SCOMPENSO CARDIACO TRA ORMONI E CLINICA

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1 SCOMPENSO CARDIACO TRA ORMONI E CLINICA INTERAZIONE TRA I FARMACI IPOGLICEMIZZANTI ED IL CUORE Dr Antonio Ciccarelli SS Diabetologia e Endocrinologia AUSL Valle d Aosta Aosta 05/03/2010

2 Complicanze del Diabete Complicanze Macrovascolari: Malattie cardiovascolari Principale causa di morte nei pazienti diabetici (il diabete comporta un incremento di 4 volte del rischio di malattie attie cardiovascolari) Complicanze Microvascolari: Retinopatia Principale causa di cecità nell adulto Nefropatia Responsabile di circa il 50% dei casi di insufficienza renale terminale Neuropatia 60-70% dei pazienti diabetici hanno danni neurologici National Diabetes Statistics US 2000

3 UKPDS STUDY BMJ 2000

4 UKPDS STUDY BMJ 2000 La diminuzione del 1% della HbA1c è correlata con una diminuzione del 21% di rischio morte correlato al diabete

5 UKPDS STUDY BMJ 2000 La diminuzione del 1% della HbA1c è correlata con una diminuzione del 37% di rischio di complicanze microvascolari ma solo del 14% di IMA

6 Antidiabetic agents GLP-1 analogues (exenatide, liraglutide, injectables) and Dpp-4 inhibitors Improves glucose-dependent insulin secretion from pancreatic β-cells, suppresses glucagon secretion from α-cells) Thiazolidinediones Increase glucose uptake in skeletal muscle and decrease lipolysis in adipose tissue Meglitinides Increase insulin secretion from pancreatic β-cells Sulfonylureas Increase insulin secretion from pancreatic β-cells Biguanide (metformin) Decreases hepatic glucose production and increases uptake α-glucosidase inhibitors Delay intestinal carbohydrate absorption GLP = glucagon-like peptide. Adapted from Cheng and Fantus. CMAJ. 2005;172:

7 BIGUANIDI Meccanismo d azione Effetti collaterali Controindicazioni Metformina la gluconeogenesi epatica Favorisce il calo ponderale l utilizzo del glucosio Diarrea Crampi addominali Nausea Defici vit. B12/folati Acidosi lattica Creatininemia >1,5 mg/dl nei M. >1,4 mg/dl nelle F. Studi radiografici con mezzo di contrasto, acidosi, Insufficienza cardiaca/respiratoria, Tutte le situazioni cliniche che possono produrre ipossia Dosaggio Da 500 mg a 2,5-3 gr die In 2-32 somm/die

8 Metformina: effetto sulla HbA1c Dieta + placebo Dieta + metformina Variazione media di HbA1c (%) * * Settimane di trattamento * * * * % -1.4% * p <0.001 Mod. da De Fronzo RA, et al. N Engl J Med 1995; 333:

9 Metformin Prevents Heart Attacks and Reduces Deaths in Type 2 Diabetes Heart Attacks Coronary Deaths 20 P= P= % Reduction % Reduction Conventional Metformin Therapy 0 Conventioal Therapy Metformin

10 Metformina e fattori di rischio CVD Resistenza insulinica Iperinsulinemia Iperglicemia Obesità Ipertrigliceridemia Ipercolesterolemia PAI-1

11 Farmaci antidiabetici orali Metformina Diarrea malassorbimento deficit di Vit. B12 e folati omocisteinemia azione protrombotica Acidosi lattica attenzione ai pazienti con condizioni cliniche predisponenti (HF recente IMA Ipossiemia IRC) Escrezione renale possibile interazione con farmaci cardiovascolari (la cosomministrazione di furosemide o nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica di metformina può ridurre la concentrazione plasmatica della digossina)

12 TIAZOLIDINEDIONI Meccanismo d azione Effetti collaterali Controindicazioni PIOGLITAZONE ROSIGLITAZONE insulinoresistenza Utilizzazione del glucosio Ritenzione idrica Ponderale Enzimi epatici Flattulenza Calo visus artralgie Epatopatia HF Terapia insulinica Anemia Gravidanza Allattamento DOSAGGIO Pioglitazone mg/die Monosomm. Rosiglitazone 2-8 mg/die Mono/bisomm.

13 Farmaci antidiabetici orali Tiazolidinedioni L ATTIVAZIONE DEL PPAR-γ DETERMINA: 1. Induzione di proteine glucoregolatrici della sensibilità all insulina 2. Differenziazione dei pre-adipociti in adipociti 3. della lipolisi: la ridotta disponibilità di FFA circolanti si traduce in: - produzione epatica di glucosio - sintesi epatica di trigliceridi - utilizzo periferico di glucosio

14 Farmaci antidiabetici orali Tiazolidinedioni 4. espressione di Leptina e TNF alfa coinvolti nella modulazione dell IR (epatico e muscolare) 5. del colesterolo-hdl 6. la pressione arteriosa: migrazione e crescita delle cellule muscolari lische 7. Migliorano la vasodilatazione mediata dall endotelio ( di inibitore NOS)

15 ALTRI EFFETTI DEI TZD Iperglicemia FFA PAI-1 Pressione arteriosa TZD HDL LDL piccole e dense Stress ossidativo Migrazione e proliferazione delle VSMC Migrazione dei monociti

16 Farmaci antidiabetici orali Tiazolidinedioni Ritenzione idrica: 5% dei casi Aumento ponderale: nelle prime fasi del trattamento, per aumento del grasso sottocutaneo NO NEI PAZIENTI IN CLASSE NYHA III e IV

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18 autore rivista farmaco endpoint Risultato Nissen NEJM rosiglit IMA/morte CV Rischio IMA Cochraine Cochrane libary rosiglit Mortalità morbilità No rischio IMA Diamond Ann Inter Med rosiglit IMA/morte CV No rischio Singh Furberg JAMA rosiglit IMA/morte CV Rischio IMA Bolen Ann Inter Med antidiab. orali Mortalità morbilità No rischio IMA Lago, Nesto Lancet glitazoni Scompenso morte CV No rischio morte CV

19 Studio RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) n engl j med 357;1 july 5, 2007

20 Farmaci antidiabetici orali Tiazolidinedioni PIOGLITAZONE Pioglitazone ha rallentato la progressione dello spessore mediointimale carotideo rispetto alla glimepiride (CHICAGO study) JAMA 2006;296 Pioglitazone previene la progressione dell aterosclerosi coronarica al contrario della glimepiride (PERISCOPE study) American College of Cardiology Chicago 29 marzo - 1aprile 2008

21 Farmaci antidiabetici orali Tiazolidinedioni PIOGLITAZONE Prevenzione secondaria di eventi macrovascolari nei pazienti affetti da T2DM (PROACTIVE study) Lancet 2005 Prevenzione nella progressione dell aterosclerosi con riduzione significativa del rischio cardiovascolare globale del paziente affetto da T2DM 57 ACC Chicago 31 marzo 2008

22 PIOGLITAZONE e RISCHIO CARDIOVASCOLARE PROactive study revascularization, amputation, stroke 25 Proportion of events (%) % Relative risk reduction HR* 0.90 ( ) P = Placebo (572 events) Pioglitazone (514 events) Time from randomization Number at risk *Unadjusted All-cause mortality, MI, ACS, coronary or peripheral Pioglitazone Placebo Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:

23 PIOGLITAZONE e RISCHIO CARDIOVASCOLARE All-cause mortality, MI (excluding silent MI), stroke 25 Proportion of events (%) % Relative risk reduction HR* 0.84 ( ) P = Placebo (358 events) Pioglitazone (301 events) Time from randomization Number at risk Pioglitazone *Unadjusted Placebo Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:

24 Tzoulaki et al BMJ 2009

25 SECRETAGOGHI INSULINICI Meccanismo d azione Effetti collaterali Controindicazioni Sulfuniluree La produzione di Insiulina Ipoglicemia Agranulocitosi Disturbi intestinali Nefropatia Epatopatia Gravidanza Infezioni gravi Interventi chirurgici Glinidi La produzione di Insiulina Epatopatia Ripristino della Secrezione rapida al pasto dosaggio da 1,5 mg a 16 mg/die 3 sommi./die

26 SULFANILUREE Sono la classe di OHA più usata nel mondo Sono la classe di OHA usata da più tempo nel mondo Sono tra gli OHA meno costosi

27 SULFANILUREE Principio attivo Dose (mg/die) Durata d azione Metabolismo Prima generazione Clorpropamide >48 h Renale Tolbutamide Epatico Seconda generazione Glimepiride Epatico/renale Glipizide 2, Epatico Gliburide 1, Epatico/renale

28 Risposta agli antidiabetici orali: effetti su HbA1c HbA1c (%) Glimepiride mg mg mg HbA1c (%) Acarbose mg mg 300 mg HbA1c (%) Metformina mg 1000 mg 1500 mg 2000 mg Dose giornaliera mg HbA1c (%) Troglitazone mg mg Dose giornaliera mg Da Garber AJ, et al. Am J Med 1997;103: ; Goldberg RB, et al. Diabetes Care 1996; 19: ; Precose (acarbose tablets). Bayer Corporation 1996; Fonseca VA, et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:

29 Canale K+ ATP dipendente R K + Ca + Canale Ca+ voltaggio dipendente sur ATP/ADP K + depolarizzazione K + K + Ca + Ca + Ca + Mitocondrio K + K + Piruvato Nucleo Glucosio-6P Glucokinasi GLUT Granuli secretori Insulina Glucosio Beta cellula

30 Sulfuniluree e cardiotossicità Nel 1970 l UGDP (University Group Diabetes Program) riporta un aumento di mortalità della tolbutamide vs placebo o trattamento insulinico meccanismo: il recettore SUR è presente in altri tessuti quali cervello, Tes. Muscolare liscio striato e cardiaco. Il legame delle SU ai canali del potassio nel tessuto cardiaco determina: 1. rilasciamento muscolatura liscia vascolare del flusso coronarico 2. danno miocardico durante ischemia; 3. precondizionamento post-ischemico 4. la protezione dei mitocondri a livello dei cardiomiociti. maggior selettività di azione per nateglinide e glibenclamide

31 Sulfuniluree e cardiotossicità Cohort retrospettiva Deaths attributable to an acute ischemic event, also according to median split for drug exposure CMAJ January 17, (2) (J Am Coll Cardiol 33: , 1999)

32 Mayo Clin Proc. January 2009;84(1):28-33

33 Glibenclamide + Metformina Fisman and Tenenbaum Cardiovascular Diabetology 2009

34 Fisman and Tenenbaum Cardiovascular Diabetology 2009

35 Randomized Trial of ofinsulin-glucose Infusion Followed by by Subcutaneous Insulin Treatment in in Diabetic Patients With Acute Myocardial Infarction (DIGAMI Study): Effects on on Mortality at at 1 Year Conclusions: Insulin-glucose infusion followed by a multidose insulin regimen improved long-term prognosis in diabetic patients with acute myocardial infarction. (Malmberg et al DIGAMI Study J Am Coll Cardiol 1995;26:57-65)

36 THE DIGAMI 2 STUDY Tre gruppi: 1) infusione ev insulina seguita da terapia insulinica sottocute 2) infusione ev insulina seguita da terapia standard 3) terapia standard End-point: comparare la mortalità e la morbidità nei tre gruppi. Malmberg et al DIGAMI2 Study EHJ 2005

37 THE DIGAMI 2 STUDY Malmberg et al DIGAMI2 Study EHJ 2005

40 Meneghini Diabetes Care 2009 Evitare l inerzia clinica Glucotossicità Picchi iperglicemici post-prandiali Chiasson Diabetes Care 2009 Incremento ponderale Ipoglicemie emoglobina glicata <7%

41 Cartesio Dubium sapientiae initium