Silvia Morbelli S.C. Medicina Nucleare, Dipartimento di Scienze della Salute IRCCS San Martino IST Universita di Genova

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Agnella Marinelli
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1 18F-FDG PET e voxel-based morphometry nella variante comportamentale della demenza fronto-temporale (bvftd). Silvia Morbelli S.C. Medicina Nucleare, Dipartimento di Scienze della Salute IRCCS San Martino IST Universita di Genova

2 Background La demenza fronto-temporale (FTD) rende ragione di almeno il 10% di tutti i casi di demenza ma, a causa della sua insorgenza precoce, tende a contribuire in maniera significativa ai costi dedicati dal Sistema Sanitario per la gestione dei pazienti con demenze neurodegenerative. L approccio alla FTD e reso complicato dall estrema eteroigeneita (clinica, genetica, neuropatologica, neuroradiologica ) di questa patologia. La diagnosi della sua variante comportamentale (bvftd) e basata su criteri clinici (sintomi comportamentali) supportati dal quadro neuropsicologico (profilo disesecutivo) (Rascovsky K et al Brain 2011) Per formulare una diagnosi di probabile bvftd (specie in pazienti candidati ad inserimento in clinical trial) l apporto del neuroimaging morfologico (MRI) e funzionale (MRI ed FDG PET) e considerato fondamentale (Rascovsky K et al Brain 2011)

L approccio alla FTD e reso complicato dall estrema eteroigeneita (clinica, genetica, neuropatologica, neuroradiologica ) di questa patologia.

Whitwell et al Brain 2009 Tuttavia le principali modalita di presentazione non riescono ad essere differenziate tra di loro sulla base

3 Evidenze dal neuroimaging morfologico: MRI Differenti pattern di atrofia della sostanza grigia sono stati associati a differenti sedi dei sottostanti danni neuropatologici. Whitwell et al Brain 2009 Tuttavia le principali modalita di presentazione non riescono ad essere differenziate tra di loro sulla base del solo pattern di atrofia alla MRI (Rascovsky K et al Brain 2011) Analisi MRI-tractography hanno messo in evidenza precoci alterazioni anche a carico della connettivita anatomica dei fasci di sostanza bianca (Agosta et al Cereb Cortex 2012)

4 Evidenze neuroimaging funzionale: 18F-FDG PET Franceschi et al Ann Neurol 2005

5 Limiti degli studi pubblicati Gruppi eterogenei di pazienti Pazienti non in fase iniziale di malattia Valutazione di atrofia e non di danno funzionale (o viceversa).

6 Scopo dello studio Fornire una mappa comprensiva delle anormalita cerebrali funzionali e strutturali nello stesso gruppo di pazienti con bvftd e correlare questi pattern/circuiti con i loro profili comportamentali e cognitivi.

stesso gruppo di pazienti con bvftd e correlare questi

7 Metodi: Pazienti 25 pazienti con bvftd and 20 anziani sani (CTR) hanno eseguito 18F-FDG PET/CT e 3D MRI. Il profilo comportamentale dei pazienti e stato valutato tramite il Neuropsychiatric Inventory (NPI). Demography and Neuropsychological Assessment bvftd CTR p (n=25) (n=20) Demography Age (years) 71.5± ±7.8 n.s Sex (m/f) 13/12 9/11 n.a. Education (years) 11.0± ±3.8 n.s MMSE 27.1± ± Neuropsychology Semantic Fluency 26.4± ± Phonemic Fluency 22.3± ± Stroop Color 29.6± ± Stroop Word Color 8.3± ± Digit Span 5.2±1 5.8± TMA 82.3± ± TMB 377.6± ± Simbol Digit 22.7± ± Immediate Recall 28.2± ± Delayed Recall 3.8± ± Praxis 8.4± ± Sintomi Negativi Sintomi Positivi Aalten P et al Dementia and Geriatric Disorders 2008 I pazienti bvftd sono stati divisi in due sottogruppi in relazione alla prevalenza dei sintomi comportamentali BvFTD subgroups according to Behavioral Profile bvftd+ bvftd- p (n=12) (n=13) Demography Age (years) 71.9± ±5.8 n.s. Sex (m/f) 8/4 5/8 n.s. Education (years) 10.0±6.3 12±8.9 n.s. MMSE 27.7± ±1.5 n.s. Neurospychiatric Inventory Delusions 1.8± ±0.5 n.s. Hallucinations 0.3± ±0.0 n.s. Agitation 2.5± ± Depression 1.0± ± Anxiety 2.1± ±3.0 n.s. Euphoria 2.0± ± Apathy 1.7± ± Disinhibition 3.6± ± Irritability 4.0± ± Aberrant motor behaviour 1.5± ±3.1 n.s. Night-time behaviour disturbances 1.1± ±2.0 n.s. Appetite and eating abnormalities 2.7± ±4.3 n.s. Total Score 24.0± ±12.4 n.s.

5±6.8 69.1±7.8 n.s Sex (m/f) 13/12 9/11 n.a. Education (years) 11.0±7.9 10.9±3.8 n.s MMSE 27.1±2.5 29.5±1.0 0.01 Neuropsychology Semantic Fluency 26.4±12.5 39.8±10.9 0.0001 Phonemic Fluency 22.3±14.

8 Analisi delle immagini (two-sample t-test SPM8) Comparazione voxel-based 18F-FDG PET cerebrali: differenze nel metabolismo cerebrale. Tecnica di Voxel Based Morphometry ottimizzata: differenza nella densita della sostanza grigia e bianca IN 1. CTR versus bvftd 2. CTR versus bvftd+ 3. CTR versus bvftd- Correlazioni tra metabolismo e densita di sostanza grigia e bianca da una parte e test cognitivi dall altra Significativita : p non corretto < a livello di picco e p corretto con FDR <0.05 a livello di cluster cluster; eta inserita come variabile confondente (anche scolarita nelle correlazioni con la neuropsicologia)

CTR versus bvftd- Correlazioni tra metabolismo e densita di sostanza grigia e bianca da una parte e test cognitivi dall altra Significativita : p non

9 Risultati: CTR versus bvftd Metabolismo Densita della sostanza grigia Densita della sostanza bianca Bilateral inferior, middle and superior frontal cortex (BA and ) Caudate and putaminal nuclei Thalami in both hemispheres. Inferior parietal lobule in the left hemisphere left inferior frontal gyrus (BA 47) Left side of corpus callosum Left anterior cingulate Left Parahippocampal gyrus Subgyral white matter of left frontal and temporal cortex

Risultati PET : Profili comportamentali Prevalenza di sintomi positivi N=12 bvftd+ Prevalenza di sintomi negativi N=13 bvftd- uncorrected p<0.001 at peak level ; FDR corrected p<0.

10 Risultati PET : Profili comportamentali Prevalenza di sintomi positivi N=12 bvftd+ Prevalenza di sintomi negativi N=13 bvftd- uncorrected p<0.001 at peak level ; FDR corrected p<0.05 at cluster level Age as nuisance variable Bilateral orbito-frontal cortex, caudate nucleus, thalamus and superior temporal gyrus (BA 22) in the left hemisphere Right Middle Frontal Gyrus (BA 6 and 8) Left Inferior Frontal Gyrus (BA 47) Non differenze nella densita della sostanza grigia e bianca

05 at cluster level Age as nuisance variable Bilateral orbito-frontal cortex, caudate nucleus, thalamus and superior

Risultati: Funzione Cognitiva Prevalenza di sintomi positivi N=12 bvftd+ Metabolismo (PET) Trail Making Test B-A Metabolismo (PET) Sostanza Grigia Bilateral orbito-frontal cortex, caudate nucleus,

11 Risultati: Funzione Cognitiva Prevalenza di sintomi positivi N=12 bvftd+ Metabolismo (PET) Trail Making Test B-A Metabolismo (PET) Sostanza Grigia Bilateral orbito-frontal cortex, caudate nucleus, thalamus and superior temporal gyrus (BA 22) in the left hemisphere Sostanza Bianca uncorrected p<0.001 at peak level ; FDR corrected p<0.05 at cluster level Age and Education as nuisance variables

nucleus, thalamus and superior temporal gyrus (BA 22) in the left hemisphere Sostanza Bianca

Risultati: Funzione Cognitiva Prevalenza di sintomi negativi N=13 bvftd- Metabolismo (PET) Corsi blocktapping tests Metabolismo (PET) Sostanza Grigia Right Middle Frontal Gyrus

12 Risultati: Funzione Cognitiva Prevalenza di sintomi negativi N=13 bvftd- Metabolismo (PET) Corsi blocktapping tests Metabolismo (PET) Sostanza Grigia Right Middle Frontal Gyrus (BA 6 and 8) Left Inferior Frontal Gyrus (BA 47) Sostanza Bianca uncorrected p<0.001 at peak level ; FDR corrected p<0.05 at cluster level Age and Education as nuisance variables

Gyrus (BA 6 and 8) Left Inferior Frontal Gyrus (BA 47) Sostanza Bianca uncorrected p<0.

bvftd Memoria Verbale Immediata Memoria Verbale Differita

13 Contributo delle 3 metodiche alla comprensione dei circuiti sottostanti la compromissione cognitiva nella bvftd Memoria Verbale Immediata Memoria Verbale Differita Memoria Episodica Metabolismo (PET) Sostanza Grigia Sostanza Bianca

14 Conclusioni Un piu severo ipometabolismo corticale ed atrofia della sostanza bianca rispetto alla grigia depongono per una precoce compromissione a livello dei Network Funzionali La valutazione dei profili comportamentali ha confermato che le presentazioni in cui prevalgono disinibizione o apatia sono associate a differenti pattern funzionali che probabilmente sono legati a differenti localizzazioni anatomiche delle lesioni neuropatologiche. Prospettive Una approfondita valutazione delle correlazioni tra neuroimaging e profili cognitivi e comportamentali consentira : - di sviluppare modelli di network funzionali nella bvftd -di predire in vivo la neuropatologia sottostante a livello di singolo paziente che e la base necessaria per l identificazione di futuri target terapeutici

localizzazioni anatomiche delle lesioni neuropatologiche.

15 Grazie a voi ma soprattutto grazie a. Neurologia, IRCCS San Martino-IST Flavio Nobili Andrea Brugnolo Nicola Girtler Paola Barbieri Dario Arnaldi Michela Ferrara Agnese Picco Jennifer Accardo Post-processing e Statistica Andrea Chincarini (INFN, Genova) Fabrizio De Carli (CNR Genova) Claudio Campus (IIT, Genova) Medicina Nucleare e Centro PET, IRCCS San Martino-IST Gianmario Sambuceti Irene Bossert Ambra Buschiazzo Selene Capitanio Ciclotrone e Radiofarmacia, IRCCS San Martino-IST Chiara Ghersi Mattia Riondato Alessia Democrito Gianni Taccini e U.O. Fisica Sanitaria

Jennifer Accardo Post-processing e Statistica Andrea Chincarini (INFN, Genova) Fabrizio De Carli (CNR Genova) Claudio Campus (IIT, Genova)

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