Endocrine Disrupting Chemicals (Sostanze con Attività Endocrine; Interferenti distruttori - Endocrini)

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1 Endocrine Disrupting Chemicals (Sostanze con Attività Endocrine; Interferenti distruttori - Endocrini) Alberto Mantovani, Dipartimento di Sanità Alimentare ed Animale Istituto Superiore di Sanità

2 Interferenti Endocrini (IE) un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dal potenziale di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi e bersagli (recettoriali, metabolici, ecc.) l omeostasi degli steroidi e della tiroide sono i principali bersagli degli effetti degli IE; La salute riproduttiva e l infanzia sono le fasi biologiche più suscettibili

3 UN ELENCO NON ESAUSTIVO Contaminanti clorurati persistenti (POPs): ( Aspetto critico: bioaccumulo Policlorobifenili (PCB) Effetti complessi sulla omeostasi degli steroidi e della tiroide Diossine e PCB diossina: simili : Agonisti del recettore arilico: modulazione endocrina ed immunitaria DDT e derivati: agonisti estrogeni ER alfa e/o antagonisti androgeni

4 Pesticidi, biocidi, antiparassitari: Aspetto critico: elevata attività Insetticidi clorurati (es. Lindano) Omeostasi degli steroidi (estrogeni e/o antiandrogeni) Triazoli, Imidazoli (fungicidi) Inibitori della sintesi degli steroidi Vinclozolin, Procimidone (fungicidi) Linuron (erbicida) Antiandrogeni Triazine (erbicidi) asse neuroendocrino-ipofisario Etilene tiourea (maneb, mancozeb..), benzimidazoli Tireostatici

5 Sostanze industriali & prodotti di consumo : Aspetto critico: elevata diffusione Nonil-fenoli e ottil-fenoli (sottoprodotti di detergenti) Agonisti estrogeni ER alfa Bisfenolo A (odontoiatria, plastiche..) Agonista estrogeno - ER alfa Ftalati (PVC, deodoranti, colle: es., dietilesil-) Soprattutto antiandrogeni (sintesi degli steroidi) Polibromo difenileteri (ritardanti di fiamma) Tireostatici (soprattutto) Organostannici (conservanti) Inibitori dell aromatasi

6 Ed inoltre: - Metalli: Cadmio (agonista estrogeno ER alfa); Arsenico (diabetogeno) -Anabolizzanti zootecnici (vietati nella UE) - Zearalenone (agonista estrogeno ER alfa); - fitoestrogeni (isoflavoni, lignani, ecc.) presenti soprattutto in alcuni alimenti, come la soia, soprattutto agonisti del recettore estrogeno β (Xenoestrogeni: tendenzialmente ER alfa) Forti dosi in integratori o latti artificiali a base di soia Mangimi Residui??

7 Perche ci preoccupano? HAZARD IDENTIFICATION: quali effetti? I dati (soprattutto sperimentali) indicano il rischio di effetti ritardati sullo sviluppo (esposizione prenatale o perinatale con effetti osservabili alla pubertà o nell età adulta) - insufficienza degli approcci tossicologici (ed epidemiologici) disponibili per una valutazione adeguata.

8 ESEMPI (nostri studi sperimentali) Esposizione prenatale ai pesticidi Lindano: composto persistente con effetti endocrini complessi Parametro critico: qualità ed integrità dei gameti maschili alla maturità sessuale Tiofanato metile: fungicida poco tossico ma metabolizzato a benzimidazoli allo svezzamento alterazioni sottili a carico di tiroide e corticosurreni (significato funzionale a lungo termine?) In assenza di effetti su crescita e sviluppo Maranghi et al. e Traina et al. (2003) Reprod Toxicol 17: e 25-35

9 ESEMPI DA STUDI SPERIMENTALI Ridotta differenziazione dei dotti terminali della ghiandola mammaria in ratti femmine esposte in utero a PCB 126 (PCB diossina-simile ) o TCDD (la diossina di Seveso ) alla maturità sessuale (alterazione potenzialmente correlabile anche ad un aumentata suscettibilità a tumori) Lewis et al. (2001) Toxicol Sci. 62: 46-53; Muto et al. (2002) Toxicology. 177:

10 Correlazioni Esposizione: Patologie Disgenesi testicolare: infertilità maschile + aumentato rischio di ipospadia e criptorchidismo + aumentato rischio di seminomi (esposizione precoce ad estrogeni/antiandrogeni) Motivata da dati sperimentali e trend geografici, ma..? (Sharpe RM Int J Androl Feb;26 :2-15)

11 Correlazioni Esposizione: Patologie Riduzione della qualità del seme maschile (POP, ftalati, metalli..) Endometriosi (Diossine, PCB diossina simili, ftalati) Abortività precoce, anche per esposizione maschile (IE clorurati, pesticidi, metalli) Infanzia: ritardi dello sviluppo neurologico, crescita, tiroide (PCB, Diossine) Telarca, Ginecomastia, Pubertà precoce (ftalati, anabolizzanti zootecnici) Diabete (arsenico, PCB, diossine)

12 Nuovi Bersagli, nuovi effetti - PR: bersaglio per molti POPs più sensibile di ER alfa (Villa et al., Toxicol Appl Pharmacol :137-48) - GR: bersaglio per As (diabetogeno) (Bodwell et al., Chem Res Toxicol : Pregnano-X-R: bersaglio per ftalati (Hurst & Waxman, Toxicol Appl Pharmacol :

13 Nuovi Bersagli, nuovi effetti Maggiore attenzione per: - gli effetti sui surreni (ad es., il fungicida Tiofanato metile: Maranghi et al., Reprod Toxicol :617-23) - la modulazione immunitaria (ad es., per il bisfenolo A: Sawai et al., Environ Health Perspect :1883-7) - Il diabete (ad es., per diossine e PCB diossinasimili: Fierens et al., Biomarkers :529-34)

14 VALUTAZIONE DELL ESPOSIZIONE IE persistenti, liposolubili e bioaccumulano: i POPs DDT e suoi metaboliti, Diossine, PCB, Insetticidi clorurati.. - Esposizione multipla attraverso le catene alimentari, il latte materno, accumulo nell organismo.. Ritardanti di fiamma bromurati: IE relativamente deboli (tiroide, PXR), ma altamente diffusi e si comportano come POPs (Siddiqi et al., 2003)

15 VALUTAZIONE DELL ESPOSIZIONE Sostanze che persistono nei sedimenti [molluschi, organismi bentonici] Organostannici: Biocidi, immunotossici/inibitori aromatasi Monitoraggio biologico: Imposex nei gasteropodi (Sicilia: Chiavarini et al., 2003) Valutati dall EFSA nel 2004 ( - Alchilfenoli prodotti di degradazione di detergenti, agonisti estrogenici, presenza nei prodotti ittici dell Adriatico (Ferrara et al., 2005) Monitoraggio biologico: Aumento della vitellogenina nei teleostei (Spagna: Lavado et al., 2004)

16 PCB negli alimenti di origine animale - AMBIENTE Aree con improprio smaltimento dei rifiuti industriali (Caffaro BS): suolo/foraggi/latte (Donato et al Chemosphere) Uso di fanghi di depurazione per concimare Bovini/ovini al pascolo: vita prolungata/accumulo; ingestione di suolo (oltre 100 kg/anno un bovino!)

17 Contaminazione alimenti di origine animale- MANGIMI Contaminazione di materie grasse per mangimi (polli Belgio) Acquacoltura (salmonidi, spigola): oli di pesce/mangime/bioaccumulo

18 CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO Chi è più esposto? IE sono ETEROGENEI = usi e vie di esposizione multiple con possibile esposizione combinata a IE diversi attraverso l ambiente e gli alimenti - effetti additivi o sinergici (stessi bersagli e/o meccanismi di azione)?? - come valutarli? UNICO esempio sinora: valutazione additiva della contaminazione di diossine+pcb diossina-simili (in base alla comune affinità con il recettore Arilico, AhR)

19 SUSCETTIBILITA GENETICA? - Polimorfismi degli enzimi della sintesi degli steroidi (es., aromatasi e osteoporosi, Masi et al., J Clin Endocr. Metab., 2002) Con gli IE? - Cancro mammario e livelli di PCB: incidenza rischio di ricorrenza, associazione con suscettibilità genetica (polimorfismo CYPA1, produzione di metaboliti PCB-OH?)

20 LA SUSCETTIBILITA DELL INFANZIA Vulnerabilità generale: maggiore consumo di alimenti/acqua, ritmo respiratorio, contatto col suolo, immaturità dei sistemi metabolici, minore cognizione dei rischi Suscettibilità specifica Maturazione di organi e sistemi: nervoso, immunitario, endocrino, riproduttivo (Pryor et al., 2000, Environ. Health Perspect. 108, )

21 ALIMENTAZIONE E STILI DI VITA Un argomento complesso, ancora da chiarire.. - Es. fitoestrogeni nella dieta? (protettivi??) (Han et al Biosci Biotechnol Biochem 66: ) - Fumo: fonte di cadmio e diossine, aumenta stress ossidativo.. - Carenza subclinica di iodio (ancora frequente in animali e essere umani) e IE con effetti sulla tiroide??

22 Il Rapporto Rischio-Beneficio PCB e allattamento al seno Escrezione maggiore nelle primipare, con l età, con brevi allattamenti precedenti, con consumo di pesce Allattamento: prima fase dell accumulo corporeo, MA protettivo nei confronti di effetti neurocomportamentali (Boersma et al., 2000) (altri effetti??) Scoraggiarlo solo in specifiche situazione di alta contaminazione!

23 ESEMPIO: EFSA 2005 ( Consumo di pesce, sia allevato sia pescato: possibili rischi (PCB, Diossine e Metilmercurio) e benefici nutrizionali. Un documento complesso: - Necessità di piani di gestione del rischio per aree specifiche (Baltico) - Continuare a monitorare il problema - Non rinunciare ad abitudini alimentari (ed ai benefici nutrizionali associati) - Ricerca di ingredienti più puliti per i mangimi in acquacoltura

24 LE PRIORITA PER LA RICERCA Interazioni studi sperimentali/clinici per sviluppare biomarcatori di esposizione, effetto e suscettibilità Effetti di miscele, compreso lo sviluppo di sensori per evidenziare attività biologiche in matrici biologiche ed ambientali Studi di coorte madre-bambino con follow-up a lungo termine utilizzando indicatori di esposizione e di effetto Interazioni fra stili di vita e contaminanti

25 LE PRIORITA PER L INTERVENTO Integrare le filiere di dati su fattori di rischio ambientali (es. residui negli alimenti) e quelle su patologie potenzialmente correlate (es. ipospadia/criptorchidismo; seminoma; cancro mammario) Armonizzare la qualità dei dati ed i metodi per ottenerli, raccoglierli ed analizzarli Favorire l interazione fra programmi di monitoraggio e progetti di ricerca, potenziando le basi di conoscenze per la prevenzione