DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA

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1 ISTITUTO DERMATOLOGICO SAN GALLICANO IRCCS Immunoinfettivologia Centro per le Porfirie e Malattie Metaboliche Ereditarie DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA APPROVATA PROPOSTA FUNZIONE FIRMA FUNZIONE FIRMA AQ \\Server\scambio cfsistemi\in ESSERE\8.INE.COMMESSE\S.GALLICANO\SISTEMA QUALITà\C-IN USCITA FEDERICO\DIP.1\DOC.PRES\.PRES.SSD.doc DIR Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.1 DI 23

2 ISTITUTO DERMATOLOGICO SAN GALLICANO IRCCS Immunoinfettivologia Centro per le Porfirie e Malattie Metaboliche Ereditarie Il Sistema di Gestione della Qualità dell Unità di riferimento, le cui caratteristiche sono descritte nel presente documento, è attuato all interno di: Impianto normativo comunitario nazionale e regionale; Impianto Organizzativo e Regolamenti Interni dell Istituto (delibere, ordini di servizio, comunicati, linee guida interne, raccomandazioni, piani della sicurezza etc.).(*) Questi aspetti cogenti sono vincolanti per l Organizzazione descritta nel presente documento; Questo comporta che l autonomia decisionale ed il governo della struttura è applicata all interno di disposizioni inderogabili. (*) Gli aspetti cogenti, riferiti, sono menzionati all interno di ogni documento interessato STATO DELLE REVISIONI MOTIVO DEL CAMBIAMENTO AUTORE VALIDO DA EDIZIONE Prima emissione AQ Ottenuto il riconoscimento di Centro di riferimento regionale per le Porfirie e presidio di riferimento regionale per AQ Emocromatosi ed Alcaptonuria (BUR n 4 del 20/02/2004) Modifica del par.1.1 Organigramma di raccordo, par.1.2 Organigramma unità AQ operativa e par. 2 Mission Aggiornamento Logo AQ Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.2 DI 23

3 ISTITUTO DERMATOLOGICO SAN GALLICANO IRCCS Immunoinfettivologia Centro per le Porfirie e Malattie Metaboliche Ereditarie INDICE 0.CENNI STORICI 1.GLI ORGANIGRAMMI 1.1 Organigramma di raccordo 1.2 Organigramma dell unità Operativa 2.GLI IMPEGNI 2.1.La Mission 3.I PROCESSI 4.MODALITA DI EROGAZIONE DEL SERVIZIO Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.3 DI 23

4 ISTITUTO DERMATOLOGICO SAN GALLICANO IRCCS Immunoinfettivologia Centro per le Porfirie e Malattie Metaboliche Ereditarie 0.CENNI STORICI Scopo di questo documento è presentare l Unità Semplice Centro di riferimento regionale per le Porfirie e presidio di riferimento regionale per Emocromatosi ed Alcaptonuria ed informare circa la sua organizzazione, il tipo di prestazioni effettuate, le sue competenze ed il sistema di gestione. Il Laboratorio Porfirie dell Istituto S. Gallicano, istituito nel 1968, si occupa dello studio, della diagnosi, della cura e della prevenzione delle Porfirinopatie e di altre malattie metaboliche ereditarie come l Emocromatosi Ereditaria e l Alcaptonuria. Nel corso degli anni ha raccolto una vasta casistica relativa ai diversi tipi di Porfirie sia acute (Porfiria Acuta Intermittente: 86 casi; Porfiria Variegata: 34 casi; Porfiria Variegata Omozigote: 1 caso; Coproporfiria ereditaria 9 casi) che non acute (Porfiria Cutanea Tarda: 570 casi; Protoporfiria eritropoietica: 41 casi; Porfiria Eritropoietica Congenita o Morbo di Gunther: 4 casi, Porfiria epatoeritrocitaria 1 caso). E da sottolineare che alcune di queste patologie, quali la Porfiria Variegata omozigote, la Porfiria epatoeritrocitaria e il Morbo di Gunther sono estremamente rare tanto che ad oggi, nel mondo, ne sono stati descritti pochi decine di casi. Dal 1998 vengono eseguite indagini genetiche per l Emocromatosi Ereditaria e la casistica attuale è composta da circa 100 casi che vengono seguiti periodicamente con controlli clinici e di laboratorio inoltre vengono trattati periodicamente mediante flebotomia. Per ora è seguito un solo caso di Alcaptonuria cui è stato fatto diagnosi precoce mediante test biochimici e genetico. Al Centro per le Porfirie e Malattie afferiscono pazienti dalle diverse parti d Italia, circa il 30% dei pazienti proviene da fuori della Regione Lazio. L esperienza clinica degli operatori ed il confronto sistematico con colleghi stranieri consentono di gestire questo tipo di patologie con protocolli diagnostici e terapeutici collaudati. Il 90% dei pazienti che afferiscono alla nostra struttura hanno trascorso da uno a venti anni prima che venisse formulata una diagnosi corretta. Il paziente affetto da una malattia rara si considera due volte sfortunato: la prima volta perché ha una malattia, la seconda perché ha una malattia che suscita scarso interesse presso medici, ricercatori, autorità sanitarie. Questo tipo di paziente insieme ai loro parenti hanno bisogno di informazioni esaurienti sulle cause, sulle possibilità di curare la loro malattia, e quando trova un gruppo di esperti si lega a loro in modo definitivo. Questo rapporto medicopaziente comporta investimento in tempo, in disponibilità. Perdere anche un piccolo numero di pazienti può significare perdere gran parte della casistica. Il legame esistente tra i pazienti ed il gruppo degli operatori del Centro garantisce Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.4 DI 23

5 ISTITUTO DERMATOLOGICO SAN GALLICANO IRCCS Immunoinfettivologia Centro per le Porfirie e Malattie Metaboliche Ereditarie la totale ed incondizionata collaborazione. Per quanto riguarda la ricerca, consente, per esempio, in poco tempo di richiamare i pazienti per condurre indagini nuove, di approntare metodiche di laboratorio e consente al nostro Centro di avere una banca di materiali biologici fra le più fornite nel mondo. L attività clinico assistenziale, per la peculiarità delle Porfirie necessita di competenze di tipo dermatologico, epatologico, ematologico, neurologico nonché laboratoristico e riguardano spesso uno stesso caso clinico. In considerazione della rarità delle patologie di cui ci occupiamo, tutte le indagini biochimiche relative al metabolismo delle porfirine non sono effettuabili con kit commerciali, richiedono di conseguenza notevoli tempi di esecuzione e pertanto non vengono effettuate presso i comuni laboratori, sia pubblici che privati. Per queste ragioni e per l esperienza clinica acquisita nel corso degli anni siamo contattati da cliniche universitarie e ospedali italiani ai quali forniamo consulenze e prestazioni specialistiche indispensabili al raggiungimento di una diagnosi certa di porfiria. Prestazioni, tra l altro, che nella quasi totalità non sono contemplate dal Nomenclatore Ufficiale e i cui costi, non essendo mai state stabilite le relative tariffe, ricadono completamente sul Laboratorio. Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.5 DI 23

6 ISTITUTO DERMATOLOGICO SAN GALLICANO IRCCS Immunoinfettivologia Centro per le Porfirie e Malattie Metaboliche Ereditarie 1.GLI ORGANIGRAMMI 1.1 Organigrammi di raccordo con il 1 DIPARTIMENTO CLINICO SPERIMENTALE DI DERMATOLOGIA INFIAMMATORIA E IMMUNOINF. 1.1 DERMATOLOGIA CLINICA 1.2 DERMATOLOGIA INFIAMMATORIA E ALLERGOLOGICA 1.3 DERMATOLOGIA INFETTIVA UOC UOSD UOC FOTOTERAPIA DERMATOLOGIA PEDIATRICA DIAGNOSTICHE NON INVASIVE MALATTIA HIV / AIDS UOS UOS UOS UOS MST UOS 1.4 MEDICINA DELLE MIGRAZIONI E DEL TURISMO DERMATOLOGIA TROPICALE UOC MEDICINA PREVENTIVA DELLE MIGRAZIONI MEDICINA PREVENTIVA DEL TURISMO UOS UOS DIAGNOSTICHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE E SIEROLOGIA INFETTIVA UOS 1.5 PATOLOGIA CLINICA E MICROBIOLOGICA UOC DIAGNOSTICHE ALLERGOLOGICHE IN VITRO UOS DIAGNOSTICHE MICROBIOLOGICHE UOS DIAGNOSTICHE IMMUNOLOGICHE UOS CENTRO PORFIRIE E MME UOSD LABORATORIO DI IMMUNOALLERGOLOGIA DERMATOLOGICA E CENTRO DI SPERIMENTAZIONE CANDIDATI VACCINALI UOS 1.7 RADIOLOGIA E DIAGNOSTICA PER IMMAGINI UOSD Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.6 DI 23

7 ISTITUTO DERMATOLOGICO SAN GALLICANO IRCCS Immunoinfettivologia Centro per le Porfirie e Malattie Metaboliche Ereditarie 1.2 Organigramma dell unità Operativa Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.7 DI 23

8 ISTITUTO DERMATOLOGICO SAN GALLICANO IRCCS Immunoinfettivologia Centro per le Porfirie e Malattie Metaboliche Ereditarie 2.GLI IMPEGNI 2.1.La Mission Consulenze per pazienti che vengono inviati da diverse strutture (Cliniche Universitarie, Ospedali, Ambulatori pubblici e privati) di tutto il territorio nazionale con il sospetto di Porfiria, Emocromatosi Ereditaria, Alcaptonuria, Hailey Hailey, Sindrome da iperferritinemia e cataratta. Gestione dei pazienti e dei loro famigliari che sono seguiti presso il Centro Esecuzioni di indagini biochimiche e di biologia molecolare volte: 1. alla diagnosi circostanziata dei casi sintomatici; 2. alla diagnosi precoce nei famigliari dei soggetti sintomatici; 3. al monitoraggio dell andamento della malattia prima, durante e dopo la terapia; 4. Eseguire terapie in pazienti affetti da Emocrormatosi Ereditaria e diversi tipi di Porfiria. Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.8 DI 23

9 3.I PROCESSI 1. RICERCA 1.1 ACCETTAZIONE PER E LABORATORIO 2.1 INFORMAZIONE E PREVENZIONE 2.3 DIAGNOSI E TERAPIA 2.2 ACCETTAZIONE PER AMBULATORIO Consulenze per pazienti che vengono inviati da diverse strutture (Cliniche Universitarie, Ospedali, Ambulatori pubblici e privati) di tutto il territorio nazionale con il sospetto di Porfiria, Emocromatosi Ereditaria, Alcaptonuria. Gestione dei pazienti e dei loro famigliari che sono seguiti presso il Centro Esecuzioni di indagini biochimiche e di biologia molecolare volte: 1. alla diagnosi circostanziata dei casi sintomatici 2. alla diagnosi precoce nei famigliari dei soggetti sintomatici 3. al monitoraggio dell'andamento della malattia prima durante e dopo la terapia 4. Eseguire terapie in pazienti affetti da Emocrormatosi Ereditaria e diversi tipi di Porfiria 2.4 FOLLOW-UP 2. CLINICA Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.9 DI 23

10 4.MODALITA DI EROGAZIONE DEL SERVIZIO La UOSD Centro per le Porfirie e Malattie ha inoltrato domanda alla Regione Lazio per essere accreditata Centro di Riferimento Regionale. ATTIVITÀ DELLA UOSD Si articola in Ambulatoriale, Laboratoristica Clinica e Sperimentale. Attività Ambulatoriale Sono attivi i seguenti Ambulatori: Porfirie: dal lunedì al venerdì ore Emocromatosi: dal lunedì al venerdì ore Il modulo per il pagamento Ticket vengono consegnati al termine della visita e dopo aver effettuato la prestazione. Nei casi esenzione ticket e nei portatori di handicap viene compilato un apposito modulo e la pratica burocratica viene espletata dal personale del Centro per le Porfirie. Le prenotazioni, in considerazione del particolare tipo di patologie, vengono effettuate presso l ambulatorio del Centro. In questo modo è possibile gestire le urgenze ed i casi di particolare interesse scientifico. Per fissare gli appuntamenti chiamare al N 06/ dalle ore 8.00 alle ore Visita, consegna e prelievo di materiali biologici e terapia vengono effettuate presso gli l ambulatorio della struttura. Le visite urgenti vengono effettuate entro 24 ore. I prelievi ematici vengono effettuati presso la struttura e dal personale della stessa poiché per molti di questi prelievi sono necessarie modalità di prelievo e tempo che deve intercorrere tra il prelievo e l esecuzione dell indagine che risulterebbe difficoltosa se il prelievo venisse effettuato da personale non adeguatamente istruito. Attività Laboratoristica Clinica e Sperimentale L attività diagnostica del laboratorio è attiva da lunedì al venerdì dalle alle Nei casi di gravità ed urgenza il personale ha sempre dimostrato disponibilità nell effettuare la prestazione anche fuori dall orario di servizio. Attività di Ricerca L attività di ricerca del Centro per le Porfirie si incentra prevalentemente sulla messa a punto di metodiche di laboratorio atte a migliorare la qualità dei diversi test diagnostici per poi divulgarli mediante pubblicazioni scientifiche internazionali e trasferirli alla pratica clinica, tutto ciò viene svolto in collaborazione con i Centri di riferimento sia nazionali che esteri. NOTIZIE UTILI Al momento della visita non dimenticate di portare la Tessera del Servizio Sanitario Nazionale ed il Codice Fiscale, per i pazienti che vengono per la prima volta devono portare la Documentazione delle indagini eseguite in altre strutture ed il sospetto diagnostico per il quale sono state inviate al Centro per le Porfirie. INFORMAZIONE Nessuna indagine di laboratorio o altra pratica medica (foto delle manifestazioni cliniche, terapia, ecc.) può essere effettuata senza il consenso del paziente; pertanto prima di sottoporsi alla visita ed agli esami di laboratorio il paziente verrà invitato a firmare un consenso informato. E' diritto dei pazienti essere informati sulla malattia, sulle cure necessarie e sulle prospettive di guarigione. Il personale medico è disponibile a tutte le spiegazioni o durante la visita oppure previo appuntamento. Il Personale non darà alcuna informazione telefonica a chicchessia sui pazienti che vengono seguiti presso il Centro per le Porfirie. REFERTI E CERTIFICATI I referti delle analisi eseguite presso il Centro vengono consegnati, e là dove richiesto illustrati, al paziente. Il certificato di malattia per effettuare la richiesta di esenzione del ticket e per altri usi, verrà redatto dal personale medico del Centro. INFORMAZIONI Ulteriori informazioni si possono avere consultando la Carta dei Servizi in dotazione al Centro per le Porfirie, oppure rivolgendosi all Ufficio Relazioni con il Pubblico. Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.10 DI 23

11 Ubicazione NUMERI UTILI UOSD CENTRO PER LE PORFIRIE E MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE NUMERI UTILI Direzione Prenotazioni Ambulatori Istituto S. Gallicano Centralino Portineria centrale Ufficio Relazioni con il Pubblico Assistenza religiosa Gentile Signora/e, all'ingresso nella Struttura Semplice Centro per le Porfirie e Malattie desideriamo salutarla cordialmente ed augurarle il BENVENUTO. La invitiamo ad affrontare con fiducia questo percorso che ci porterà alla diagnosi della Sua malattia, assicurandole la piena collaborazione del Personale Medico e Paramedico. I nostri sforzi organizzativi sono costantemente rivolti a realizzare un'assistenza efficace unita a sensibilità ed attenzione reciproca. Comprenderete senza dubbio la necessità di osservare le disposizioni ed i regolamenti adottati dall'ente nell interesse degli Utenti, non solo sul piano assistenziale, ma anche su quello umano. Questa guida pratica è stata redatta per fornire a Voi e/o ai Vostri Familiari delle indicazioni utili per accedere alla Struttura, far comprendere quali tipi di cure vengono prestate, dare delle risposte alle Vostre domande, stabilire una più stretta collaborazione tra noi e Voi tutti. Vi siamo grati per l'attenzione e, restando a disposizione per ogni ulteriore informazione, porgiamo il nostro augurio di pronta guarigione. Il Personale Medico e Paramedico UOSD CENTRO PER LE PORFIRIE E MALATTIE METABOLICHE EREDITARIE Dirigente Responsabile Dott. Gianfranco BIOLCATI Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.11 DI 23

12 ESAMI DI LABORATORIO DA ESEGUIRE NEL CASO DI SOSPETTO DI PORFIRIA ACUTA ESAMI DI LABORATORIO DA ESEGUIRE NEL CASO DI SOSPETTO DI ATTACCO ACUTO DI PORFIRIA URINE PBG test qualitativo Dosaggio ALA e PBG ESAMI DI LABORATORIO DA ESEGUIRE NEL CASO DI SOSPETTO DI PORFIRIA NON ACUTA Porfiria Cutanea Tarda (PCT), Porfiria Epato Eritrocitaria(HCP), Porfiria Eritropoietica Congenita (CEP), Protoporfiria Eritropoietica (EPP) Deficit di ALA-Deidrasi (D-ALA-D), Porfiria Acuta Intermittente (AIP), Coproporfiria Ereditaria (HCP), Porfiria Variegata (VP) URINE SANGUE FECI PBG test PFST Porfirine totali qualitativo Porfirine Porfirine totali totali Dosaggio ALA e PBG Porfirine specifiche (Mediante Metodica HPLC) Porfirine specifiche (Mediante Metodica HPLC) Porfirine specifiche (Mediante Metodica HPLC) In caso di POSITIVITÀ viene effettuato il test genetico nel soggetto e nei familiari, per caratterizzare il tipo di mutazione e per l identificazione di parenti asintomatici. URINE SANGUE FECI Porfirine totali PFST Porfirine totali Porfirine totali Porfirine specifiche (Mediante Metodica HPLC) Porfirine specifiche (Mediante Metodica HPLC) Porfirine specifiche (Mediante Metodica HPLC) PBG = Porfobilinogeno ALA = Acido Delta Aminolevulinico PFST = Plasma Fluorescence Scanning Test HPLC = High Performance Liquid Chromatography Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.12 DI 23

13 INDICAZIONI PER I PAZIENTI MODALITÀ DI RACCOLTA DEI CAMPIONI BIOLOGICI URINE DELLE 24 ORE La raccolta è opportuno che venga fatta in un contenitore protetto dalla luce e che non consenta la fuoriuscita delle urine durante il trasporto. Scartare le urine emesse appena alzati (esempio ore 7, perchè sono le urine che il nostro organismo ha prodotto il giorno precedente). Raccogliere le urine emesse successivamente fino alle ore 7 comprese del mattino seguente (queste sono le urine che il nostro organismo ha prodotto durante le 24 ore). N.B: In caso di sospetto di attacco acuto di porfiria è sufficiente un campione di urine. SANGUE Due provette con almeno 3 cc di sangue non coagulato (provetta da emocromo). La temperatura ottimale è + 4C. FECI Per il dosaggio delle Porfirine nelle feci ne serve una quantità di poco superiore ad una noce. È opportuno far precedere la raccolta del campione da una dieta di tre giorni (se l alvo è regolare), in caso di stitichezza è bene che i giorni di dieta siano di più. CIBI CONSENTITI Latte Formaggi - Pane non integrale Pasta condita con burro, olio, formaggio Pesce - Uova - Patate - Banane CIBI DA ESCLUDERE (tutti i cibi ricchi di pigmenti) Verdure colorate - Frutta colorata Tutti i tipi di carne MODALITÀ DI INVIO DEI CAMPIONI BIOLOGICI 1. I campioni devono arrivare al Centro per le Porfirie non oltre le 36 ore dalla raccolta 2. devono essere inviati al seguente indirizzo: Istituto San Gallicano (IFO) Centro per le Porfirie, Via Elio Chianesi, la spedizione deve essere fatta nei primi giorni della settimana affinchè la consegna possa avvenire entro le ore 12 del venerdì. 4. La consegna deve essere effettuata direttamente al personale del Cento per le Porfirie I STITUTI F ISIOTERAPICI O SPITALIERI I STITUTO D ERMATOLOGICO S. GALLICANO (IRCCS) C ENTRO PER LE P ORFIRIE E M ALATTIE M ETABOLICHE E REDITARIE C ENTRO DI RIFERIMENTO R EGIONALE S TRUTTURA S EMPLICE D IPARTIMENTALE (DIRIGENTE RESPONSABILE DOTT. G IANFRANCO B IOLCATI) P O R F I R I E DIAGNOSI DI LABORATORIO Via Elio Chianesi, biolcati@ifo.it Tel. : oppure 2024 Fax: Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.13 DI 23

14 PORFIRIE Le porfirie sono un gruppo di malattie metaboliche, rare, ereditarie dovute alla ridotta attività di uno degli enzimi della via biosintetica dell eme. Il nome "porfiria" deriva dal fatto che queste malattie sono caratterizzate dall'accumulo di sostanze chimiche dette porfirine. Nelle diverse forme di porfiria, in relazione allo specifico difetto enzimatico, si determina iperproduzione ed accumulo di diversi tipi di porfirine e/o sostanze chimiche più semplici dette "precursori delle porfirine" (ALA=Acido delta Amino Levulinico e PBG=Porfobilinogeno). L accumulo di questi metaboliti avviene in sedi diverse, così come è diversa la via della loro eliminazione e la sintomatologia alla quale danno luogo.. Sono state fatte diverse classificazioni delle Porfirie, quella più usata è quella che le distingue in acute e non acute. Porfirie acute Deficit di ALA- Deidratasi Porfiria Acuta Intermittente Coproporfiria Ereditaria Porfiria Variegata Porfirie non acute Porfiria Eritropoietica Congenita Porfiria Cutanea Tarda Porfiria Epatoeritropoietica Protoporfiria Eritropoietica PORFIRIE ACUTE Le Porfirie Acute hanno la caratteristica comune di avere tutte sintomatologia neurologica. La sintomatologia cutanea, presente solo nella Porfiria Variegata e nella Coproporfiria ereditaria, è caratterizzata dalla fotosensibilità che si manifesta con fragilità cutanea delle zone fotoesposte, soprattutto al dorso delle mani, con formazione di bolle erosioni che esitano poi in croste, può essere presente anche ipertricosi della regione temporo zigomatica. La sintomatologia neurologica è quanto mai varia e può simulare molte malattie più comuni, tanto che le porfirie acute sono state soprannominate piccole simulatrici. I sintomi neurologici più comuni sono: dolori addominali modesti, tipo colica, localizzati oppure generalizzati, che possono irradiarsi posteriormente o ai fianchi, vomito, astenia, iperestesie e parestesie, dolori muscolari, febbre, leucocitosi, instabilità emotiva, stitichezza, tachicardia e ipertensione labile. Quando non si interviene in tempo utile con una terapia adeguata, la sintomatologia si aggrava fino ad arrivare a paraplegia e tetraplegia, convulsioni, interessamento dei nervi cranici, delirio, riflessi tendinei profondi assenti, paralisi respiratoria. Le porfirie acute sono il classico esempio di malattie toxogenetiche. Se si riesce a controllare il fattore tossico, la malattia spesso rimane allo stadio di quiescenza o meglio ancora silente. Solo il 10% dei portatori del difetto enzimatico è sintomatico. La sostanza tossica scatenante di solito è rappresentata da un farmaco, a volte da ormoni endogeni, (la sintomatologia di solito compare in donne dopo la pubertà). Altre cause che possono essere responsabili di una crisi sono: diete povere di zuccheri, infezioni, qualche autore sostiene che anche alcool e fumo siano responsabili dell insorgenza dell attacco acuto. Una crisi acuta viene interrotta in pochi giorni dalla terapia specifica, quando invece il quadro clinico si aggrava e subentrano le complicanze neurologiche, come la paralisi motoria, anche se biochimicamente il paziente ha superato la crisi, il recupero è molto lento e graduale. La maggior parte delle persone che hanno avuto una crisi di porfiria acuta hanno un recupero pressoché totale e possono condurre una vita normale a patto di prendere alcune semplici precauzioni per evitare di avere altri attacchi. Le donne hanno un rischio tre volte maggiore di attacchi acuti rispetto agli uomini a causa delle loro variazioni ormonali. È estremamente difficile per il clinico stabilire, solo con l esame obiettivo, di quale tipo di Porfiria acuta si tratti. Per una corretta diagnosi differenziale è necessario ricorrere alle indagini di laboratorio. In caso di crisi di Porfiria Acuta ALA e PBG sono aumentati. Non esistono dei valori soglia comuni ma ogni paziente ha i propri valori soglia che comunque sono sempre oltre le volte superiori rispetto ai valori normali. In un paziente noto per essere portatore di una porfiria acuta, può essere difficile capire se i sintomi osservati dipendono da un attacco acuto o da qualche altra causa. In questa situazione, l'esame delle urine è fondamentale per distinguere se il malessere è dovuto ad una crisi acuta di Porfiria oppure a qualche altra causa. È importante che i pazienti affetti da porfiria non attribuiscano tutti i sintomi a questa malattia, in quanto potrebbero sottovalutare malattie comuni, ma potenzialmente altrettanto serie. Le persone affette da porfiria acuta devono prestare molta attenzione ai farmaci, dato che molti agenti chimici favoriscono l'insorgenza di un attacco acuto. È sempre consigliato consultare il medico prima di assumere qualsiasi medicinale. Tra le sostanze che possono scatenare un attacco acuto ci sono sia farmaci dettati dalla medicina tradizionale che trattamenti alternativi, preparati omeopatici oppure in erboristeria. Il riconoscimento precoce dell'attacco consente di intervenire in tempo utile. Quando i sintomi vengono riconosciuti bisogna immediatamente sospendere l'agente scatenante, ad esempio i farmaci che si stanno utilizzando, contattare il proprio medico e se l'episodio è particolarmente grave si deve richiedere il ricovero in ambiente ospedaliero. Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.14 DI 23

15 INDICAZIONI PER I PAZIENTI MODALITÀ DI RACCOLTA DEI CAMPIONI BIOLOGICI URINE DELLE 24 ORE La raccolta è opportuno che venga fatta in un contenitore protetto dalla luce e che non consenta la fuoriuscita delle urine durante il trasporto. Scartare le urine appena emesse al risveglio (esempio ore 7, perchè sono le urine che il nostro organismo ha prodotto il giorno precedente). Raccogliere le urine emesse successivamente fino alle ore 7 comprese del mattino seguente (queste sono le urine che il nostro organismo ha prodotto durante le 24 ore). N.B: In caso di sospetto di attacco acuto di porfiria è sufficiente un campione di urine. CAMPIONI DI SANGUE Due provette con almeno 3 cc di sangue non coagulato (provetta da emocromo). La temperatura ottimale è + 4C. CAMPIONI DI FECI Per il dosaggio delle Porfirine nelle feci ne serve una quantità di poco superiore ad una noce. è opportuno far precedere la raccolta del campione da una dieta specifica (vedi sotto) per tre giorni (se l alvo è regolare), in caso di stitichezza è bene che i giorni di dieta siano di più. DIETA CIBI CONSENTITI Latte Formaggi - Pane non integrale- Pasta condita con burro olio, formaggio. Pesce Uova Patate - Banane CIBI DA ESCLUDERE (tutti i cibi ricchi di pigmenti) Verdure colorate - Frutta colorata. Tutti i tipi di carne MODALITÀ DI INVIO DEI CAMPIONI BIOLOGICI 1. I campioni devono arrivare al Centro per le Porfirie non oltre le 36 ore dalla raccolta 2. Indirizzo cui devono essere inviati: Istituto San Gallicano (IFO) Centro per le Porfirie, Via Elio Chianesi, la spedizione deve avvenire nei primi giorni della settimana affinchè la consegna possa avvenire entro le ore 12 del venerdì. 4. La consegna deve essere effettuata direttamente al personale del Cento per le Porfirie I STITUTI F ISIOTERAPICI O SPITALIERI I STITUTO D ERMATOLOGICO S. GALLICANO (IRCCS) C ENTRO PER LE P ORFIRIE E M ALATTIE M ETABOLICHE E REDITARIE C ENTRO DI RIFERIMENTO R EGIONALE S TRUTTURA S EMPLICE D IPARTIMENTALE (DIRIGENTE RESPONSABILE DOTT. G IANFRANCO B IOLCATI) PORFIRIE ACUTE Via Elio Chianesi, biolcati@ifo.it Tel. : oppure 2024 Fax: Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.15 DI 23

16 PORFIRIE Le porfirie sono un gruppo di malattie metaboliche, rare, ereditarie dovute alla ridotta attività di uno degli enzimi della via biosintetica dell eme. Il nome "porfiria" deriva dal fatto che queste malattie sono caratterizzate dall'accumulo di sostanze chimiche dette porfirine. Nelle diverse forme di porfiria, in relazione allo specifico difetto enzimatico, si determina iperproduzione ed accumulo di diversi tipi di porfirine e/o sostanze chimiche più semplici dette "precursori delle porfirine" (ALA=Acido delta Amino Levulinico e PBG=Porfobilinogeno). L accumulo di questi metaboliti avviene in sedi diverse, così come è diversa la via della loro eliminazione e la sintomatologia alla quale danno luogo. Sono state fatte diverse classificazioni delle Porfirie, quella più usata è quella che le distingue in acute e non acute. Porfirie acute Porfirie non acute Deficit di ALA- Porfiria Eritropoietica Deidratasi Congenita Porfiria Acuta Intermittente Porfiria Cutanea Tarda Coproporfiria Ereditaria Porfiria Epatoeritropoietica Porfiria Variegata Protoporfiria Eritropoietica PORFIRIE NON ACUTE Le Porfirie non acute hanno la caratteristica comune di avere solo sintomatologia cutanea. La definizione di Porfirie non acute è improprio poiché la sintomatologia soprattutto della Protoporfiria eritropoietica (EPP) e della Porfiria eritropoietica congenita (CEP) è ad insorgenza acuta, tuttavia viene ancora utilizzato perché divide in modo netto le porfirie con sintomatologia neurologica da quelle senza sintomatologia neurologica. PORFIRIA ERITROPOIETICA CONGENITA O MORBO DI GÜNTHER (CEP) La porfiria eritropoietica congenita o morbo di Günther è una forma di porfiria molto rara, ereditata secondo modalità autosomica recessiva (deve essere trasmessa da entrambe i genitori, che tuttavia non presentano alcun sintomo). I sintomi principali, anemia emolitica e grave fotosensibilità, sono presenti fin dalla nascita e sono dovuti alla massiva quantità di porfirine circolanti. Classico reperto, utile a fini diagnostici, è il colore marrone del pannolino del neonato, dovuto alla grande quantità di porfirine eliminate attraverso le urine. Lo stesso pannolino se illuminato con la luce di Wood apparirà di una fluorescenza rosso brillante. Le bolle sono all origine delle cicatrici e degli esiti discromici. Il danno cutaneo ripetuto nel tempo, le sovrainfezioni ed i processi di cicatrizzazione possono condurre ad atrofia cutanea, scomparsa delle falangi distali con atteggiamento ad artiglio delle mani e severe limitazioni funzionali. Si possono avere mutilazioni soprattutto nelle acrosedi quali il naso, i padiglioni auricolari, agli occhi può comparire ectropion, blefarite e cheratocongiuntivite. Spesso la cute fotoesposta assume un aspetto sclerodermiforme, a volte è iperpigmentata e ricoperta di peli, al cuoio capelluto spesso è presente alopecia cicatriziale. Caratteristica di questa malattia è l eritrodonzia (fluorescenza rossa dei denti se irradiati con la luce di Wood), questo è dovuto al fatto che le porfirine si depositano nel fosfato di calcio dei denti. Attualmente, il trapianto di midollo osseo oppure con cellule staminali ricavate da cordone ombelicale, garantisce una buona qualità di vita ed è la terapia più efficace per una malattia metabolica con un coinvolgimento primario delle cellule emopoietiche. La terapia genica rappresenta lo sviluppo terapeutico più promettente per gli errori congeniti del metabolismo delle porfirine. PORFIRIA CUTANEA TARDA (PCT) La Porfiria Cutanea Tarda è la forma di porfiria più comune, colpisce prevalentemente il sesso maschile. La sua prevalenza è stimata del 1 su nel Nord America, 1 su in Cecoslovacchia. La forma ereditaria (PCT tipo II ) è trasmessa in modo autosomico dominante, rappresenta circa il 20% - 36% dei casi di PCT totali. La sintomatologia cutanea caratteristica è la presenza nelle zone fotoesposte di fragilità cutanea, anche dopo minimi traumi, con comparsa di bolle seguite da erosioni, croste, discromia e milii. La pigmentazione è aumentata, alla regione temporo-zigomatica è presente ipertricosi Altri sintomi, meno frequenti, che compaiono principalmente nelle forme che durano da molto tempo e con valori di porfirine elevati sono: senescenza cutanea precoce aspetti sclerodermiformi, alopecia cicatriziale, a volte anche con depositi di calcio, cutis romboidalis nucae, onicolisi. La sintomatologia è rapportata alla quantità di porfirine che si trovano in circolo, alla fotoesposizione ed alla possibilità di traumatizzare la cute. Di solito insorge intorno ai anni, rari sono i casi ad insorgenza in età pediatrica. La PCT è spesso associata ad epatopatia di diverso grado ed etiologia In molti casi l epatopatia dipende da una infezione virale più frequentemente di tipo C in altri casi da un aumento dei depositi di ferro nel fegato in altri casi da entrambe le situazioni. Nelle donne è spesso associata all assunzione dell anticoncezionale orale. La terapia è basata sull allontanamento, quando possibile del tossico (alcool, farmaci), dopo di che si può intervenire o mediante i salassi oppure con bassi dosaggi di clorochina (mezza compressa due volte a settimana). Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.16 DI 23

17 PORFIRIA EPATOERITROPOIETICA (HEP) La Porfiria Epatoeritropoietica è la forma omozigote della PCT tipo II, ereditata secondo modalità autosomica recessiva. Ne sono stati descritti pochissimi casi in tutto il mondo La sintomatologia può essere di differenti gradi di gravità, insorge alla nascita oppure nei primi anni di vita, la fotosensibilità è severa e si manifesta con bolle, erosioni croste, ipertricosi, aspetto sclerodermiforme, nel tempo possono verificarsi mutilazioni delle acrosedi, piramide nasale, padiglioni auricolari, dita. PROTOPORFIRIA ERITROPOIETICA (EPP) La sintomatologia è dovuta alla presenza in circolo ed al deposito nella cute di protoporfirine ed è caratterizzata da bruciore, eritema, edema delle zone fotoesposte, solo raramente si formano bolle. Gli esiti della sintomatologia acuta sono caratterizzati da ispessimento della cute che, soprattutto in corrispondenza del dorso delle mani e del naso, assume l aspetto caratteristico di acciottolato romano Spesso è presente una compromissione epatica dovuta alla stasi di protoporfirine negli epatociti e nei canalicoli biliari, con conseguente formazione di calcoli nella colecisti, in alcuni casi la compromissione sfocia in un insufficienza epatica fulminante, tuttavia esistono fondati motivi per pensare che portare all insufficienza epatica grave debbano coesistere anche altri fattori. La terapia consiste nel proteggere la cute fotoesposta mediante creme ad alta protezione e nella somministrazione ad alte dosi di antiossidanti. INDICAZIONI PER I PAZIENTI MODALITÀ DI RACCOLTA DEI CAMPIONI BIOLOGICI URINE DELLE 24 ORE La raccolta è opportuno che venga fatta in un contenitore protetto dalla luce e che non consenta la fuoriuscita delle urine durante il trasporto. Scartare le urine appena emesse al risveglio (esempio ore 7, perchè sono le urine che il nostro organismo ha prodotto il giorno precedente). Raccogliere le urine emesse successivamente fino alle ore 7 comprese del mattino seguente (queste sono le urine che il nostro organismo ha prodotto durante le 24 ore). N.B: In caso di sospetto di attacco acuto di porfiria è sufficiente un campione di urine. CAMPIONI DI SANGUE Due provette con almeno 3 cc di sangue non coagulato (provetta da emocromo). La temperatura ottimale è + 4C. CAMPIONI DI FECI Per il dosaggio delle Porfirine nelle feci ne serve una quantità di poco superiore ad una noce. è opportuno far precedere la raccolta del campione da una dieta specifica (vedi sotto) per tre giorni (se l alvo è regolare), in caso di stitichezza è bene che i giorni di dieta siano di più. DIETA CIBI CONSENTITI Latte Formaggi - Pane non integrale- Pasta condita con burro olio, formaggio. Pesce Uova Patate - Banane CIBI DA ESCLUDERE (tutti i cibi ricchi di pigmenti) Verdure colorate - Frutta colorata. Tutti i tipi di carne MODALITÀ DI INVIO DEI CAMPIONI BIOLOGICI 1. I campioni devono arrivare al Centro per le Porfirie non oltre le 36 ore dalla raccolta 2. Indirizzo cui devono essere inviati: Istituto San Gallicano (IFO) Centro per le Porfirie, Via Elio Chianesi, la spedizione deve avvenire nei primi giorni della settimana affinchè la consegna possa avvenire entro le ore 12 del venerdì. 4. La consegna deve essere effettuata direttamente al personale del Cento per le Porfirie ISTITUTI F ISIOTERAPICI O SPITALIERI ISTITUTO DERMATOLOGICO S. GALLICANO (IRCCS) C ENTRO PER LE P ORFIRIE E M ALATTIE M ETABOLICHE E REDITARIE C ENTRO DI RIFERIMENTO R EGIONALE STRUTTURA SEMPLICE D IPARTIMENTALE (DIRIGENTE RESPONSABILE DOTT. G IANFRANCO BIOLCATI) PORFIRIE NON ACUTE Via Elio Chianesi, biolcati@ifo.it Tel. : oppure 2024 Fax: Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.17 DI 23

18 EMOCROMATOSI EREDITARIA, con questo termine, si intendono un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie, rare, caratterizzate dallo sviluppo di un progressivo accumulo di ferro nell organismo. Oggi si riconoscono quattro forme di emocromatosi, ognuna con caratteristiche diverse. L emocromatosi di tipo 1 (difetto del gene HFE) è una malattia a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da un progressivo accumulo di ferro in diversi organi e tessuti. I sintomi iniziali possono essere: secchezza ed iperpigmentazione cutanea, astenia. Con il progredire della malattia possono comparire alterazioni quali: epatopatia fino alla cirrosi ed all epatocarcinoma, diabete, alterazione tiroidee, impotenza nell uomo, alterazioni mestruali nella donna, sterilità in entrambi, miocardiopatia, artropatia ed osteoporosi. È una tra le malattie ereditarie più frequenti nel mondo occidentale, tuttavia è spesso diagnosticata in ritardo per la mancanza di sintomi specifici soprattutto in fase iniziale. L età media di insorgenza è: per l uomo dopo i anni, per la donna dopo la menopausa poiché la perdita di sangue con le mestruazioni evita il sovraccarico di ferro. Questo tipo di emocromatosi deve essere sospettata dal medico di famiglia quando negli esami di laboratorio la percentuale di saturazione della transferrina supera il 45%. Metodi per il calcolo della % sat transf: 1. % sat transf=sid/transf x % sat transf= Sid/TIBC TIBC= Total Iron Binding Capacity= sid+uibc UIBC = Unsaturated Iron Binding Capacity Capacità legante del ferro non saturo nel siero. Nei pazienti con percentuale di saturazione della transferrina superiore al 45% è utile eseguire il test genetico per confermare la diagnosi di Emocromatosi Ereditaria. In caso di positività l indagine dovrà essere estesa ai famigliari. La terapia è generalmente semplice ed innocua (rimozione di circa ml di sangue ad intervalli di tempo che dipendono dallo stadio della malattia). Nei casi di Emocromatosi Ereditaria in fase conclamata una adeguata terapia può far regredire gran parte dei sintomi. In caso di diagnosi precoce è necessario monitorare Sideremia, % saturazione della Trasferrina, Ferritinemia. Iniziando in tempo utile la terapia è possibile evitare il sovraccarico di ferro responsabile delle manifestazioni cliniche. L'emocromatosi giovanile di tipo 2 (difetto del gene emogiuvelina (2a); difetto del gene epcidina (2b). È una malattia a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da un accumulo di ferro con danni severi che si manifestano nei primi vent anni di vita. Ciò dipende dal fatto che la sregolazione dell assorbimento intestinale del ferro è più severa e il ritmo di accumulo di ferro è più rapido che nella forma classica HFE correlata. La malattia giovanile conduce allo sviluppo delle medesime complicanze dell emocromatosi classica in maniera molto più severa e rapida. Ipogonadismo e cardiopatia sono molto più precoci del danno epatico, probabilmente perché le cellule pituitarie e i miociti cardiaci presentano un maggiore suscettibilità al rapido accumulo di ferro. I sintomi cardiaci dominano il corso della patologia non trattata e scompenso cardiaco e/o aritmie sono le principali cause di morte. Le caratteristiche descritte, quali esordio precoce, elevato assorbimento di ferro e piena penetranza in entrambi i sessi, differenziano l emocromatosi giovanile da quella classica. L emocromatosi di tipo 3 (difetto del gene del recettore della transferrina 2) È una malattia a trasmissione autosomica recessiva, si manifesta in età adulta e presenta un quadro clinico meno severo delle forme giovanili, ma più severo della forma classica. L'emocromatosi di tipo 4 (difetto del gene della ferroportina1). La ferroportina 1 è un gene identificato nel 2000 coinvolto nel metabolismo del ferro. Esso codifica per una proteina espressa nelle cellule dell'intestino, nei macrofagi e negli epatociti. La ferroportina regola l'uscita del ferro dalla cellula al sangue. Questa forma di emocromatosi presenta delle caratteristiche peculiari che la distinguono dalla emocromatosi tipo 1, sia dal punto di vista genetico che clinico: a) È una malattia autosomica dominante. b) Il sovraccarico di ferro coinvolge in una fase precoce le cellule del sistema reticolo-endoteliale (i macrofagi) e solo successivamente le cellule parenchimali (gli epatociti). c) I valori di ferritina sierica sono elevati, anche in maniera importante, in presenza di valori di saturazione della transferrina nella norma o poco superiori alla norma. Il difettoso funzionamento della ferroportina riduce il rilascio del ferro dal macrofago al sangue causando inizialmente un accumulo di ferro macrofagico e uno stato di relativa carenza di ferro nel sangue circolante. Ciò spinge l'organismo ad aumentare l'assorbimento del ferro a livello intestinale con il conseguente sviluppo di un sovraccarico di ferro generalizzato. Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.18 DI 23

19 ISTITUTI FISIOTERAPICI OSPITALIERI ISTITUTO DERMATOLOGICO S. GALLICANO (IRCCS) Le visite vengono effettuate dal Lunedì al Venerdì dalle alle per appuntamento. L appuntamento si può prendere telefonando dal Lunedì al Venerdì dalle alle ai numeri e oppure all indirizzo biolcati@ifo.it SERVIZI DISPONIBILI Indagini genetiche Spiegazione dei dati di Laboratorio Consulenza genetica Consigli terapeutici Pratiche terapeutiche (salassoterapia, somministrazione mediante microinfusore di Desferioxamina) C ENTRO PER LE P ORFIRIE E M ALATTIE M ETABOLICHE E REDITARIE C ENTRO DI RIFERIMENTO R EGIONALE S TRUTTURA S EMPLICE D IPARTIMENTALE (DIRIGENTE RESPONSABILE DOTT. G IANFRANCO B IOLCATI) EMOCROMATOSI EREDITARIA Via Elio Chianesi, biolcati@ifo.it Tel. : oppure 2024 Fax: Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.19 DI 23

20 ALCAPTONURIA L Alcaptonuria è classificata tra le malattie del metabolismo degli aminoacidi ed è dovuta alla diminuita attività dell enzima omogentisicoossigenasi, con conseguente accumulo soprattutto a livello delle cartilagini e delle valvole cardiache di acido amogentisico, si trasmette con modalità autosomica recessiva. Questa condizione patologica si verifica per il difettoso funzionamento di un gene localizzato su uno dei cromosomi non sessuali (autosomi). I soggetti che manifestano la malattia sono omozigoti recessivi per tale gene; gli eterozigoti possiedono soltanto una copia del gene alterato e sono dunque portatori sani. La malattia si manifesta clinicamente con la tendenza delle urine ad assumere, se lasciate riposare, un caratteristico colore scuro, e dalla presenza di accumuli di pigmenti a livello delle sclere e dell orecchio. Le manifestazioni tardive della malattia consistono nell insorgenza della cosiddetta artrite ocronotica, malattia degenerativa a carico delle grandi articolazioni e della colonna vertebrale e nel deposito di pigmenti a livello delle cartilagini laringee e delle valvole cardiache. L artrite, che si presenta con la comparsa di episodi acuti che si ripetono (recidivanti), evolve solitamente in una limitazione articolare e nella anchilosi della colonna che, come indica un controllo radiografico, mostra una evidente degenerazione dei dischi intervertebrali; per tale motivo, questi possono essere soggetti a rotture. Diagnosi La maggior parte dei test diagnostici urinari per l alcaptonuria è basata sulla ricerca dell acido omogentisico tramite le sue particolari proprietà chimiche. Una diagnosi presuntiva di alcaptonuria può basarsi su questi test non specifici, ma sono auspicabili metodiche più specifiche per la sua identificazione. È stato sviluppato un metodo enzimatico specifico che permette l analisi quantitativa dell acido omogentisico nelle urine, nel sangue ed in altri tessuti. L analisi rapida dell acido omogentisico nelle urine e nel plasma è possibile anche usando il metodo HPLC (high performance liquid chromatography) Le radiografie possono rivelare modificazioni considerate pressoché patognomoniche dell alcaptonuria. I corpi vertebrali della colonna lombare mostrano degenerazione dei dischi intervertebrali con riduzione degli spazi e calcificazioni dense. A ciò si accompagna fusione dei corpi vertebrali di grado variabile. Dalle alterazioni radiografiche della sola colonna lombare è spesso possibile fare, con ragionevole certezza, diagnosi di alcaptonuria. Sono presenti formazioni osteofitiche piccole e calcificazioni dei ligamenti paraverteberali minuscole, in antitesi con ciò che si vede nella spondilite reumatoide. Le grosse articolazioni colpite generalmente mostrano degenerazione osteoartritica con depositi calcifici più comunemente ai tendini dei muscoli. Calcificazioni alla cartilagine dell orecchio sono un altro segno della malattia che può essere osservato ai raggi X. Attraverso screening genetici si può giungere a una diagnosi precoce e identificare i soggetti portatori sani. Terapia La terapia è rivolta ai sintomi: farmaci antalgici e antinfiammatori; importante soprattutto la dieta, che comporta regimi a basso tenore di fenilalanina e tirosina e deve essere prescritta dal medico e seguita sotto sua sorveglianza. Poiché, dal punto di vista pratico, le conseguenze importanti di questo difetto metabolico sono le alterazioni artritiche e la pigmentazione, misure terapeutiche efficaci mireranno a prevenire o a correggere queste complicanze. È possibile, che un aumento della concentrazione tissutale di acido ascorbico possa prevenire la deposizione del pigmento ocronotico, pur non modificando questa terapia il difetto metabolico di base. Dosi massicce di acido ascorbico, tuttavia, probabilmente dovrebbero essere evitate e potrebbero essere controproducenti; a concentrazioni molto elevate, infatti, l acido ascorbico può competere con l acido omogentisico e comprometterne l attiva secrezione da parte del rene. I recenti progressi nella comprensione del difetto molecolare dell alcaptonuria senza dubbio incoraggiano l applicazione dell ingegneria genetica per il rimpiazzo dell enzima mancante tramite tecniche ricombinanti. Rev. N 4 DATA DOCUMENTO DI PRESENTAZIONE DI UNITA OPERATIVA PAG.20 DI 23