PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PER IL PAZIENTE ONCOLOGICO AFFETTO DA METASTASI OSSEE

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1 PERCORSO DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PER IL PAZIENTE ONCOLOGICO AFFETTO DA METASTASI OSSEE PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/2009 1/31

2 1. BACKGROUND E RAZIONALE L osso è una delle sedi più comuni di metastasi, essendo preceduto solo da fegato e polmone. In Italia, ogni anno, si stimano circa nuovi casi di. I tumori che più frequentemente danno sono i tumori della mammella, della prostata, del polmone, del rene e della tiroide. Questi tumori sostengono circa l 80% dei casi di metastasi scheletriche. Le sono la causa maggiore di morbilità nei pazienti con cancro per due motivi, uno epidemiologico e l altro clinico. Negli ultimi anni, infatti, si sta osservando ad un progressivo aumento di incidenza delle e questo è principalmente dovuto ad un miglioramento delle terapie mirate per cui il paziente oncologico, anche se già con malattia metastatica, vive più a lungo con una maggiore probabilità quindi di sviluppare nuove sedi di metastasi. In circa 75% dei casi, le sono responsabili, dal punto di vista clinico, di una serie di complicanze, chiamate Eventi Scheletrici Correlati (SRE), rappresentati, secondo le Linee Guida internazionali, da: frattura patologica; radioterapia su un segmento osseo, (o meglio necessità di un trattamento radiante); chirurgia ortopedica; compressione midollare e ipercalcemia (emergenze oncologiche). Nel restante 25% dei pazienti, la diagnosi di viene fatta, invece, accidentalmente con esami eseguiti per altri motivi o durante la stadiazione del tumore primitivo e questo perché il paziente è asintomatico. Il sintomo più frequente, invece, quando presente, è rappresentato dal dolore. La frequenza degli eventi scheletrici dipende da: tipo di metastasi ossea (osteolitica o osteoaddensante); sede e numero; gestione e trattamento degli eventi stessi. PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/2009 2/31

3 Gli eventi scheletrici e il dolore hanno dimostrato in diversi studi di: peggiorare in maniera significativa la qualità di vita del paziente, ridurre l autonomia funzionale del paziente; peggiorare lo stato psico-emozionale del paziente; incrementare la mortalità nel tumore della mammella,della prostata, del polmone. Problema centrale, inoltre, nella gestione del paziente con e delle sue complicanze è rappresentato dall impatto sulla spesa sanitaria che questo determina. E stato infatti ampiamente dimostrato che la gestione di una o più complicanze scheletriche è più dispendiosa della prevenzione e della gestione in modo razionale delle stesse. 2. SCOPO ED AMBITO DI APPLICAZIONE Alla luce di quanto esposto precedentemente, lo scopo di questo PDT è quello di definire la gestione del paziente oncologico con che afferisce alla SC di Oncologia e che necessita dell integrazione di attività singole riguardanti la cura e il supporto degli eventi scheletrici correlati alle attraverso la strutturazione della gestione multidisciplinare di questa tipologia di paziente. Le attività per il trattamento di pazienti affetti da comprendono: terapie antineoplastiche (chemioterapia, terapie biologiche, terapie con Bifosfonati); radioterapia; radiologia; chirurgia ortopedica; terapie di supporto o palliative (terapia del dolore, fisiochinesiterapia) PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/2009 3/31

4 L integrazione delle attività elencate si traduce nella formazione di gruppi interdisciplinari di lavoro che prevedono il coinvolgimetno di: medico di settore; coordinatore infermieristico; fisioterapista; infermiere. Ogni disciplina coinvolta rivestirà quindi un ruolo nella gestione del paziente affetto da. I principali obiettivi del PDT delle sono quindi rappresentati da: prevenire gli eventi scheletrici correlati alle (SREs); ridurre il dolore secondario alla malattia ossea metastatica; aumentare la sopravvivenza dei pazienti con ; migliorare la qualità della vita dei pazienti con ; ridurre i costi della spesa sanitaria. IL RUOLO DELL ONCOLOGO MEDICO L Oncologo Medico riveste un ruolo fondamentale nell inquadramento e nel percorso diagnostico-terapeutico del paziente con e in particolare degli eventi ad esse correlati (SRE s: skeletal related events). Egli ha il compito di gestire il paziente con lesioni ossee nella fase diagnostica, nella fase di comparsa dell evento scheletrico (fase acuta), nella fase successiva al trattamento. All Oncologo Medico è demandata l indicazione ai vari trattamenti sistemici (chemioterapia, immunoterapia, terapia con bifosfonati)., Il tutto nell ottica della valutazione globale delle condizioni cliniche del paziente (performance status, comorbidità, età), e non ultimo della sua prognosi. PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/2009 4/31

5 Nella gestione multidisciplinare, l Oncololgo Medico è lo specialista che ha in cura il paziente e che spesso ha il compito di coordinare le altre figure specialistiche in base alle necessità cliniche del paziente e in base alle indicazioni dettate dalle Linee Guida nazionali e internazionali. La gestione del paziente con da parte dell Oncologo Medico va inquadrata identificando alcune tipologie di pazienti e di situazioni cliniche diverse: - il paziente non è noto portatore di neoplasia e la diagnosi di metastasi ossea viene eseguita in corso di comparsa di evento acuto (SRE s o dolore). In questo caso la presa in carico del paziente può avviene in un secondo momento (per es dopo il trattamento della fase acuta come la compressione midollare), valutando PS, comorbidità, prognosi se possibile, possibilità di trattamenti sistemici eventuale completamento diagnostico della neoplasia, decisione di trattamenti sistemici e/o palliativi. La presa in carico comporta sin dall inizio anche il coinvolgimento organizzato di alcune figure professionali (Radioterapista, Terapista del dolore, Fisiatra); - il paziente è portatore di neoplasia nota, è già seguito dallo specialista Oncologo e va incontro ad un SRE. In questo caso l Oncologo Medico ha il compito di gestire l evento scheletrico occorso nell ambito della multidisciplinarietà coinvolgendo le figure professionali utili al caso. La diagnosi di metastasi ossea può essere già nota oppure viene fatta in seguito all evento scheletrico. La conoscenza a fondo del paziente e della sua storia oncologica sono presupposti indispensabili per riuscire a ottimizzare il trattamento, e in questo l Oncologo Medico riveste un ruolo fondamentale; - il paziente giunge all osservazione dell Oncologo Medico perché contattato per sospetto diagnostico di neoplasia (quindi il paziente giunge per prima visita oncologica ambulatoriale), oppure per riscontro occasionale durante accertamenti strumentali di stadiazione o eseguiti per altre ragioni, oppure per consulenza in altri reparti (ambulatorio di Fisiatria, Ortopedia, Traumatologia, Neurochirurgia, altri). PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/2009 5/31

6 In questi casi l Oncologo deve avere l opportunità di giungere rapidamente ad una diagnosi certa di lesioni ossee e di eventuali primitività neoplastiche con la collaborazione attiva delle figure specialistiche interessate (radiologo, chirurgo, radioterapista, terapista del dolore, fisiatra, patologo). La gestione multidisciplinare è quindi presupposto indispensabile per l ottimizzazione terapeutica del paziente con e l Oncologo Medico riveste una parte fondamentale in questa gestione assumendo spesso il ruolo di regista delle varie fasi diagnostico-terapeutiche sia delle in fase asintomatica sia a comparsa degli eventi ossei ad esse correlati nelle varie fasi temporali di evoluzione. Una volta adeguatamente strutturati sul piano organizzativo interno dell Ospedale i passaggi principali (ad es. eventuali modalità preferenziali di accesso ad esami radiologici ed ematochimici), il ruolo dell Oncologo Medico è cruciale nella valutazione iniziale e nella successiva gestione del paziente. Una attenzione e trattatazione particolare, per la gravità clinica e per le caratteristiche di emergenza che essa riveste, è la gestione del paziente affetto da metastasi vertebrali. Il problema va inquadrato identificando alcune tipologie di pazienti e di situazioni cliniche diverse che possono presentarsi all oncologo medico: Paziente portatore di neoplasia non nota con sintomatologia mielica acuta: Se non c è una prima diagnosi di neoplasia, dopo il trattamento dell evento acuto (decompressione midollare e/o stabilizzazione di colonna e/o cifoplastica), l Oncologo Medico, o l Ematologo in caso di diagnosi accertata già al momento del trattamento chirurgico di patologia mielomatosa ottenuta per es. tramite semplice apposizione su vetrino di materiale asportato, ha il compito di prendere in carico il paziente. La presa in carico può avvenire dopo consulenza presso il reparto dove il paziente è ricoverato per il trattamento della fase acuta, entro 24 ore dalla richiesta, con decisione, a seconda del caso (valutando PS, comorbidità, prognosi se possibile, possibilità di trattamenti sistemici), di trasferimento in reparto di degenza di Oncologia (entro 5 giorni lavorativi dall approccio all evento acuto) o assicurando una prima visita oncologica entro 3 giorni lavorativi dalla dimissione dal reparto di degenza dove è stato ricoverato per l approccio alla fase acuta, PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/2009 6/31

7 per eventuale completamento diagnostico della neoplasia, decisione di trattamenti sistemici e/o palliativi. La tale presa in carico comporta sin dall inizio anche il coinvolgimento organizzato di alcune delle figure professionali coinvolte nel progetto (Radioterapista, Terapista del dolore, Fisiatra). Se invece c è già una diagnosi di neoplasia ma fatta presso altro centro, l Oncologo Medico del nostro centro deve assicurare comunque una consulenza presso il reparto di degenza del paziente sempre entro le 24 ore dalla richiesta, rimandando eventualmente il paziente al curante Oncologo Medico di riferimento. Paziente portatore di neoplasia nota con sintomatologia mielica acuta: paziente che giunge in Pronto Soccorso: l Oncologo Medico può essere contattato in contemporanea alle altre figure professionali per consulenza (valutazione PS, comorbidità, prognosi se possibile, possibilità di trattamenti sistemici) in previsione di un intervento chirurgico. Il contatto con l Oncologo Medico può anche avvenire dopo il trattamento dell evento acuto (evento avvenuto in giorni festivi, nelle ore notturne). paziente ricoverato c/o Oncologia: si impone la gestione dell urgenza oncologica (v. ruolo del traumatologo, ortopedico, neurochirurgo, radiologo). L Oncologo Medico coordina l urgenza. paziente che giunge in ambulatorio: l Oncologo Medico gestisce l urgenza inviando il paziente in PS o conduce un percorso diagnostico terapeutico come concordato dopo la stesura di questo progetto Paziente portatore di neoplasia non nota, non mielico ma con altra sintomatologia (astenia arti inf-sup e/o dolore del rachide o degli arti) oppure asintomatico Si tratta di pazienti che giungono all osservazione dell Oncologo Medico perché contattato per sospetto diagnostico di neoplasia (prima visita oncologica ambulatoriale), riscontro occasionale durante accertamenti strumentali di stadiazione o eseguiti per altre ragioni, consulenza in altri reparti (ambulatorio di Fisiatria, Ortopedia, Traumatologia, Neurochirurgia, altri) per cui l Oncologo può essere immediatamente contattato ai numeri telefonici forniti per concordare con i colleghi le modalità di valutazione oncologica del PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/2009 7/31

8 paziente (condizione indispensabile per chi ha in corso visita ambulatoriale del paziente es. ambulatorio di Fisiatria) In questi casi l Oncologo deve avere l opportunità di giungere rapidamente ad una diagnosi certa di lesioni vertebrali e di eventuali primitività neoplastiche (ricovero in reparto di Oncologia? Attivazione ambulatorio di Osteoncologia?) quindi coinvolgere le figure professionali del progetto (incontri periodici prestabiliti?) Paziente portatore di neoplasia nota non mielico ma con altra sintomatologia (astenia arti inf-sup e/o dolore del rachide o degli arti ) oppure asintomatico Si tratta di pazienti seguiti in ambulatorio per follow-up oppure in corso di trattamento sistemico (in DH o in Degenza) o per i quali si propongono accertamenti strumentali per sospetto diagnostico di lesioni vertebrali dopo comparsa di sintomatologia (non mielica). Anche in questo caso necessaria una rapida diagnosi per ottimizzare il trattamento multidisciplinare (incontri periodici prestabiliti?) In conclusione, l Oncologo Medico riveste un ruolo fondamentale nella gestione delle metastasi vertebrali e degli eventi ossei ad esse correlati nelle varie fasi temporali di evoluzione. Una volta adeguatamente strutturati sul piano organizzativo interno dell Ospedale i passaggi principali (ad es. eventuali modalità preferenziali di accesso ad esami radiologici ed ematochimici), il ruolo dell Oncologo Medico è cruciale sia nella valutazione iniziale che nella successiva gestione del paziente. In particolare a lui è demandata l indicazione ai vari trattamenti sistemici (chemioterapia, immunoterapia, terapia con bifosfonati)., Il tutto nell ottica della valutazione globale delle le condizioni cliniche del paziente (performance status, comorbidità, età), e non ultimo della sua prognosi. Il ruolo delle altre figure professionali coinvolte nella gestione del paziente affetto da metastasi vertebrali verrà discusso nei singoli paragrafi dedicati. PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/2009 8/31

9 IL RUOLO DELLA RADIOTERAPIA La radioterapia ha un ruolo fondamentale nel trattamento dei pazienti con in quanto trova indicazione nel trattamento del dolore e nel trattamento degli eventi scheletrici come la compressione midollare e le fratture patologiche. Il dolore da è responsabile di circa il 50% dei casi di dolore neoplastico. I meccanismi che mediano l effetto antalgico della radioterapia non sono del tutto noti. L effetto citocida sulle cellule neoplastiche presenti nel focolaio metastatico rappresenta un fattore sicuramente importante; la morte delle cellule neoplastiche riduce infatti gli effetti meccanici di compressione ed infiltrazione del tessuto osseo, e la relativa produzione di citochine che agiscono sui recettori responsabili del dolore. La radioterapia induce un effetto antalgico nel 75-85% dei casi, con una risposta completa, totale abbandono degli analgesici e recupero della funzionalità, del 30-50%. In alcuni casi all inizio del trattamento può comparire un iniziale aumento del dolore, causato dall edema radioindotto e dalla conseguente compressione dei tessuti sani vicini. Questo evento è più frequente per lesioni estese e/o per dosi per frazione più elevate. Il tempo di risposta del dolore alla radioterapia è variabile: nel 25% dei casi entro 2 giorni dall inizio della radioterapia (risposta precoce), nel 50% entro le 4 settimane dal termine del trattamento, e nella restante percentuale dei pazienti più tardivamente. La durata mediana della risposta varia da 11 a 29 settimane. La radioterapia nella maggior parte dei casi è erogata in più frazioni per offrire una tollerabilità maggiore. Il frazionamento convenzionale prevede frazioni giornaliere di Gy, dal lunedì al venerdì, e la dose totale è determinata dalla radiosensibilità del tumore e dalla tolleranza dei tessuti sani coinvolti nel fascio radiante. Si parla di iperfrazionamento quando la dose per singola frazione è inferiore a Gy, e di norma prevede due applicazioni al giorno; si parla invece di ipofrazionamento quando viene erogata una dose elevata per ogni frazione in poche sedute radioterapiche. Storicamente, per il trattamento delle, sono stati utilizzati schemi di ipofrazionamento (30 Gy in 10 sedute di trattamento, 20 Gy in 5 sedute o 8 Gy in una o due sedute in caso di breve aspettativa di vita del paziente) per due motivi PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/2009 9/31

10 dosi relativamente basse di radiazioni sono sufficienti per controllare il dolore nell 80% dei pazienti; 2) un numero esiguo di sedute è vantaggioso per i pazienti in scadute condizioni generali, e per il Centro di Radioterapia, in quanto permette di ridurre le liste di attesa. Dagli anni 80 agli anni 90 sono stati condotti studi randomizzati che hanno valutato diversi regimi di trattamento ipofrazionati. Alla base di questi studi vi è un razionale in base al quale si può ottenere lo stesso effetto terapeutico utilizzando frazionamenti e dosi totali diverse. I risultati hanno condotto alla conclusione che non vi è differenza statisticamente significativa nel controllo del dolore tra ipofrazionamenti di durata più protratta e quelli più brevi e che il trattamento antalgico effettuato in fase iniziale della comparsa del dolore consente di ottenere una maggiore percentuale di risposta completa. Negli ultimi 15 anni, specialmente nelle scuole del Nord Europa, si è cercato di effettuare radioterapia antalgica utilizzando una singola seduta ad alte dosi. In tal senso sono stati eseguiti molti studi randomizzati di confronto tra un trattamento multifrazionato e quello in singola. Questi studi hanno dimostrato che non c è una differenza tra il monofrazionamento ed il trattamento in più frazioni nella palliazione del dolore, nella qualità di vita e negli effetti collaterali. Per quanto riguarda la prevenzione di fratture patologiche, la radioterapia erogata ad alte dosi esercita un azione tumoricida sulla lesione ossea bersaglio; ciò determina la formazione di un tessuto fibroso riparatorio che può andare anche incontro a mineralizzazione. Tuttavia il neo-tessuto cicatriziale a differenza del fisiologico tessuto osseo manca della tipica microarchitettura trabecolare responsabile della stabilità e della resistenza alle fratture patologiche. Da un punto di vista fisiopatologico, si potrebbe quindi affermare che la radioterapia non garantisce una sicura prevenzione delle fratture. Quindi per i pazienti con dolenti ± rischio di frattura patologica è indicato un trattamento radiante in seduta unica di 8 Gy. PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

11 La possibilità di effettuare un retreatment va valutata in base alle modalità tecniche del precedente trattamento e del segmento osseo (in funzione degli organi a rischio esposti). Non ci sono studi randomizzati che consentano di definire quale sia la dose ottimale per il retreatment delle. La reirradiazione delle è possibile e consente di ottenere una palliazione efficace, specie per pazienti in buone condizioni generali (ECOG 0-1) che hanno avuto una buona risposta al primo ciclo di radioterapia. Jeremic consiglia una seduta unica di 4 Gy. La compressione midollare metastatica (CMM). rappresenta, come visto in precedenza, una delle complicanze più temibili nei pazienti con metastasi vertebrali e si avvale di trattamento sia chirurgico, come descritto più avanti, che radioterapico. Entrambi gli approcci, da soli o in associazione sono validi e consentono di ottenere pari risultati in termini di sopravvivenza e di miglioramento dello stato funzionale del paziente. La decisione terapeutica deve essere quindi individualizzata non essendoci una dimostrazione certa della superiorità della chirurgia rispetto alla radioterapia. I regimi radioterapici con frazionamenti convenzionali (2 Gy per frazione fino alla dose totale di Gy) oggi sono per lo più abbandonati in favore di trattamenti più brevi ( short-course ) con la somministrazione di dosi singole più elevate. Le analisi dei dati della letteratura hanno mostrato la pari efficacia terapeutica nel controllo del dolore degli ipofrazionamenti rispetto a quelli convenzionali. Pur non esistendo studi randomizzati a riguardo, in genere nei pazienti con CMM e aspettativa di vita superiore a 6 mesi (istologia favorevole linfoma, mieloma, seminoma e carcinoma di mammella e prostata, buon performance status, assenza di deficit neurologico e malattia primitiva controllata) si tende ad utilizzare ipofrazionamenti del tipo 3 Gy per 10 frazioni fino a 30 Gy in 2 settimane ovvero 4 Gy per 5 frazioni consecutive fino a 20 Gy. Di contro nei rimanenti pazienti, quelli a prognosi sfavorevole (aspettativa di vita inferiore a 6 mesi) che rappresentano la maggioranza dei casi, è stato dimostrato che il bifrazionamento della dose (8 Gy x 2 in una settimana) ovvero la dose unica di 8 Gy sono efficaci e scevri da danno midollare iatrogeno quanto frazionamenti più prolungati. PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

12 La RM è l esame diagnostico ottimale per l esecuzione di un migliore trattamento radiante, in quanto è in grado di identificare sia il danno osseo vertebrale sia quello dei tessuti molli circostanti causa della CMM. Dopo la radioterapia può presentarsi una recidiva nel 16-25% dei casi, recidiva che spesso (64%) si verifica nei due corpi vertebrali sopra o sotto la sede della CMM, per cui al momento della pianificazione della radioterapia bisogna comprendere nel campo di irradiazione la lesione ossea e/o paravertebrale con un estensione caudale e craniale di due vertebre. E necessario inoltre controllare nel tempo attentamente i pazienti trattati, programmando prontamente un nuovo controllo RM laddove possa rilevarsi il sospetto clinico di una nuova CMM e poter valutare l esecuzione di una chirurgia o di una re-irradiazione. Considerando il potenziale danno iatrogeno midollare di una re-irradiazione è possibile la reirradiazione in pazienti adeguatamente selezionati. Se è presente un istologia associata a prognosi favorevole si preferisce un trattamento radiante di 2 Gy frazione fino alla dose totale di Gy. Se l istologia è a prognosi sfavorevole possono essere utilizzati regimi di radioterapia quali 8 Gy frazione fino alla dose totale di 16 Gy ovvero 8 Gy in dose unica. Terapia radio metabolica La maggior parte dei pazienti con presenta lesioni multiple. In presenza di diffuse la radioterapia a fasci esterni deve essere erogata su campi ampi. Ciò incrementa notevolmente il rischio di effetti collaterali sistemici, in particolare gastroenterici ed ematologici che ne limitano le indicazioni. La radioterapia metabolica si basa sull utilizzo di radionuclidi somministrati per via orale o parenterale in grado di localizzarsi specificatamente nel sito delle metastasi e di emettere radiazioni ionizzanti in un percorso molto limitato. In pazienti con malattia metastatica estesa la radioterapia metabolica, data la sua distribuzione sistemica, rappresenta quindi una valida opzione terapeutica. I radiofarmaci possono essere distinti in oncotropi e osteotropi. I primi hanno un affinità specifica per le cellule neoplastiche, come ad esempio lo Iodio 131,utilizzato a fini diagnostici e terapeutici nei tumori differenziati della tiroide, e la meta-iodio-benzilguanidina (MIBG), precursore delle catecolamine, impiegata nei tumori neuroendocrini e nei feocromocitomi. PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

13 I secondi non hanno affinità con il tessuto neoplastico, ma si localizzano nelle sedi di rimaneggiamento osseo dove possono espletare l effetto antalgico e un azione diretta antitumorale. Per eseguire la terapia metabolica, è necessario effettuare una scintigrafia ossea con difosfonati che permette di evidenziare le sedi di rimaneggiamento osseo. I requisiti essenziali del radiofarmaco ideale per la cura delle sono: - selettiva captazione da parte delle metastasi; - rapida clearance dai tessuti molli e dall osso sano; - emissione di energia compresa tra 0.8 e 2 MeV; - biodistribuzione simile a quella dei difosfonati; - limitato irraggiamento del midollo osseo; - emivita fisica maggiore o uguale all emivita biologica; - pronta disponibilità e costi ragionevoli. I radiofarmaci più comunemente utilizzati nella pratica clinica sono il fosforo-ortofosfato (P- 32), lo Stronzio-89 (Sr-39), il Samario-EDTMP (Sm-153) e il Renio-HEDP (Re-186) La radioterapia con SR-89 è indicata principalmente nella terapia delle da carcinoma prostatico ormonorefrattario ed è efficace nel controllo del dolore nei pazienti con multiple con intensità pari alla radioterapia a fasci esterni. Inoltre la radioterapia metabolica con somministrazione di Sr-89 associata alla chemioterapia ottiene un maggiore controllo del dolore rispetto alla sola radioterapia, anche se con un potenziale incremento della tossicità ematologica. Uno degli aspetti organizzativi più importanti di cui si deve tenere conto nella programmazione dei trattamenti di terapia radiometabolica è rappresentato dalla modalità di ricovero dei pazienti in cura. I radiofarmaci emettono fotoni e radiazioni beta e vengono eliminati per via renale e intestinale. Ciò rappresenta un rischio di esposizione a radiazioni ionizzanti per la popolazione sana a contatto con il paziente e di contaminazione ambientale (smaltimento dei rifiuti radioattivi). E quindi estremamente importante che siano definite delle regole chiare che indichino quando sia possibile effettuare la terapia radiometabolica in regime ambulatoriale e, in caso di ricovero, quando sia possibile dimettere il paziente. Tali regole devono garantire che l eventuale irradiazione di individui della popolazione a contatto con i PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

14 pazienti sia mantenuta entro livelli accettabili, inferiori ai limiti di dose fissati dalla legislazione vigente. I radiofarmaci impiegati nel trattamento delle hanno una emivita molto ridotta ed emettono radiazioni beta, con un emissione fotonica di minima entità. Ciò comporta trascurabili rischi di irradiazione esterna della popolazione sana, irrilevante contaminazione ambientale, e necessità di ricovero solo per paziente incontinenti. In definitiva i radiofarmaci sono efficaci nel trattamento del dolore per pazienti con plurime. In considerazione della tossicità ematologia associata e della clearance renale di questi farmaci, la terapia metabolica può essere applicata soltanto a pazienti con buona funzionalità midollare e renale, e necessita di adeguate norme di radioprotezione previste dalla legge La radioterapia metabolica è efficace nel controllo del dolore nei pazienti con multiple al pari della radioterapia a fasci esterni, con indicazione specifica nel carcinoma prostatico ormono-refrattario plurimetastatizzato. La radioterapia metabolica associata alla chemioterapia ottiene un maggiore controllo del dolore rispetto alla sola radioterapia, con un potenziale incremento della tossicità ematologica. L aggiunta della terapia radiometabolica alla radioterapia a fasci esterni non aumenta la probabilità di controllo del dolore. Il RUOLO DELLA TERAPIA DEL DOLORE Il dolore osseo neoplastico e una manifestazione devastante del cancro metastatico ed e spesso uno dei sintomi piu comuni riferiti dai pazienti. Il carcinoma mammario e prostatico metastatici sono i principali contribuenti alla prevalenza del dolore osseo da cancro poiche le sono presenti in oltre il 90% dei pazienti con queste patologie. Il dolore da e caratterizzato dalla presenza prevalente di dolore intenso durante il movimento anche di modesta entita come il tossire, il girarsi nel letto, il muovere gli arti. La presenza di allodinia meccanica in alcune sedi metastatiche e la percezione dolorosa di stimoli meccanici che non sono normalmente percepiti come dolorosi. Il beneficio clinico delle terapie sintomatiche nei pazienti con cancro deve essere valutato sulla base di misure soggettive dei sintomi, della PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

15 qualità di vita e del performance status oltre al giudizio di efficacia fornito dal paziente. Esistono delle scale unidimensionali che misurano esclusivamente l intensità del dolore (analogiche visive, numeriche, verbali) e scale multidimensionali che valutano anche altri aspetti della vita del paziente [es Edmonton Symptom Assessment System ESAS, Brief Pain Inventory BPI. Non esistono in letteratura linee guida di trattamento farmacologico specifico nei pazienti con. Quindi, per quanto riguarda il trattamento del dolore da cancro con farmaci analgesici ci riferiamo alle linee guida e raccomandazioni pratiche della Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e alle linee guida dell Associazione Europea di Cure Palliative (EAPC). Le linee guida dell Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per il trattamento del dolore da cancro, suggeriscono un approccio sequenziale a tre scalini. La sequenza prevede il passaggio da farmaci per il dolore lieve (non oppioidi) a farmaci per il dolore lieve-moderato (oppioidi deboli) a farmaci per il dolore moderato-severo (oppioidi forti), in funzione della persistenza del dolore e della sua intensità. *l ossicodone, quando usato a basse dosi (5 mg) in associazione al paracetamolo (325 mg) può rientrare nel 2 gradino, a dosi superiori rientra nel 3 gradino PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

16 La tabella mostra la scala dell OMS e i farmaci disponibili attualmente in Italia. Ad ogni gradino possono essere associati i farmaci adiuvanti. I farmaci non-oppioidi, oppioidi e adiuvanti (cortisonici, antiepilettici, anestetici locali, antidepressivi) sono somministrati singolarmente o in associazione secondo il tipo e l intensità della sintomatologia dolorosa. Gli antinfiammatori sono raccomandati come primo scalino della scala analgesica dell OMS o in associazione agli oppioidi per dolore di intensità più severa. Sono inoltre ritenuti particolarmente efficaci nel dolore da metastasi ossee per il loro effetto inibitorio sulla ciclo-ossigenasi e quindi sulla sintesi delle prostaglandine. Gli oppioidi analgesici indicati per il trattamento del dolore da cancro di intensità lievemoderata sono: codeina, tramadolo e destropropossifene. Nonostante la carenza di evidenze, lo Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) conclude che il tramadolo non ha sostanziali vantaggi clinici rispetto ad altri oppioidi del 2 gradino. Uno studio pubblicato nel 2005 ha mostrato che il salto del 2 gradino si associa ad una riduzione delle giornate con dolore più intenso, ma con un aumentata incidenza degli effetti collaterali. I farmaci disponibili per il trattamento del dolore da moderato a severo sono: morfina, metadone, ossicodone, idromorfone, fentanyl, buprenorfina. Per l utilizzo di tali farmaci si può fare riferimento alle raccomandazioni dell EAPC (tabella 2). Secondo l OMS e l EAPC, una efficace terapia analgesica deve possedere i seguenti requisiti: -Prevenire l insorgenza del dolore; per questo motivo i farmaci non devono essere assunti al bisogno, ma a orari regolari, tenuto conto della loro emivita plasmatica, biodisponibilità e durata d azione. La somministrazione al bisogno deve essere riservata per trattare il dolore che sopraggiunge nonostante il paziente sia già in trattamento con farmaci somministrati ad intervalli prefissati (breakthroughpain). -Essere di semplice somministrazione. Per questo motivo la somministrazione orale è ritenuta la migliore. -Essere modificata con tempestività quando l analgesico cessa di essere efficace. -Essere personalizzata per quanto riguarda i dosaggi, le vie di somministrazione ed il tipo di farmaco utilizzato. PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

17 Un approccio farmacologico al dolore, basato prevalentemente sull uso corretto degli oppioidi analgesici, consente di controllare il sintomo in circa il 90% dei casi (15). Raccomandazioni EAPC: - La morfina è l oppioide di prima scelta per il dolore oncologico moderato-severo - La via di somministrazione preferibile per la morfina è quella orale - La via di somministrazione alternativa più valida per la morfina è quella sottocutanea - Il rapporto morfina orale - morfina sottocutanea varia da 2:1 a 3:1 - L infusione endovenosa di morfina è preferibile nei soggetti con cateteri venosi, con edema generalizzato, con disturbi della coagulazione, con circolazione periferica compromessa, con eritema post somministrazione sottocutanea - Il rapporto morfina orale - morfina endovenosa varia da 2:1 a 3:1 - L utilizzo di fentanyl transmucosale è efficace nel dolore acuto in pazienti stabilizzati con morfina orale o con altro oppioide - L ossicodone e l idromorfone sono un alternativa efficace alla morfina per os - Il metadone è una alternativa efficace alla morfina per os, ma deve essere maneggiato con cura a causa delle variabilità farmacologiche interindividuali - Il fentanyl transdermico è un efficace alternativa alla morfina orale, ma andrebbe riservato ai pazienti in terapia con oppioidi a dose stabile - La somministrazione spinale di oppioidi dovrebbe essere presa in considerazione in pazienti che manifestano analgesia inadeguata nonostante l uso ottimale di oppioidi sistemici. Sintesi e Raccomandazioni: o Il rapporto morfina orale/ morfina sottocutanea/endovenosa è 2:1, 3:1 o L utilizzo di fentanyl transmucosale è efficace nel dolore acuto in pazienti stabilizzati con morfina orale o con altro oppioide o L ossicodone ha la stessa efficacia della morfina per os PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

18 o Il metadone ha la stessa efficacia della morfina per os, ma presenta variabilità farmacologiche interindividuali o Il fentanyl transdermico ha la stessa efficacia della morfina orale ma richiede titolazione o La somministrazione intratecale o peridurale è in grado di recuperare efficacia terapeutica nei pazienti che manifestano analgesia inadeguata nonostante l uso ottimale di oppioidi sistemici o La morfina è l oppioide di prima scelta per il dolore oncologico moderato-severo o La via di somministrazione preferibile per la morfina è quella orale o La via di somministrazione alternativa più valida per la morfina è quella sottocutanea o L infusione endovenosa di morfina è preferibile nei soggetti con cateteri venosi, con edema generalizzato, con disturbi della coagulazione, con circolazione periferica compromessa, con eritema post somministrazione sottocutanea o ossicodone e metadone sono trattamenti alternativi appropriati alla morfina o il fentanyl transdermico è un trattamento alternativo appropriato nei pazienti già in terapia con oppioidi a dose stabile o il fentanyl transmucosale può essere utilizzato nel dolore acuto incidente in pazienti stabilizzati con altro oppiode o La somministrazione intratecale o peridurale di oppioidi dovrebbe essere presa in considerazione in pazienti che manifestano analgesia inadeguata nonostante l uso ottimale di oppioidi sistemici o La terapia palliativa con acido zoledronico è un approccio terapeutico appropriato nei pazienti con dolore da o La terapia radiometabolica è un approccio terapeutico appropriato nei pazienti con dolore da non in trattamento con farmaci antiblastici o La radioterapia esterna è un approccio terapeutico appropriato nei pazienti con dolore da Per quanto riguarda il ruolo dei bifosfonati (BP) nella terapia antalgica, diversi studi indicano che alcuni di essi risultino efficaci non solo nel diminuire il rischio di eventi PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

19 scheletrici ma anche nel ridurre il dolore osseo e, di conseguenza, migliorare la qualità della vita dei pazienti in diverse patologie tumorali Questo è stato dimostrato in numerosi studi adeguatamente dimensionati, tuttavia va sottolineato che nella maggior parte degli studi, il consumo di analgesici si è mantenuto quasi sempre invariato tra i pazienti trattati con BP e quelli non trattati, indicando chiaramente che i BP non sostituiscono la terapia anti-dolorifica convenzionale ma contribuiscono con effetto additivo coanalgesico. Oltre ad un controllo del dolore a lungo termine dovuto ai benefici effetti sull integrità ossea, i BP sembrano esercitare effetti analgesici anche sul dolore non responsivo ad alte dosi di oppioidi analgesici quando somministrati con una dose di carico. IL RUOLO DELLA CHIRURGIA Nei pazienti affetti da, la determinazione del trattamento chirurgico corretto e del timing chirurgico risulta fondamentale, ricordando che il trattamento di questi pazienti deve tenere in considerazione la prognosi e la qualità di vita residua. Da un punto di vista diagnostico, è necessario eseguire sempre, quando possibile, alcuni fondamentali esami radiologici: esame radiografico standard del segmento scheletrico coinvolto, anche per distinguere tra una metastasi dello scheletro assiale da quello appendicolare; scintigrafia scheletrica globale per valutare il numero delle lesioni scheletriche; TC total body con mezzo di contrasto per la determinazione delle eventuali metastasi viscerali. Questo esame può essere sostituito dalla PET, anche se non tutti i centri ne sono dotati; RMN con mezzo di contrasto della lesione coinvolta per studiare i rapporti con le parti molli circostanti; nel caso di lesioni vertebrali la RMN deve riguardare il rachide in toto, perché sono frequenti le lesioni vertebrali multiple contestuali, anche non necessariamente captanti alla scintigrafia; TC del segmento scheletrico coinvolto per studiare l entità del danno corticale. La RMN e la TC del segmento servono per la scelta terapeutica, che sarà tanto più aggressiva in funzione della migliore prognosi in relazione all istotipo, ma anche alla sede della lesione (per es il collo del femore). Si raccomanda comunque, in presenza di qualsiasi dubbio diagnostico, di eseguire una biopsia, anche estemporanea, della lesione ossea anche all atto dell intervento chirurgico, PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31

20 ed in presenza di dubbio di nuova primitività, eseguire solo la biopsia. Ed attendere l istologico definitivo per pianificare il trattamento corretto. Quando si prende in considerazione il ruolo della chirurgia in questi tipi di pazienti è fondamentale prendere in considerazione i principali fattori prognostici della malattia metastatica: le caratteristiche biologiche, l aspettativa di sopravvivenza (tipo di tumore primitivo), l estensione della malattia (lesione unica o multipla), le condizioni generali del paziente (performance status); l intervallo libero da malattia; le caratteristiche biomeccaniche: presenza o rischio di frattura patologica nelle ossa lunghe principali (sede e dimensioni della lesione; tipo di lesione litica o addensante); sensibilità prevista alle terapie non chirurgiche (chemioterapia, radioterapia, ormonoterapia etc.). Le indicazioni all intervento sono ormai standardizzate, le tecniche chirurgiche sono più difficilmente standardizzabili, richiedendo un elettività chirurgica capace di utilizzare le tecniche e dei mezzi di sintesi e le protesi di volta in volta in funzione delle lesioni. Per quanto riguarda i pazienti con da carcinoma degli arti e dei cingoli sono assegnati ad una di quattro classi (Tab.1): PDT SC Oncologia Medica Protocollo per il paziente oncologico affetto da Rev. 1 del 31/12/ /31