 38 ). E possibile, quindi, che l inquinamento da PCB e diossine possa aver giocato un ruolo nell aumento della mortalità per infarto del miocardio. PCB E DIFETTI DELLO SVILUPPO FETALE Tra le patologie che emergono dall analisi delle dimissioni ospedaliere (anni ), spiccano quelle perinatali, con un eccesso di ricoveri del 22%, ovvero 124 casi. Tra queste patologie ve ne potrebbero essere alcune riconducibili alla esposizione materna ai PCB, come il basso peso alla nascita, ma i dati dello studio non sono sufficientemente dettagliati per consentirne un analisi accurata. CONCLUSIONI L aumento di mortalità registrato nella piccola zona presa in esame è preoccupante e richiede, a nostro avviso, che ne siano ricercate le cause. Per quanto riguarda l inquinamento da PCB e diossine, non è possibile, allo stato a cui è giunto attualmente lo studio della situazione, arrivare a conclusioni certe sul ruolo giocato da questi inquinanti. Tuttavia, sulla base delle conoscenze scientifiche attualmente disponibili, è possibile ipotizzare un ruolo di queste sostanze nello sviluppo di alcune patologie, tumorali e non, che contribuiscono all incremento di mortalità descritto. In particolare, ci riferiamo ai tumori della mammella, stomaco, colon retto e prostata e alle malattie cardiovascolari. Per verificare questa ipotesi, occorre innanzi tutto accertare in quale misura sia contaminata la popolazione locale, vale a dire in quale misura i PCB abbiano risalito la catena alimentare fino all uomo; riteniamo che tale studio sia necessario anche per capire quali interventi adottare sulla catena alimentare. Se la popolazione risulterà contaminata in misura importante, sarà utile, al fine di chiarire l ipotesi di cui sopra, intraprendere studi mirati sulle patologie prima nominate. BIBLIOGRAFIA 1 Polychlorinated Biphenyls (PCBs) U.S. Environmental Protection Agency 4

5 EPA Home > Prevention, Pesticides & Toxic Substances > Pollution, Prevention & Toxics > PCBs > Health Effects 2 Concise International Chemical Assessment Document 55: POLYCHLORINATED BIPHENYLS: HUMAN HEALTH ASPECTS Dr Obaid M. Faroon, Mr L. Samuel Keith, Ms Cassandra Smith-Simon, and Dr Christopher T. De Rosa, Agency for Toxic Substances and Disease Registry, Atlanta, Georgia, USA World Health Organization Geneva, Association of blood pressure and polychlorinated biphenyl levels. Kreiss K, Zack MM, Kimbrough RD, Needham LL, Smrek AL, Jones BT. JAMA Jun 26;245(24): ,1-Dichloro-2,2-bis(p-chlorophenyl)ethylene and polychlorinated biphenyls and breast cancer: combined analysis of five U.S. studies. Laden F, Collman G, Iwamoto K, Alberg AJ, Berkowitz GS, Freudenheim JL, Hankinson SE, Helzlsouer KJ, Holford TR, Huang HY, Moysich KB, Tessari JD, Wolff MS, Zheng T, Hunter DJ. J Natl Cancer Inst May 16;93(10): Environmental toxins and breast cancer on Long Island. II. Organochlorine compound levels in blood. Gammon MD, Wolff MS, Neugut AI, Eng SM, Teitelbaum SL, Britton JA, Terry MB, Levin B, Stellman SD, Kabat GC, Hatch M, Senie R, Berkowitz G, Bradlow HL, Garbowski G, Maffeo C, Montalvan P, Kemeny M, Citron M, Schnabel F, Schuss A, Hajdu S, Vinceguerra V, Niguidula N, Ireland K, Santella RM. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Aug;11(8): Plasma organochlorine levels and the risk of breast cancer: an extended follow-up in the Nurses' Health Study. Laden F, Hankinson SE, Wolff MS, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE, Hunter DJ. Int J Cancer Feb 15;91(4): Plasma concentrations of polychlorinated biphenyls and the risk of breast cancer: a congener-specific analysis. Demers A, Ayotte P, Brisson J, Dodin S, Robert J, Dewailly E. Am J Epidemiol Apr 1;155(7): Polychlorinated biphenyls contamination in women with breast cancer. Charlier CJ, Albert AI, Zhang L, Dubois NG, Plomteux GJ. Clin Chim Acta Sep;347(1-2): Comparison of organochlorine pesticide and polychlorinated biphenyl residues in human breast adipose tissue and serum. Archibeque-Engle SL, Tessari JD, Winn DT, Keefe TJ, Nett TM, Zheng T. J Toxicol Environ Health Nov;52(4): Adipose organochlorine concentrations and risk of breast cancer among postmenopausal Danish women. Raaschou-Nielsen O, Pavuk M, Leblanc A, Dumas P, Philippe Weber J, Olsen A, Tjonneland A, Overvad K, Olsen JH. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Jan;14(1): Chlororganic pesticides and polychlorinated biphenyls in breast tissue of women with benign and malignant breast disease. Guttes S, Failing K, Neumann K, Kleinstein J, Georgii S, Brunn H. Arch Environ Contam Toxicol Jul;35(1): Breast cancer risk in relation to adipose concentrations of organochlorine pesticides and polychlorinated biphenyls in Long Island, New York. Stellman SD, Djordjevic MV, Britton JA, Muscat JE, Citron ML, Kemeny M, Busch E, Gong L. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Nov;9(11): Breast cancer risk factors: PCB congeners. Lucena RA, Allam MF, Costabeber IH, Villarejo ML, Navajas RF. Eur J Cancer Prev Feb;10(1): Adipose Concentrations of Organochlorine Compounds and Breast Cancer Recurrence in Long Island, New York Joshua E. Muscat et al., Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, Vol. 12, , December

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