LA NATIMORTALITA IN PROVINCIA DI TRENTO NEL PERIODO

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1 LA NATIMORTALITA IN PROVINCIA DI TRENTO NEL PERIODO Uno studio descrittivo e valutativo Servizio Epidemiologia Clinica e Valutativa Trento marzo 2013

2 A cura di Silvano Piffer Martina De Nisi Riccardo Pertile Mariangela Pedron Servizio Epidemiologia Clinica e Valutativa - APSS Trento 2

3 Presentazione Il presente report di approfondimento si unisce a quelli che il Servizio ha in passato realizzato per l articolato ed affascinante settore materno-infantile. Tratta di un argomento che ancorchè, fortunatamente, limitato mantiene tutta la sua rilevanza per i complessi risvolti sanitari, scientifici ed umani. La natimortalità appunto, fenomeno rispetto al quale le conoscenze della comunità scientifica, seppure in costante sviluppo, sono ancora limitate ma per cui è necessario e non più ineludibile dare delle risposte a tutte le parti interessate, in primo luogo ai genitori. Si confida che possa rappresentare uno strumento conoscitivo utile per quanti operano nell area materno-infantile e non solo. Questo anche alla luce della recente definizione della convenzione tra Provincia Autonoma di Trento e Centro Lino Rossi di Milano, sulla scorta delle indicazioni della Legge 31/2006, finalizzata alla sorveglianza ed allo studio delle morti fetali e della sindrome della morte improvvisa del lattante. Il report è articolato in una prima sezione introduttiva che prende in considerazione, con la necessaria e obbligata sintesi: i problemi della definizione della natimortalità, i potenziali fattori causali e/o di rischio, gli andamenti e le distribuzioni geografiche, il significato del fenomeno come evento sentinella e l importanza del supporto ai familiari. Si forniscono infine I dati relativi alla provincia di Trento per il periodo con le opportune analisi stratificate allo scopo di rappresentare le sottocategorie (materne/fetali) associate ad una maggiore ricorrenza del fenomeno. Il Direttore del Servizio Epidemiologia Clinica e Valutativa Dott. Silvano Piffer 3

4 Indice Introduzione Pag. 5 Aspetti causali Condizioni patologiche Fattori di rischio Pag.10 Pag.13 Pag.15 Un percorso di approfondimento per i punti nascita e le strutture sanitarie Un percorso di accompagnamento per I punti nascita e le strutture sanitarie Gli andamenti a livello internazionale Il quadro europeo Il quadro italiano Anni Pag.18 Pag.19 Pag.20 Pag.22 Pag.23 La natimortalità in provincia di Trento Anni Riassumendo i dati provinciali Allegati Pag.25 Pag.41 Pag.42 4

5 Introduzione Il problema della definizione Le definizioni di natimortalità e di nato morto si basano su criteri non univoci tra i vari Paesi e vanno ad incidere sulla definizione/quantificazione da un lato della mortalità fetale, che comprende anche l aborto e dall altra sulla definizione/quantificazione della mortalità perinatale. L Organizzazione Mondiale della Sanità definisce e caratterizza nei seguenti modi il Nato Morto e l Aborto 1 : Nato morto: il prodotto del concepimento di 28 settimane di gestazione (196 gg) o più, completamente espulso o estratto dalla madre, che non mostri alcuna presenza di vitalità come respiro spontaneo o, dopo stimolazioni, pulsazioni cardiache o del cordone ombelicale, o quando l autopsia non metta in evidenza aria nei polmoni. (Per la legislazione italiana la durata minima della gestazione affinchè una morte fetale possa essere considerata come nato morto, è stata fissata a partire dal 181 giorno, oltre quindi le 25 settimane complete di amenorrea.) Aborto (spontaneo): il prodotto del concepimento con meno di 28 settimane di gestazione (fino a 195 gg), completamente espulso o estratto dalla madre, che non mostri alcuna evidenza di vitalità come: respirazione spontanea, pulsazioni cardiache o del cordone ombelicale, o movimenti della muscolatura volontaria. (Per la legislazione italiana si intende per aborto l interruzione spontanea della gravidanza che si verifichi entro il 180 giorno dall inizio della gestazione, ossia entro le 25 settimane complete di amenorrea.) L OMS suddivide le morti fetali sulla base della durata temporale della gestazione: 1) MORTI FETALI PRECOCI : <20 settimane età gestazionale 2) MORTI FETALI INTERMEDIE : settimane età gestazionale 3) MORTI FETALI TARDIVE: > 28 settimane età gestazionale Secondo l OMS la natimortalità sarebbe quindi identificabile con la mortalità fetale tardiva. La legislazione italiana (e quindi l ISTAT) definisce e caratterizza nei seguenti modi il Nato Morto e l Aborto 2 : in Italia la differenza tra "aborto" e "nato morto" è posta a 180 giorni di età gestazionale (pari a 25 settimane e 5 giorni inclusi); un prodotto del concepimento senza vitalità espulso dal 181 giorno in avanti è considerato nato morto. Per converso un feto espulso entro il 180 giorno è un aborto

6 Il limite è diverso nei vari Paesi: è posto a 20 settimane negli USA, a 22 settimane in Francia, a 24 settimane nel Regno Unito ed Olanda, a 27 settimane in Svizzera e a 28 settimane in Danimarca. Nuova proposta dell Organizzazione Mondiale della Sanità L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha proposto nel 2001 di introdurre, per il calcolo della mortalità perinatale, il limite di peso in sostituzione della età gestazionale, considerando per le statistiche di mortalità perinatale tutti i nati vivi o morti con peso eguale o superiore ai 500 grammi (1000 grammi per i calcoli della mortalità da utilizzare nei confronti internazionali). In tale modo, secondo la nuova proposta dell OMS (adottata in modo ancora parziale dai paesi membri), dovrebbe essere definito aborto l'espulsione di feto morto di peso inferiore ai 500 grammi, indipendentemente dall'età gestazionale e, per converso, dovrebbe essere definito nato morto l'espulsione di feto morto di peso superiore ai 500 grammi, indipendentemente dall'età gestazionale. Sulla base dei dati italiani e sotto 5 diverse ipotesi di ricostruzione degli eventi di aborto spontaneo (AS) e di nato morto (NM) 3 1. soglia della durata gestazionale posta a 22 settimane 2. soglia della durata gestazionale posta a 24 settimane 3. soglia individuata solo dal peso di 500 grammi 4. soglia individuata congiuntamente dalla durata gestazionale di 22 settimane e dal peso di 500 grammi 5. soglia individuata congiuntamente dalla durata gestazionale di 24 settimane e dal peso di 500 grammi si ottiene un andamento differente del tasso di natimortalità, come rappresentato dal grafico seguente. Fig. 1 Tasso di natimortalità calcolato secondo le varie ipotesi di riclassificazione degli eventi Anni ,0 10,0 Tasso*1000 8,0 6,0 4,0 2,0 0, Anni Ipotesi 1 Ipotesi 2 Ipotesi 3 Ipotesi 4 Ipotesi 5 3 Marzia Loghi - Rapporto OsservaSalute. La salute materno-infanitle. Natimortalità e abortività spontanea: definizioni e implicazioni epidemiologiche. Roma,

7 E necessario sottolineare inoltre come, a età gestazionali molto basse, l'atteggiamento dei professionisti possa influire significativamente nel definire un feto come "aborto / nato morto" (con il rischio che tale feto non venga computato nelle statistiche di mortalità) versus "nato vivo deceduto nei primi minuti di vita". Anche l atteggiamento dei professionisti, presso le sale parto e/o le terapie intensive neonatali rispetto all opportunità di intraprendere o meno procedure rianimatorie nei confronti di nuovi nati con età gestazionali molto basse, può contribuire a far pendere il peso della bilancia verso il nato morto o verso il nato vivo ma morto (eventualmente successivamente). Questo emerge in modo chiaro da uno studio di Peerzada e coll 4. che da maggio a settembre del 2002, attraverso un questionario anonimo autosomministrato hanno indagato propensioni e comportamenti dei neonatologi operanti presso strutture di secondo e terzo livello di sei stati dl New England negli USA. I risultati principali sono riassunti nella fig.2 e 3. Fig.2 Opinione sulla futilità/beneficio di manovre rianimatorie nei neonati con bassa età gestazionale Fig.3 Opinione sull età gestazionale più bassa a cui iniziare o più alta a cui sospendere le manovre rianimatorie 4 Peerzada JM, Richardson DK, Burns JP.: Delivery room decision-making at the threshold of viability. J Pediatr Oct;145(4):

8 Al di là del problema delle definizioni, il trend temporale della natimortalità, comunque calcolato, ha presentato nella maggior parte dei Paesi un decremento, anche grazie al contributo della migliorata assistenza lungo tutto il percorso nascita, dalla gravidanza, all assistenza in travaglio fino all assistenza al neonato 5. Il fenomeno necessita un monitoraggio costante in quanto: se cambia la definizione (es. età gestazione < 22 settimane o <> 24, oppure si introduce il criterio del peso (>= 500 g.) indipendentemente dall età gestazionale, se cambia la popolazione (es. aumento di prevalenza delle minoranze etniche dove il numero di eventi attesi è maggiore, tenendo conto dell aumento dell età materna complessiva e dell aumento dell incidenza delle gravidanze multiple anche per effetto dell espansione delle tecniche di fecondazione assistita), ci si attende un aumento del tasso di natimortalità e del tasso di mortalità perinatale 6 La completezza e la qualità della valutazione dell evento Il Gruppo di Lavoro di Genetica Clinica della Società Italiana di Neonatologia (SIN) ha elaborato una scheda di raccolta dati per il nato morto con l obiettivo di fornire ai neonatologi uno strumento in grado di facilitare il percorso diagnostico di fronte ad un nato morto, dopo la 20 settimana di vita intrauterina, specie in presenza di segni clinici ed anamnestici di sospetto di patologia genetica e riproduttiva della famiglia, e di arrivare alla creazione di una cartella neonatale del nato morto da adottare su tutto l ambito nazionale. Gli accertamenti che si ritengono siano necessari per ogni nato morto sono 7 : 1. esame fisico con misurazione dei parametri auxologici e la descrizione analitica delle eventuali anomalie: tutti i nati morti devono essere sottoposti ad un attenta e minuziosa valutazione semeiologica con una precisa determinazione dei parametri auxologici. L attenzione a questo punto è cruciale in quanto, se tali informazioni non vengono raccolte subito dalla nascita, sarà estremamente difficile ottenerle in seguito. 2. l esame della placenta: l esame istologico è pure fondamentale ai fini dell interpretazione della causa responsabile di natimortalità. 3. l anamnesi, familiare ed ostetrica: l anamnesi sia familiare che ostetrica andrebbe raccolta in stretta collaborazione con l ostetrico per un attenta valutazione dell esistenza di condizioni predisponenti alla natimortalità. 4. l autopsia: l indagine autoptica va sempre eseguita anche di fronte ad un feto macerato. 5. la radiografia dello scheletro: indicata nel sospetto clinico od ecografico di displasia scheletrica e comunque sempre in caso di sospetto sindromico. 6. l esame cromosomico: va condotto in tutti i casi a meno che non vi siano cause ostetriche evidenti. 7. la conservazione dei tessuti: consiste nel prelievo di cute per i fibroblasti cutanei, previa disinfezione con alcool ed etere in parti uguali e quindi trasferimento del campione bioptico in provetta sterile contenente soluzione fisiologica. La conservazione è particolarmente consigliata in tutti quei casi in cui vi sia sospetto di malattia genetica. 8. esami microbiologici e sierologici: consigliati in caso di infezione intrauterina. 9. la fotografia: è un utile complemento diagnostico soprattutto se vi sono anomalie di difficile descrizione ed è necessaria in tutti i casi di dismorfismi Baronciani D., Basevi V.: La natimortalità: aspetti clinici ed epidemiologici. Bologna 22 giugno Memo L., Corsello G., Cocchi G., Clerici D., Pagani G.: Il nato morto. Gruppo di lavoro di genetica clinica e dismorfologica della società italiana di neonatologia. 8

9 I primi quattro accertamenti vanno eseguiti in ogni caso, mentre gli altri solo in casi selezionati. Il bambino nato morto non è in genere considerato né di competenza dell ostetrico né del pediatra, che peraltro solo in alcune sedi è chiamato per una valutazione. Fino alla pubblicazione del decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 09/07/1999, la legislazione italiana prevedeva per il nato morto solo la compilazione della denuncia di mortalità, per cui nella maggioranza dei casi mancava (ma in molti punti nascita la situazione non risulta tuttora modificata) qualsiasi descrizione, se si escludevano poche righe, usualmente limitate alla registrazione di peso e lunghezza, nella cartella ostetrica della madre, ed in alcuni casi il reperto autoptico. Questa situazione è tanto più grave se si considera che la prevalenza della natimortalità è di poco inferiore all 1%, con una frequenza di malformazioni di circa il 25% dei casi. Inoltre la carenza di informazioni impedisce di conoscere la causa del decesso e di stabilire la probabilità che tale evento si ripeta nel caso di una futura gravidanza. Il decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 09/07/1999 all articolo 1 (Accertamenti per la diagnosi precoce delle malformazioni), comma 2, recita: Per i nati morti devono essere eseguiti gli esami autoptici, gli accertamenti anamnestici previsti nella visita medica e, qualora riconosciuti necessari, gli esami strumentali e l esecuzione di fotografie L esito degli accertamenti anamnestici, obiettivi e strumentali, anche in caso di risultato negativo, deve essere registrato nella cartella neonatale di tutti i nati, vivi o morti. Una più precisa ed articolata definizione delle procedure da seguire in occasione dell evento nato morto presso il punto nascita è peraltro magistralmente rappresentata nel volume sulla natimortalità curato da Baronciani e collaboratori 8 che affronta anche il non piccolo problema del tema della valutazione (audit) che dovrebbe accompagnare tale evento presso i reparti ed infine il rilevante aspetto della comunicazione alla coppia/famiglia. La Legge 2 febbraio 2006, n pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 34 del 10 febbraio 2006 ha costituito un passo importante (per quanto attualmente più annunciato che operativo, vista la scarsa aderenze delle regioni) per rendere omogenea e qualitativamente valida la registrazione e la valutazione del nato morto (oltre che del deceduto per SIDS nel primo anno di vita) presso i punti nascita italiani. La legge infatti recita all art. 1 (comma 1 e 2) quanto segue: 1. I lattanti deceduti improvvisamente entro un anno di vita senza causa apparente e i feti deceduti anch'essi senza causa apparente dopo la venticinquesima settimana di gestazione devono essere prontamente sottoposti con il consenso di entrambi i genitori a riscontro diagnostico da effettuarsi nei centri autorizzati secondo i criteri individuati nell'articolo 2, a cui sono inviati gli organi prelevati. Le informazioni relative alla gravidanza, allo sviluppo fetale e al parto e, nel caso di sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS), alle situazioni ambientali e familiari in cui si è verificato il decesso, raccolte con un'indagine familiare, devono essere accuratamente registrate e vagliate, per il completamento diagnostico e per finalità scientifiche, dall'ostetrico-ginecologo, dal neonatologo, dal pediatra curanti e dall'anatomo patologo sulla base dei protocolli internazionali. 2. Il riscontro diagnostico di cui al comma 1 è effettuato secondo il protocollo diagnostico predisposto dalla prima cattedra dell'istituto di anatomia patologica dell'università di Milano. Il suddetto protocollo, per essere applicabile, deve essere approvato dal Ministero della salute. 8 Baronciani D., Bulfamante G., Facchinetti F. La natimortalità:audit clinico e miglioramento della pratica assistenziale Il Pensiero Scientifico Editore Prima edizione ottobre Disciplina del riscontro diagnostico sulle vittime della sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS) e di morte inaspettata del feto" - Gazzetta Ufficiale n. 34 del 10 febbraio

10 Ai dettami di tale legge ha aderito per ora, la sola Provincia Autonoma di Trento che ha disciplinato con specifica convenzione (firmata nel 2012) 10 i rapporti con il Centro Lino Rossi di Milano, (Centro di riferimento nazionale per l applicazione della Legge 31/2006). stabilendo altresì uno specifico protocollo, messo in capo per i diversi adempimenti operativi (raccolta dati, prelievo ed invio campioni) all Azienda Provinciale per i Servizi Sanitari di Trento. In seguito alla disattivazione dell Istituto di Anatomia Patologica dell Università di Milano (citato negli art. 1 e 3 della Legge), il Ministero della Salute nel 2008 ha riconosciuto il Centro Lino Rossi quale Centro di riferimento nazionale per l applicazione della Legge stessa. Nella sostanza l interfaccia delle regioni con il Centro Lino Rossi dovrebbe consentire, attraverso le diverse procedure previste dalla stessa Legge 31, di fare chiarezza sugli aspetti clinico-anatomopatologici ed eziopatogenetici della natimortalità (oltre che della SIDS) con ricadute evidenti non solo sotto il profilo delle conoscenze scientifiche ma anche per quanto riguarda gli aspetti comunicativi alla famiglia. Aspetti causali La conoscenza delle condizioni sottese all evento resta quindi fondamentale, tenuti anche presenti da un lato l insufficiente conoscenza della fisiologia dell'unità feto-placentare e dall altro la mancanza di appropriati studi post-mortem a cui si ricollegano le attuali difficoltà di accertamento, specialmente se consideriamo i singoli (spesso anche sottodimensionati e/o sottoattrezzati) punti nascita italiani. Nel tempo sono stati sviluppati vari criteri classificativi con l intento di rappresentare al meglio i fattori causali (fetali/materni/ostetrici) che possono sottendere l evento nato morto. Quelle di uso più consolidato sono quelle secondo Wigglesworth 11, la classificazione ostetrica di Aberdeen 12 e quella per fattori fetali e neontali 13. Tutte queste classificazioni enfatizzano ognuna degli aspetti peculiari ma lasciano un quota non piccola (intorno al 70-80%) di morte fetale antepartum non spiegata. Gardosi e coll hanno proposto nel un nuovo criterio classificativo (ReCoDe) che, pur presentando di per sé dei limiti, sembra tenere conto in modo più adeguato dei diversi fattori in gioco (fetali/materni/ostetrici) e lascia solo una quota del 20-25% di morti fetali antepartum non spiegate. Il maggior rendimento di questa classificazione è stato riconfermato da un recente studio italiano 15. L applicazione dei più recenti criteri classificativi, unitamente a tutto lo spettro delle indagini anatomocliniche ed epidemiologiche, consente nei paesi avanzati, secondo una recente review di Gavett e coll 16 di ridurre fino al 12% la quota delle morti fetali antepartum non spiegate. Nelle pagine seguenti si fornire una rappresentazione dei quattro criteri classificativi principali. 10 Schema di Convenzione tra la Provincia autonoma di Trento e il "Centro di Ricerca Lino Rossi per lo studio e la prevenzione della morte inaspettata perinatale (del feto a termine - stillbirth- e neonatale) e della sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS)" dell'università degli Studi di Milano Delibera 603 del 23 marzo Wigglesworth JS. Monitoring perinatal mortality a pathophysiological approach. Lancet 1980;Sep 27: Hey EN, LLoyd DJ, Wigglesworth JS. Classifying perinatal death: fetal and neonatal factors. Br J Obstet Gynaecol 1986;93: Cole SK, Hey EN, Thomson AM. Classifying perinatal death: an obstetric approach. Br J Obstet Gynaecol 1986;93: Gardosi Jason, Kady S.M., McGeown P., Francis A., Tonks A.: Classification of stillbirth by relevant condition at death (ReCoDe): population based cohort study BMJ 2005;331: Serena C, Marchetti G, Rambaldi MP, Ottanelli S, Di Tommaso M, Avagliano L, Pieralli A, Mello G, Mecacci F. Stillbirth and fetal growth restriction. J Matern Fetal Neonatal Med Jan;26(1): Gravett MG, Rubens CE, Nunes TM; GAPPS Review Group. Global report on preterm birth and stillbirth (2 of 7): discovery science. BMC Pregnancy Childbirth Feb 23;10 Suppl 1:S2. 10

11 Classificazione di Wigglesworth Categoria 1. Difetti congeniti / malformazioni (letali o severe). Categoria 2. Morte fetale antepartum inspiegata. Categoria 3. Morte per asfissia, anossia o trauma intrapartum. Categoria 4. Immaturità. Categoria 5. Infezioni. Categoria 6. Altre cause specifiche (condizioni fetali, condizioni neonatali, condizioni pediatriche). Categoria 7. Incidenti o trauma non intrapartum. Categoria 8. Morte infantile improvvisa, causa sconosciuta. Categoria 9. Inclassificabile. Classificazione di Aberdeen (ostetrica) Categoria 1. Anomalie congenite. Categoria 2. Isoimmunizzazione. Categoria 3. Pre-eclampsia. Categoria 4. Emorragia antepartum. Categoria 5. Cause meccaniche (rotture uterine, problemi durante il travaglio, etc ). Categoria 6. Problemi materni. Categoria 7. Cause miste (infezioni o malattie neonatali, condizioni fetali specifiche). Categoria 8. Inspiegate e inclassificabili. Classificazione per fattori fetali e neonatali Categoria 1. Anomalie congenite. Categoria 2. Asfissia prima della nascita. Categoria 3. HMD (Malattia delle membrane ialine) Categoria 4. Emorragia intracranica. Categoria 5. Infezioni. Categoria 6. Inclassificabile o sconosciuta. 11

12 Sono fornite in modo sintetico le evidenze principali relativamente alle condizioni patologiche (materno/fetali) e ai fattori di rischio (modificabili e noi) in gioco.

13 A - Condizioni Patologiche Cause genetiche. Il contributo delle cause genetiche oltre che cromosomiche, al determinarsi della morte fetale, costituisce un campo di ricerca di notevole interesse ed in costante espansione. Un eziologia genetica è alla base di una discreta proporzione di nati morti. Già Schauer e coll. nel 1992 riportano una frequenza del 7-21% 17. Pare verosimile una sottostima della prevalenza vera tenuto conto delle difficoltà degli studi del cariotipo, delle diverse definizioni di nato morto in ambito internazionale e del ruolo assunto via via progressivamente dall interruzione volontaria di gravidanza a seguito di diagnosi prenatale di anomalia/difetto genetico 18. Le malformazioni congenite contribuiscono per il 4-26% e sono rappresentate nella maggior parte dei casi dai difetti congeniti del sistema nervoso centrale e del rene. Le anomalie cromosomiche sono responsabili del 6-12% dei casi. La più frequente di queste è la monosomia del cromosoma X patognomonica della sindrome di Turner (23% delle anomalie cromosomiche); seguono poi le trisomie: trisomia 21 (23%), trisomia 18 (21%) e trisomia 13 (8%) 19. La frequenza di anomalie cromosomiche nel nato morto e nel morto durante la prima settimana è di circa 10 volte superiore a quella del nato vivo dopo la prima settimana. L ipotesi di problemi di maturazione placentare. Nei paesi industrializzati il 50% delle morti perinatali avviene nel terzo trimestre. Alla base vi può essere una disfunzione placentare che a sua volta può essere acuta o cronica. La disfunzione cronica si evidenzia con flessione della crescita fetale e flussi patologici a livello dei vasi ombelicali. Allo studio al microscopio ottico la placenta presenta numerosi infarti e soprattutto una perdita di parenchima, che limita gli scambi feto-materni. Se la disfunzione placentare è invece acuta, il primo sintomo può essere la morte fetale; all esame microscopico della placenta si riscontrano difetti di maturazione, con perdita di vascolarizzazione dei villi corionici e perdita della membrana sincizio-capillare. Vari studi hanno messo in evidenza come la presenza di un difetto di maturazione placentare porti ad un elevazione del rischio di natimortalità di 70 volte (ad età gestazionale superiore alle 35 settimane) 20. Il possibile ruolo della trombofilia materna. La trombofilia ereditaria ha una prevalenza attorno a valori del 10-15% nella popolazione generale dei Paesi occidentali; la gravidanza, con la fisiologica riduzione di tutti i sistemi naturali anticoagulanti, può rendere manifesta tale condizione. Sia la trombofilia ereditaria che l acquisita sono associate a eventi trombotici in gravidanza e a esiti negativi (pre-eclampsia severa, sindrome HELLP, distacco di placenta, ricorrenti perdite fetali, difetto di crescita intrauterino); un meccanismo comune del danno potrebbe essere la trombosi delle arterie intervillose e spirali e la conseguente ridotta perfusione placentare 21. Le più frequenti forme di trombofilia ereditaria includono i deficit di antitrombina, proteina C e proteina S e le anormalità dei fattori pro-coagulanti, in particolare il fattore V di Leiden e il polimorfismo del gene della protrombina G20210A. L omozigosità per la metilentetraidrofolato redattasi (MTHFR) C677T può essere associata con un iperomocisteinemia che è a sua volta associata a un 17 Schauer GM, Kalousek DK, Magee JF. Genetic causes of stillbirth. Semin Perinatol 1992; 16: Baronciani D., Bulfamante G., Facchinetti F. La natimortalità:audit clinico e miglioramento della pratica assistenziale Il Pensiero Scientifico Editore Prima edizione ottobre Wisconsin Stillbirth Service Program Website. The WiSSP protocol wissp/photo.htm. 20 Higgins M, McAuliffe FM, Mooney EE. Clinical associations with a placental diagnosis of delayed villous maturation: a retrospective study. Pediatr Dev Pathol Jul-Aug;14(4): Battinelli EM, Bauer KA. Thrombophilias in pregnancy. Hematol Oncol Clin North Am Apr;25(2):

14 aumentato rischio di eventi trombotici. Tra le forme acquisite la più comune è rappresentata dalla presenza di anticorpi antifosfolipidi, che comprendono quelli anticardiolipina e gli inibitori del lupus.il rischio di natimortalità risulta statisticamente significativo (senza evidenza di eterogeneità) per: deficit di proteina S (OR 20,09; IC 95% 3,7-109,2); anticorpi anticardiolipina (OR 3,3;IC 95% 1,62-6,70); eterozigosi protrombina (OR 2,66;IC 95% 1,28-5,53); eterozigosi per fattore V di Leiden (OR 2,06;IC 95% 1,10-3,86) Il possibile ruolo delle infezioni materne: Un ruolo relativamente importante, anche se non facilmente dimostrabile/documentabile può anche essere assunto dalle infezioni materne, in particolare quelle: da Parvovirus B19, Coxsackie A e B, Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes e Treponema pallidum o altre come lo Streptococcus agalactiae, lo S.aureus, l E. coli e la Candida albicans, che sono in grado di produrre corioamniosite anche a membrane integre, con conseguente morte fetale 24. Patologie materne preesistenti o favorite dallo stato gravidico. Tra le patologie associate ad aumentato rischio di morte fetale particolare importanza assumono: la pre-eclampsia e la HELLP-syndrome che si sovrappongono ad una ipertensione pre-esistente; il diabete tipo 1 con scarso controllo in gravidanza e il diabete tipo 2; la trasfusione feto-materna; l'idrope fetale non immune e, con dati più contraddittori, il lupus eritematoso sistemico e la colestasi gravidica. Queste condizioni possono cumulativamente ricorrere, senza di per sé assumere significato eziopatogenetico, fino al 10-15% delle casistiche dei nati morti, con rilevanti differenziazioni in relazione all età ed all etnicità Tra le patologie materne dovrebbe anche essere registrata la gravidanza gemellare 27.. Inserzioni anomale della placenta (placenta praevia) ed incidenti relativi al cordone ombelicale (torsioni, ostruzioni, prolassi ecc..). Queste condizioni possono ricorrere fino al 20% delle casistiche di nati morti Robertson L, Wu O, Langhorne P, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006; 132: Rodger MA, Betancourt MT, T Clark P, Lindqvist PG, Dizon-Townson D, Said J, Seligsohn U, Carrier M, Salomon O, Greer IA. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med Jun 15;7(6) 24 Baronciani D., Bulfamante G., Facchinetti F. La natimortalità:audit clinico e miglioramento della pratica assistenziale Il Pensiero Scientifico Editore Prima edizione ottobre Baronciani D., Bulfamante G., Facchinetti F. La natimortalità:audit clinico e miglioramento della pratica assistenziale Il Pensiero Scientifico Editore Prima edizione ottobre Stillbirth Collaborative Research Network Writing Group: Causes of death among stillbirths. JAMA Dec 14;306(22): Simpson LL Maternal medical disease: Risk of antepartum fetal death.seminars in Perinatology 2002;26: Baronciani D., Bulfamante G., Facchinetti F. La natimortalità:audit clinico e miglioramento della pratica assistenziale Il Pensiero Scientifico Editore Prima edizione ottobre Stillbirth Collaborative Research Network Writing Group: Causes of death among stillbirths. JAMA Dec 14;306(22):

15 B - Fattori di rischio Lo studio dei fattori di rischio connessi alla natimortalità rappresenta un area di ricerca in netta espansione. Basti considerare il numero di citazioni in Pub med, estratte secondo le parole chiave risk and stillbirth dal 1982 al Fig.4 Citazioni su Pub Med delle voci stillbirth and risk. Periodo Senza ricorrere alla citazione esaustiva dei diversi studi va detto che sono state via via riportate le seguenti evidenze: il rapporto della natimortalità con l età materna 30, soprattutto con quella avanzata oltre i anni ma anche quella sotto i 18 anni; il rapporto con lo stato socio economico 31, con lo stato di obesità pregravidico e soprattutto con l eccesso di incremento ponderale connesso alla gravidanza 32, con il fumo in gravidanza specie oltre il primo trimestre e con effetto dose-dipendente 33, il rapporto con l eccesso di ricorso al caffè in gravidanza 34, con il consumo di alcool con l effetto di ridurre il flusso placentare e quindi di influire sulla maturazione della placenta 35, con una storia ostetrica di pregressi parti pretermine e/o nati morti Andersen A-MN et al. Maternal age and fetal loss: population based register linkage study.bmj 2000;320: Stephansson O et al. The influence of socioeconomic status on stillbirth risk in Sweden. Int J Epid 2001;30: Stephansson O et al. Maternal weight, pregnancy weight gain, and the risk of antepartum stillbirth. Am J Ostet Gynecol 2001;184: Cnattingius S. The epidemiology of smoking during pregnancy: smoking prevalence, maternal characteristics, and pregnancy outcomes. Nicotine Tob Res. 2004;6 Suppl 2:S Wisborg K. et al. Maternal consumption of coffee during pregnancy and stillbirth and infant death in first year of life: prospective study. BMJ 2003;326: Kesmodei U et al. Moderate Alcohol Intake during Pregnancy and the Risk of Stillbirth and Death in the First Year of Life. Am J Epidemiol 2002;155: Surkan PJ et al. Previous preterm and small-for-gestational-age births and the subsequent risk of stillbirth. N Engl J Med. 2004;350:

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