Ricerca Corrente 2011 linea 2 Riabilitazione delle malattie dementigene

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1 Riabilitazione delle malattie dementigene Responsabile Scientifico: Giuliano Binetti L invecchiamento del sistema nervoso è spesso associato a malattie croniche tipiche dell età avanzata, che possono offrire nei loro meccanismi patogenetici e nella loro suscettibilità a particolari terapie, la chiave per la comprensione dei determinanti della senescenza. Nell invecchiamento normale e patologico i disturbi cognitivi e comportamentali costituiscono un aspetto fondamentale, visto che tali deficit sono la causa di disabilità che complicano notevolmente la vita dell anziano. In particolare tali disturbi raggiungono il loro estremo nelle varie forme di demenza, come la demenza di Alzheimer (AD) che rappresenta e rappresenterà nel futuro una emergenza sociale per gli elevati costi di gestione. L AD è una patologia neurodegenerativa che comporta un lento e progressivo declino delle funzioni cognitive nella popolazione anziana. Gli sforzi della comunità scientifica operante nel settore delle demenze sono sempre più volti ad identificare precocemente gli stadi iniziali della malattia, al fine di poter intraprendere tempestivamente strategie terapeutiche/riabilitative, e preventive, al fine di rallentare la progressione del deterioramento cognitivo. Questo ha portato, negli ultimi anni, alla definizione di una nuova entità nosografica: il Mild Cognitive Impairment (MCI). La condizione di decadimento cognitivo lieve è caratterizzata da un disturbo di memoria isolato, senza impatto funzionale sulle attività della vita quotidiana, ad alto rischio di eventi avversi quali la progressione in demenza ed accresciuto rischio di mortalità. Poichè l MCI è spesso misconosciuto nelle sue fasi iniziali, una diagnosi precoce ed accurata permetterebbe di intervenire tempestivamente sulle cause del disturbo, spesso plurifattoriali, avviare specifiche terapie ed organizzare al meglio la vita del malato e dei suoi familiari. In questo scenario, caratterizzato da una richiesta in forte aumento, che per certi aspetti presenta componenti nuove perché le richieste provengono da soggetti relativamente giovani e molto spesso ancora attivamente inseriti dal punto di vista sociale, è di estrema importanza raffinare gli strumenti diagnostici avvalendosi del supporto fornito da tecnologie innovative al fine di effettuare diagnosi precoci e mirate. La Linea 2 ha affrontato in modo multidimensionale questo tema mediante: (A) sviluppo di protocolli e strumenti per la diagnosi precoce e differenziale delle varie forme di demenza, validazione di nuovi criteri diagnostici recentemente introdotto per AD, definizione di protocolli riabilitativi innovativi e realizzazione di studi di valutazione dell efficacia del trattamento dei deficit cognitivi; (B) identificazione dei correlati genetici, molecolari, di neuroimmagine e neurofisiologici associati all invecchiamento normale e patologico attraverso l utilizzo di tecnologie innovative (proteomica mediante SELDI-TOF MS, genomica funzionale, elettroencefalografia ad alta definizione, neuroimaging strutturale e funzionale); (C) analisi degli aspetti etici e psicosociali correlati a tali disturbi riguardanti sia il paziente che i familiari o i caregivers: rispetto dell autonomia del paziente, consapevolezza di malattia, comunicazione della diagnosi, consulenza genetica.

2 Grande ruolo e grande importanza riveste la presenza di una banca interna all Istituto di materiale biologico e genetico, la Biobanca Fatebenefratelli, che raccoglie campioni di materiale biologico (plasma, siero e fibroblasti primari) e genetico (DNA, RNA) provenienti da più di pazienti affetti da malattie neuropsichiatriche (tra cui demenza di Alzheimer, demenza frontotemporale, decadimento cognitivo lieve, altre forme di demenza, schizofrenia, depressione maggiore e disturbo bipolare) e controlli sani, cognitivamente integri. L'alta numerosità raggiunta ha consentito di condurre studi robusti volti all identificazione di fattori di rischio genetico e marcatori molecolari di malattia. La Linea 2 ha sviluppato le aree tematiche sopraelencate stabilendo rapporti collaborativi con qualificati centri italiani, europei e statunitensi, dimostrando la capacità di operare in rete e raggiungendo soddisfacenti risultati in termini sia di impact factor sia di prodotti trasferibili o trasferiti nella pratica clinica. L aumentata integrazione pratica clinica-attività di ricerca rappresenta pertanto un risultato importante. Descrizione dettagliata dei principali risultati ottenuti nei diversi progetti di ricerca corrente. Progetto n.1 - Ampliamento della banca genomica, cellulare e di materiale biologico (CSF, plasma, siero e fibroblasti) provenienti da pazienti con patologie neuropsichiatriche. (Referente Scientifico: Giuliano Binetti) La Banca di materiale Biologico e Genetico, Biobanca Fatebenefratelli (BBF), allestita presso l IRCCS- Centro S. Giovanni di Dio - FBF - Brescia, ha come obiettivo principale quello di costituire la base di partenza per gli studi volti all identificazione di un possibile profilo genetico e/o biologico, che contribuisca alla diagnosi precoce e differenziale delle malattie neuropsichiatriche. Il materiale biologico raccolto viene utilizzato per l identificazione, attraverso innovative tecniche, di nuove varianti geniche (i.e. mutazioni, polimorfismi) associate allo sviluppo delle malattie neuropsichiatriche e soprattutto di nuove proteine associate non solo ad eventi neurodegenerativi, causativi di malattia, ma anche ad ipotizzabili vie di neuroprotezione. Attualmente il materiale raccolto comprende campioni di DNA, RNA, plasma, siero, fibroblasti e liquido cerebrospinale. I campioni biologici, previo consenso informato, provengono da pazienti che afferiscono all Istituto (DH Centro per la Memoria, Unità Alzheimer, Unità Psichiatria, Ambulatorio Cognitività e Movimento, Ambulatorio Traslazionale per la Memoria) per ragioni cliniche o all interno di specifiche ricerche. La presenza presso il nostro Istituto di una banca di materiale biologico e genetico così ampia in termini di numerosità campionaria, e così diversificata in termini di diagnosi (nell ambito delle patologie neuropsichiatriche), riveste un grande significato in quanto permette di studiare fenomeni patologici a distanza di tempo dall effettuazione dei prelievi biologici. Infine, l'alta numerosità di campioni presenti nella banca consente di condividere il materiale con altri centri

3 di ricerca al fine di raggiungere la numerosità necessaria per effettuare studi genetici su ampie coorti di soggetti (pazienti e controlli). Ad oggi è stato raccolto materiale biologico proveniente da circa 9676 soggetti affetti dalle principali patologie neuropsichiatriche (i.e. demenza di Alzheimer, demenza frontotemporale, demenza vascolare, deterioramento cognitivo lieve, depressione maggiore, disturbo bipolare, schizofrenia) e dai soggetti controllo. La Biobanca di DNA Fatebenefratelli, allestita presso l Istituto Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli di Brescia, comprende campioni provenienti da pazienti affetti da malattie neurodegenerative (n=3017), da malattie psichiatriche (n= 2510), da altre malattie neuropsichiatriche (n= 969) e da controlli sani, cognitivamente e mentalmente integri (n= 2268). La costituzione di tale ampia raccolta ha come obiettivo principale quello di realizzare la base di partenza per gli studi volti all identificazione di un possibile profilo genetico associato alla comparsa e alla manifestazione fenotipica delle forme famigliari e sporadiche di demenza, disturbi del movimento e delle psicosi maggiori. Accanto alla Biobanca di DNA sono state inoltre costituite Biobanca di RNA, di fibroblasti e di plasma/siero. La Biobanca di RNA comprende campioni provenienti da pazienti affetti da malattie dementigene di diverso tipo (n= 84). La costituzione di tale raccolta ha come obiettivo principale l effettuazione di studi dell'espressione genica e della sua regolazione e specificità nel tempo. La Biobanca di fibroblasti comprende campioni provenienti da pazienti affetti da malattie neuropsichiatriche (n= 715) e da controlli sani, cognitivamente e mentalmente integri (n= 100 ). La costituzione di tale ampia raccolta ha come obiettivi principali l identificazione delle basi patogenetiche delle malattie attraverso studi molecolari e la ricerca di markers biologici di malattia e di risposta/resistenza alle terapie. La Biobanca di plasma e siero comprende campioni provenienti da pazienti affetti da malattie neuropsichiatriche (n=4998) e da controlli sani, cognitivamente e mentalmente integri (n= 1210). La costituzione della banca ha l obiettivo principale di identificare markers biologici periferici che possano supportare la diagnosi di malattia di Alzheimer, di altre demenze e di patologie psichiatriche.

4 Figura - Distribuzione dei campioni della Biobanca DNA tra le principali categorie diagnostiche.

5 Progetto n.2 - Demenze atipiche: disturbi cognitivi e disordini del movimento. (Referente Scientifico: Giuliano Binetti) La concomitante presenza di deficit cognitivi associati a disordini del movimento apre uno spettro clinico, diagnostico e terapeutico che si colloca oltre la malattia di Alzheimer ed interessa forme di demenza che vanno dalla Demenza a Corpi di Lewy (DLB), alla Demenza Frontotemporale (FTD), fino ad abbracciare vari disturbi di tipo extrapiramidale che includono la Parkinson-Demenza, la Degenerazione Corticobasale (CBD) o la Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP). Nel corso degli ultimi mesi sono stati svolti studi sulle caratteristiche neuropsicologiche, funzionali, comportamentali, biologiche e genetiche in grado di influenzare la risposta al trattamento farmacologico e riabilitativo. Recentemente sono stati proposti criteri per la diagnosi della malattia di Alzheimer (AD) basati su nuovi marcatori: la valutazione di atrofia ippocampale, l ipometabolismo del glucosio attraverso la risonanza magnetica corticale e la tomografia a emissione di positroni, e le concentrazioni di tau totale e Ab1-42 nel liquido cerebrospinale. Nel corso del 2011 è stata indagata l'associazione tra marcatori neurofisiologici (ritmi EEG) e la struttura morfometrica cerebrale, allo scopo di comprendere i meccanismi neuropatologici sottesi alla comparsa di decadimento cognitivo lieve e di identificare nuovi marcatori prognostici di malattia (Moretti D. et al., 2011). Infine, nel corso del 2011 sono state condotte analisi sulla risposta alla riabilitazione cognitiva e alla stimolazione motoria di 145 pazienti (55 MCI, 90 affetti da demenza) e dei loro caregiver (n = 131) partecipanti a interventi informativi/psicoeducativi. Sessantotto dei 145 soggetti si sono rivelati pazienti che rispondono alla riabilitazione: questi mostrano una minor compromissione della capacità introspettiva, maggiori capacità funzionali e un numero minore di disturbi comportamentali, quali comportamenti deliranti, euforia e comportamenti motori afinalistici, rispetto ai pazienti che non rispondono alla terapia (Binetti G. et al., in press).

6 Tabella Caratteristiche ciniche di responders/ non responders alla riabilitazione cognitiva e alla stimolazione motoria (Binetti G et al., in press). CIR = Clinical Insight Rating scale; GRAD = Guidelines for the Rating of Awareness Deficits; DAFS = Direct Assessment Functional Scale; ADL = Activity of Daily Living; IADL = Instrumental Activities of Daily Living; CDR = Clinical Dementia Rating Scale; GDS = Geriatric Depression Scale; NPI Total = Neuropsychiatric Inventory - Total; NPI Frequency = Neuropsychiatric Inventory - Frequency; NPI Severity = Neuropsychiatric Inventory - Severity; NPI Distress = Neuropsychiatric Inventory Distress caregiver; CBI = Caregiver Burden Inventory. Pubblicazioni prodotte 2011: Binetti G, Moretti DV, Scalvini C, di Giovanni G, Verzeletti C, Mazzini F, Valent S, Ghidoni R, Benussi L. Predictors of comprehensive stimulation program efficacy in patients with cognitive impairment. Clinical practice recommendations. Journal of Geriatric Psychiatry. In press. doi: /gps.3785 Moretti DV, Paternicò D, Binetti G, Zanetti O, Frisoni GB. EEG markers are associated to gray matter changes in thalamus and basal ganglia in subjects with mild cognitive impairment. Neuroimage Dec 6;60(1): [Epub ahead of print] PubMed PMID: Progetto 3 - Storia naturale del decadimento cognitivo lieve: correlati clinici e di neuroimaging. (Referente Scientifico: Samantha Galluzzi) La prevalenza del decadimento cognitivo aumenta esponenzialmente con l età. Per identificare i soggetti a maggiore rischio di sviluppare malattia di Alzheimer (AD) è stata creata la categoria diagnostica del decadimento cognitivo lieve (MCI). Sebbene sia ormai riconosciuto che i pazienti con MCI hanno un maggiore rischio di sviluppare AD, il valore predittivo della categoria MCI non è clinicamente soddisfacente. Studi longitudinali di lunga durata hanno, infatti, dimostrato che fino al 50% dei pazienti con MCI rappresenta il normale invecchiamento e non sviluppa AD. Quindi, è cruciale distinguere i pazienti che progrediranno da quelli che non progrediranno, anche perché i pazienti con MCI e AD incipiente sono i candidati ideali per il trattamento con farmaci che modificano la storia naturale della malattia, attualmente in sviluppo. Recenti evidenze indicano che la AD può essere identificata allo stadio di MCI sulla base di una serie di marcatori biologici, quali atrofia temporale mesiale alla risonanza magnetica (MR) strutturale, ipometabolismo temporoparietale alla PET con fluorodesossiglucosio (FDG-PET), e inversione del rapporto tau/abeta nel liquor. Tuttavia, non

7 è ancora noto quale sia il marcatore o la combinazione di marcatori con la maggiore accuratezza diagnostica e prognostica. Nell anno 2011, è proseguito l arruolamento di nuovi pazienti. All ATM sono stati riferiti 94 pazienti. Tutti hanno eseguito valutazione neuropsicologica, 85 (90%) RM cerebrale, 23 (24%) rachicentesi per dosaggio tau e abeta liquorali, 27 (29%) PET cerebrale con F18-FDG e 4 (4%) SPECT cerebrale con DATSCAN. Inoltre, è stato continuato lo studio dei marcatori diagnostici. In uno studio su un gruppo di 15 pazienti con MCI e 28 controlli che hanno effettuato un doppler transcranico per valutare la reattività cerebrovascolare e la funzione autonomica cardiaca è stato dimostrato che nei pazienti con MCI la reattività cerebrovascolare è normale, mentre la risposta cardiaca all'inalazione di una miscela di anidride carbonica (7%) è anomala e potrebbe essere utilizzata come marcatore precoce di MCI (Anzola et al. 2011). In una revisione della letteratura sono stati descritti e suddivisi sulla base dell evidenza di validità i marcatori neuropsicologici, di neuro immagine, elettrofisiologici e biochimici in grado di seguire la progressione di malattia da MCI a AD (Drago et al. 2011). Anzola GP, Galluzzi S, Mazzucco S, Frisoni GB. Autonomic dysfunction in mild cognitive impairment: a transcranial Doppler study. Acta Neurol Scand. 2011;124: Drago V, Babiloni C, Bartrés-Faz D, Caroli A, Bosch B, Hensch T, Didic M, Klafki HW, Pievani M, Jovicich J, Venturi L, Spitzer P, Vecchio F, Schoenknecht P, Wiltfang J, Redolfi A, Forloni G, Blin O, Irving E, Davis C, Hårdemark HG, Frisoni GB. Disease tracking markers for Alzheimer's disease at the prodromal (MCI) stage. J Alzheimers Dis. 2011;26 Suppl 3: Review. Progetto n.4 - Caratterizzazione delle alterazioni macro- e micro-strutturali nel decadimento cognitivo con tecniche di imaging avanzato. (Referente Scientifico: Michela Pievani) Questo progetto di ricerca si è proposto (1) di indagare la neuropatologia della malattia di Alzheimer (AD) utilizzando le moderne tecniche di imaging computazionale e (2) di identificare nuovi marcatori di malattia con tecniche di imaging non-convenzionale, come l'imaging del Tensore di Diffusione (DTI) e la risonanza funzionale a riposo (resting-state fmri). Queste tecniche permettono di studiare, rispettivamente, la connettività strutturale e l'integrità delle reti neurali. In uno studio pubblicato nel 2011 (Pievani et al., Neuroimage 2011) abbiamo indagato l'atrofia della superficie ippocampale utilizzando la tecnica di radial atrophy mapping. Lo studio ha incluso pazienti AD con diverso profilo genetico (portatori e non portatori dell'allele E4), ed ha rilevato una maggiore atrofia nei portatori dell allele E4 rispetto ai non portatori. Tali

8 dati si aggiungono ai risultati di uno studio precedente (Pievani et al., Neuroimage 2009) e suggeriscono che l'allele E4 possa modulare l'espressione della patologia. La ricerca di nuovi marcatori di malattia è fondamentale per una maggiore comprensione della malattia e per lo sviluppo di terapie efficaci. Le tecniche di imaging non-convenzionale (DTI e resting-state fmri) hanno le potenzialità per fornire marcatori diagnostici e di progressione di malattia (Drago et al., JAD 2011), anche se ad oggi le conoscenze sono preliminari (Agosta et al., Neurob Aging 2011; Agosta et al., Radiology 2011). Nel 2011 abbiamo effettuato una revisione della letteratura per descrivere le alterazioni funzionali nelle principali forme di demenza (Pievani et al., Lancet Neurol 2011). Il lavoro ha mostrato che distinti reti neurali sono coinvolte nelle maggiori malattie neurodegenerative; queste alterazioni sembrano essere specifiche per la sindrome clinica e, nella malattia di Alzheimer e nella demenza frontotemporale il danno alla rete neuronale sembra riflettere la progressione della neuro degenerazione. Questi risultati supportano quindi l utilizzo delle tecniche di imaging funzionale per una maggiore comprensione della malattia e per l identificazione di marcatori precoci. Pubblicazioni prodotte: Pievani M, de Haan W, Wu T, Seeley WW, Frisoni GB. Functional network disruption in the degenerative dementias. Lancet Neurol Sep;10(9): Pievani M, Galluzzi S, Thompson PM, Rasser PE, Bonetti M, Frisoni GB. APOE4 is associated with greater atrophy of the hippocampal formation in Alzheimer's disease. Neuroimage Apr 1;55(3): Altre pubblicazioni correlate: Drago V, Babiloni C, Bartrés-Faz D, Caroli A, Bosch B, Hensch T, Didic M, Klafki HW, Pievani M, Jovicich J, Venturi L, Spitzer P, Vecchio F, Schoenknecht P, Wiltfang J, Redolfi A, Forloni G, Blin O, Irving E, Davis C, Hårdemark HG, Frisoni GB. Disease tracking markers for Alzheimer's disease at the prodromal (MCI) stage. J Alzheimers Dis. 2011;26 Suppl 3: Agosta F, Pievani M, Geroldi C, Copetti M, Frisoni GB, Filippi M. Resting state fmri in Alzheimer's disease: beyond the default mode network. Neurobiol Aging Aug 1. Agosta F, Pievani M, Sala S, Geroldi C, Galluzzi S, Frisoni GB, Filippi M. White matter damage in Alzheimer disease and its relationship to gray matter atrophy. Radiology Mar;258(3):

9 Progetto n.5 Correlati di neuroimmagine nell invecchiamento fisiologico e nel decadimento cognitivo. (Referente Scientifico: Giovanni B. Frisoni) Nel corso del 2011 è stata pubblicata la versione aggiornata dei vecchi criteri diagnostici NINCDS-ADRDA (ora NINDS-AA), che ingloba i marcatori molecolari e di imaging a supporto della diagnosi di malattia di Alzheimer (Frisoni GB et al., Int Psychogeriatr 2011; Frisoni GB et al., Lancet Neurol 2011). Un corollario dei nuovi criteri è l improrogabile necessità di sviluppare metodologie comuni per misurare i marcatori di malattia, come l atrofia mesiale-temporale alla risonanza magnetica (Frisoni GB, Jack CR. Alzheimers Dement 2011; Boccardi et al., J Alzheimers Dis 2011). Nel corso del 2011 si sono poi perfezionate le conoscenze circa la specificità della tecnica PET-PIB nella diagnosi della demenza di Alzheimer (Frisoni GB. Lancet Neurol 2011) e circa la sua utilità nella diagnosi differenziale (Frisoni GB, Jagust WJ. Neurology 2011). E' sempre più chiaro che l uso combinato delle diverse modalità di imaging e i marcatori biochimici possono avere un valore aggiunto critico per la diagnosi e il monitoraggio della malattia (Cavedo E, Frisoni GB. Q J Nucl Med Mol Imaging 2011; Drago V et al., J Alzheimers Dis 2011). L uso multimodale di tecniche di imaging è in grado di dare un quadro più completo delle alterazioni funzionali e strutturali che caratterizzano la malattia (Canu E et al., J Alzheimers Dis. 2011). Le tecniche di imaging non-convenzionale possono tuttavia fornire un contributo unico per la comprensione della patologia: uno studio di imaging funzionale ha testato l efficacia dei farmaci sulla connettività funzionale in pazienti Alzheimer, mostrando che l assunzione del farmaco memantina era associata ad una maggiore integrità della connettività funzionale (Lorenzi M et al., Drugs Aging 2011). Infine, l utilizzo di tecniche di imaging raffinate, in grado cioè di mappare piccole alterazioni morfologiche nel corso del tempo, potrebbe permettere di caratterizzare i correlati dell amiloidosi in soggetti anziani e quindi di comprendere meglio la patofisiologia della malattia (Lorenzi M et al., Med Image Comput Comput Assist Interv 2011). Pubblicazioni prodotte: Frisoni GB, Winblad B, O'Brien JT. Revised NIA-AA criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: a step forward but not yet ready for widespread clinical use. Int Psychogeriatr Oct;23(8): Frisoni GB, Hampel H, O'Brien JT, Ritchie K, Winblad B. Revised criteria for Alzheimer's disease: what are the lessons for clinicians? Lancet Neurol Jul;10(7): Frisoni GB, Redolfi A, Manset D, Rousseau MÉ, Toga A, Evans AC. Virtual imaging laboratories for marker discovery in neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurol Jul 5;7(8):

10 Ewers M, Frisoni GB, Teipel SJ, Grinberg LT, Amaro E Jr, Heinsen H, Thompson PM, Hampel H. Staging Alzheimer's disease progression with multimodality neuroimaging. Prog Neurobiol Dec;95(4): Frisoni GB, Jagust WJ. Subcortical vascular dementia exists! Neurology Jul 5;77(1):12-3. Cavedo E, Frisoni GB. The dynamic marker hypothesis of Alzheimer's disease and its implications for clinical imaging. Q J Nucl Med Mol Imaging Jun;55(3): Frisoni GB. PET and 18F ligands in the diagnosis of Alzheimer's disease. Lancet Neurol May;10(5): Frisoni GB, Jack CR. Harmonization of magnetic resonance-based manual hippocampal segmentation: a mandatory step for wide clinical use. Alzheimers Dement Mar;7(2): Drago V, Babiloni C, Bartrés-Faz D, Caroli A, Bosch B, Hensch T, Didic M, Klafki HW, Pievani M, Jovicich J, Venturi L, Spitzer P, Vecchio F, Schoenknecht P, Wiltfang J, Redolfi A, Forloni G, Blin O, Irving E, Davis C, Hårdemark HG, Frisoni GB. Disease tracking markers for Alzheimer's disease at the prodromal (MCI) stage. J Alzheimers Dis. 2011;26 Suppl 3: Lorenzi M, Beltramello A, Mercuri NB, Canu E, Zoccatelli G, Pizzini FB, Alessandrini F, Cotelli M, Rosini S, Costardi D, Caltagirone C, Frisoni GB. Effect of memantine on resting state default mode network activity in Alzheimer's disease. Drugs Aging Mar 1;28(3): Lorenzi M, Ayache N, Frisoni GB, Pennec X. Mapping the effects of Abeta1-42 levels on the longitudinal changes in healthy aging: hierarchical modeling based on stationary velocity fields. Med Image Comput Comput Assist Interv. 2011;14(Pt 2): Canu E, McLaren DG, Fitzgerald ME, Bendlin BB, Zoccatelli G, Alessandrini F, Pizzini FB, Ricciardi GK, Beltramello A, Johnson SC, Frisoni GB. Mapping the structural brain changes in Alzheimer's disease: the independent contribution of two imaging modalities. J Alzheimers Dis. 2011;26 Suppl 3: Boccardi M, Ganzola R, Bocchetta M, Pievani M, Redolfi A, Bartzokis G, Camicioli R, Csernansky JG, de Leon MJ, detoledo-morrell L, Killiany RJ, Lehéricy S, Pantel J, Pruessner JC, Soininen H, Watson C, Duchesne S, Jack CR Jr, Frisoni GB. Survey of protocols for the manual segmentation of the hippocampus: preparatory steps towards a joint EADC-ADNI harmonized protocol. J Alzheimers Dis. 2011;26 Suppl 3:61-75.

11 Progetto n.6 - Studio dei modelli dell'attività cerebrale correlati all'invecchiamento normale e patologico attraverso la costituzione di un archivio EEG. (Referente Scientifico Davide V. Moretti) Il progetto ha analizzato l attività elettroencefalografia (EEG) in soggetti affetti da mild cognitive impairment (MCI) e Alzheimer s disease con i seguenti obiettivi. 1) Studio dei meccanismi fisiopatologici del deterioramento cognitivo con particolare attenzione ai soggetti affetti da mild cognitive impairment (MCI) e demenza. 2) Analisi dei dati ed estrazione di indici di elettroencefalografia quantitativa utili per effettuare diagnosi precoce di demenza. 3) Analisi dei dati ed estrazione di indici di elettroencefalografia quantitativa utili per effettuare diagnosi differenziale fra i vari tipi di deterioramento cognitivo. 4) Integrazione di dati di elettroencefalografia quantitativa con dati di neuroimaging morfostrutturale e con dati di biologia e genetica in soggetti MCI, dementi e controlli normali. L analisi è stata condotta tramite i seguenti indici caratterizzanti l attività elettrica cerebrale: a) potenza spettrale relativa dei ritmi cerebrali; b) indici di frequenza EEG; c) correlazione con indici di volumetria cerebrale. I risultati principali hanno dimostrato che: l aumento del rapporto spettrale alpha3/alpha2 individua soggetti con mild cognitive impairment che hanno maggiore probabilità di sviluppare la M di Alzheimer; 2) l aumento del rapporto spettrale theta/gamma individua soggetti con mild cognitive impairment che hanno maggiore possibilità di sviluppare forme di demenza non- Alzheimer; 3) l aumento del rapporto alpha 3 /alpha 2 è correlato ad atrofia dell ippocampo anche in pz con M di Alzheimer conclamata. 4) i rapporti alpha3/alpha 2 e theta/gamma sono correlati con speficiche e differenti alterazioni del volume del talamo e dei gangli della base; 5) l'aumento del rapporto alpah3/alpha è correlato con specifiche alterazioni a livello del talamo e dei gangli della base, una minore atrofia a livello del nucleo pulvinar e del nucleo accumbens; 6) l'aumento del rapporto theta/gamma è correlato con una minore atrofia a livello del putamen.

12 Pubblicazioni prodotte: Anatomical Substrate and Scalp EEG Markers are Correlated in Subjects with Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease. Moretti DV, Frisoni GB, Binetti G, Zanetti O. Front Psychiatry Jan 4;1:152. Volumetric differences in mapped hippocampal regions correlate with increase of high alpha rhythm in Alzheimer's disease. Moretti DV, Prestia A, Fracassi C, Geroldi C, Binetti G, Rossini PM, Zanetti O, Frisoni GB. Int J Alzheimers Dis. 2011;2011: EEG markers are associated to gray matter changes in thalamus and basal ganglia in subjects with mild cognitive impairment. Moretti DV, Paternicò D, Binetti G, Zanetti O, Frisoni GB. Neuroimage Dec 6;60(1): [Epub ahead of print] Progetto n.7 - Identificazione di profili molecolari e genetici, associati all invecchiamento normale e patologico ed all espressione di specifici endofenotipi clinico-neuropsicologici e comportamentali. (Referente Scientifico: Roberta Ghidoni) La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza nella popolazione anziana nei paesi occidentali e rappresenta il 60-70% dei casi di deterioramento cognitivo ad esordio tardivo, seguita dalla demenza fronto-temporale (10-15% dei casi). L AD è una patologia degenerativa del SNC, caratterizzata da una perdita neuronale selettiva e localizzata e l individuazione di indicatori biologici e genetici affidabili rappresentano la premessa indispensabile per lo sviluppo di strategie terapeutiche efficaci. Nello studio dell'eziopatogenesi della malattia un ruolo rilevante è stato attribuito alla proteina insolubile beta-amiloide (Abeta). L accumulo di Abeta (nelle forme Abeta 1-40 e Abeta 1-42 in formazioni extracellulari dette placche senili e sulle pareti cerebrovascolari rappresenta, con i grovigli neurofibrillari, uno dei maggiori indicatori neuropatologici della malattia. Sebbene non sia del tutto esclusa la possibilità che i depositi di Abeta siano un fenomeno secondario è certo che la AD si identifichi con la loro diffusa presenza; inoltre in termini temporali la comparsa dei depositi di Abeta precede sempre le altre manifestazioni patologiche (Querfurth, 2010). I peptidi Abeta 1-40 ed Abeta 1-42, focus dominante della ricerca sulla malattia di Alzheimer negli scorsi anni, sono generati dal taglio sequenziale ad opera della beta e della gamma secretasi su APP. E stato tuttavia ampiamente dimostrato che nei cervelli di soggetti AD esistono anche forme troncate di Abeta in posizione N- o C- terminale (Iwatsubo T et al., 1996; Russo C, et al., 1997). Il ritrovamento di peptidi Abeta troncati in posizione N- terminale (in particolare Abeta X-42) in

13 giovani affetti da sindrome di Down ed in cervelli di soggetti AD ad uno stadio preclinico suggeriscono che tali peptidi N- troncati siano implicati nelle primissime fasi delle amiloidosi. Gli sforzi della comunità scientifica operante nel settore delle demenze sono sempre più volti ad identificare gli stadi iniziali della malattia, al fine di poter intraprendere precocemente strategie terapeutiche/riabilitative preventive e rallentare la progressione del deterioramento cognitivo. In questo scenario, caratterizzato da una richiesta in forte aumento che per certi aspetti avanza istanze nuove perché provenienti da soggetti relativamente giovani e molto spesso ancora attivamente inseriti nel sociale, è di estrema importanza raffinare gli strumenti diagnostici avvalendosi del supporto fornito da tecnologie innovative al fine di effettuare una diagnosi precoce e mirata. Risulta quindi importante identificare i soggetti a rischio di sviluppare AD in fase preclinica, al fine di intraprendere percorsi terapeutici nelle prime fasi della malattia e ritardarne così la comparsa. Per poter individuare, nella casistica di demenza preclinica, i soggetti a rischio di sviluppare AD e FTD, è utile effettuare un'analisi dei fattori biologici e genetici associati allo sviluppo della demenza. Nel corso del 2011 sono stati sviluppati i seguenti progetti: 1) Marcatori molecolari (a) Approccio classico- Studio del rame libero quale marcatore periferico di deficit cognitivi. Recenti studi hanno evidenziato come la perdita di neuroni in pazienti affetti da malattie neurodegenerative possa derivare da una complessa interazione tra differenti fenomeni cellulari, tra cui la perturbazione dell omeostasi di alcuni metalli e di enzimi ad essi associati con conseguente produzione di specie reattive dell ossigeno (Squitti et al., 2006; Squitti et al., 2008). E stato da noi recentemente dimostrato che l alterazione dei livelli del rame libero può determinare variabilità nella progressione del declino cognitivo in soggetti affetti da demenza di Alzheimer (Squitti et al., Neurology 2009). Nel corso del 2011 è stato studiato il ruolo del rame libero quale marcatore periferico di comparsa dei deficit cognitivi in soggetti MCI. Un campione composto da 83 soggetti MCI è stato confrontato con 100 soggetti di controllo anziani ed un gruppo di 105 pazienti affetti da AD da lieve a moderato, in termini di livelli serici di rame, rame libero, ceruloplasmina, genotipo APOE, ferro, transferrina e capacità antiossidante totale. I risultati dello studio dimostrano che ad un aumento dei livelli serici di rame libero corrisponde un peggioramento delle prestazioni cognitive sia in soggetti controllo che in soggetti MCI (Squitti R et al. JAD 2011).

14 Ottimizzazione dei valori di cutoff per l identificazione di portatori di mutazioni in GRN mediante dosaggio plasmatico di progranulina E stato condotto uno studio multicentrico Italiano con lo scopo di stabilire i valori ottimali di cutoff per l identificazione di portatori di mutazioni in GRN mediante dosaggio plasmatico di progranulina: l analisi, condotta in più di 70 soggetti portatori del difetto genetico e in un ampia popolazione (circa 1000) di soggetti normali e con disturbi di memoria lievi o conclamati, ci ha permesso di calcolare un valore plasmatico di progranulina in grado di identificare con elevata sensibilità e specificità i portatori del difetto genetico (Ghidoni et al., Neurodegenerative Dis 2011a) (Figura 1) Figu ra 1 a. Distr ibuzi one dei valo ri plas mati ci di prog ranu lina nei dive rsi gruppi di studio: controlli, portatori di mutazioni nulle in progranulina [GRN(+) mutazioni nulle] affetti e non affetti; portatori di mutazioni missenso in progranulina [GRN(+) mutazioni missenso], pazienti affetti da malattie neurodegenerative (AD e FTLD), soggetti MCI. b. scatter plot dei valori di progranulina plasmatica nei gruppi di studio: un valore di progranulina plasmatica minore di ng/ml è in grado di discriminare i portatori di mutazioni nulle in GRN con una specificità del 99.6% e una sensibilità del 95.8%. Marcatori patofisiologici e declino cognitivo I nuovi criteri diagnostici per l AD prendono in considerazione tre indicatori principali: l atrofia temporale mesiale (RM), alterati livelli liquorali di Abeta42 o della proteina tau/p-tau ed un ridotto metabolismo corticale del glucosio (18F-FDG PET). Nel corso del 2011 è stato condotto

15 uno studio allo scopo di valutare se i marcatori liquorali (Abeta42 e tau/p-tau) proposti dai nuovi criteri diagnostici per la malattia di Alzheimer possano essere utili anche per la diagnosi di demenza ad origine genetica (i.e. portatori di mutazioni nel gene GRN). I risultati dimostrano che i pazienti portatori di mutazioni in GRN hanno un profilo liquorale non alterato, a differenza di pazienti con forme di demenza non genetica (i.e. FTLD e AD)(Carecchio et al., J Alzheimers Dis. 2011). Nel corso del 2011 è stato inoltre descritto lo stato dell arte e le prospettive future riguardanti il ruolo dei biomarcatori liquorali nella demenza di Alzheimer (Ghidoni et al., Neurodegener Dis. 2011b). (b) ImmunoProteomica Studio delle forme troncate di Abeta mediante spettrometria di massa (SELDI TOF MS). Il ritrovamento di peptidi Abeta troncati in posizione N- terminale (in particolare Abeta X-42) in giovani affetti da sindrome di Down ed in cervelli di soggetti AD ad uno stadio preclinico suggeriscono che tali peptidi N- troncati siano implicati nelle primissime fasi delle amiloidosi.tuttavia tali isoforme di Abeta sono difficili da rilevare nel liquido cerebrospinale umano in quanto presenti a basse concentrazioni. Nel corso del 2011 è stato messo a punto un saggio per la rilevazione delle forme troncate di Abeta negli esosomi isolati da CSF umano. La combinazione di due diversi anticorpi (6E10 e 4G8) su chip PS20 ha permesso (mediante SELDI TOF MS) di rilevare 14 frammenti di Abeta (11 frammenti troncati all estremità C terminale e 3 troncati in N terminale). In condizioni patologiche (i.e. Demenza di Alzheimer), si assiste ad una ri-distribuzione delle forme troncate di abeta tra la porzione solubile e quella vescicolare del CSF. Nel corso del 2011 è stato inoltre discusso il ruolo delle isoforme e delle forme aggregate di abeta nel declino cognitivo e la ricaduta clinica delle nuove conoscenze in questo campo (Ghidoni R et al., J Biomed Biotechnol 2011). (Figura 2) Figura 2 Peptidi Abeta rilevati nel liquido cerebrospinale umano Marcatori innovativi: Il rilascio neuronale di fattori trofici e di abeta è mediato da microvescicole.

16 Abbiamo dimostrato che Cistatina C, una proteina normalmente secreta attraverso la via classica di secrezione mediante il suo peptide segnale, è rilasciata da neuroni primari di topo nello spazio extracellulare in associazione con gli esosomi; in tale nano-compartimento sono presenti anche i peptidi beta amiloide (Abeta1-40) e la proteina di membrana PS2. L analisi immunoproteomica effettuata mediante SELDI-TOF MS ha rilevato la presenza negli esosomi di almeno 9 diverse forme di cistatina C glicosilate. Inoltre, l over-espressione di proteine PS2 mutate associate ad AD familiare (PS2 M239I e PS2 T122R) ha comportato riduzioni dei livelli di tutte le forme di cistatina C (nativa e glicosilata) e dei metaboliti della proteina beta amiloide all'interno degli esosomi. La ridotta concentrazione di Abeta1-40 negli esosomi secreti da neuroni primari di topo sovra-esprimenti PS2 mutata riflette quanto rilevato nel liquido cerebrospinale di pazienti portatori della mutazione PS2 T122R dove è stato da noi osservata recentemente una forte riduzione di tutte le forme C-troncate di abeta. Una delle caratteristiche della patogenesi dell AD è l iperfosforilazione di tau e la conseguente formazione di gomitoli neurofibrillari. Numerose chinasi coinvolte in questo processo, fra cui c- Jun N- terminal kinases (JNKs), sono attivate nei cervelli AD ed associate allo sviluppo di placche amiloidi. E stato quindi analizzato il contributo di JNKs nell iperfosforilazione di tau. L inibizione specifica di JNKs attraverso il peptide D-JNKI-1 porta a una riduzione della fosforilazione di tau S202/T205 e S422 in vitro. D-JNKI-1 riduce la fosforilazione di tau nei siti S202/T205 anche in un modello in vivo di AD (topo TgCRND8). Questi risultati supportano il ruolo fondamentale di JNK nella regolazione dell iperfosforilazione di tau e di conseguenza nella patogenesi dell AD. (Ploia et al. J Alzheimer Dis 2011). E stato infine discusso e proposto un nuovo target per lo sviluppo di farmaci che hanno come bersaglio i recettori accoppiati alla proteina G (Agnati et al., J Recept Signal Transduct 2011). 2) Marcatori genetici. Sulla base delle ipotesi eziologiche delle malattie neurodegenerative oggetto di studio sono stati selezionati alcuni geni canditati e sono stati effettuati degli studi di associazione volti ad identificare nuovi fattori genetici di rischio per demenza (i.e. FTD, AD, VaD). Abbiamo dimostrato che una comune variante genetica (rs , G>C) nel locus 9p21.3, precedentemente collegata a un aumentato rischio vascolare, è in grado di influenzare la suscettibilità alla demenza vascolare (VaD) e all AD ad esordio tardivo, indipendentemente dal fattore di rischio APOE e4 e da altri fattori di rischio vascolari. Questi risultati collegano per la prima volta un locus precedentemente coinvolto nella patogenesi degli eventi aterotrombotici allo sviluppo di demenza, rafforzando ulteriormente il concetto che i fattori di rischio vascolari siano in grado di svolgere un ruolo nel declino cognitivo e nei disturbi dementigeni (Emanuele et al., Neurobiol Aging 2011). E stata effettuata un analisi di associazione tra il polimorfismo s nel gene del recettore per le LDL ossidate (ORL1) e la malattia di Alzheimer. L analisi è stata effettuata in 443 pazienti AD e 393 controlli appaiati per età. Non sono state rilevate differenze significative

17 nell espressione di ORL1 negli AD rispetto ai controlli (p>0,05); stratificando i pazienti in base allo stato del polimorfismo rs , è stata osservata un espressione significativamente diminuita nelle PBMC nei portatori dei genotipi CC e CT rispetto ai portatori del genotipo TT (Serpente et al.,j Alzheimers Dis. 2011). E stata valutata l associazione tra la presenza del genotipo rs C/C della ribonucleoproteina (hnrnp)-a1 in un gruppo di 274 pazienti FTLD, 287 AD e 344 soggetti di controllo paragonabili per età e genere. E stato osservato un arricchimento del genotipo hnrnp-a1 rs C / C nei pazienti FTD, rispetto ai soggetti controllo (23,0 contro il 15,4%, p = 0,022, odds ratio [OR] 1,64, intervallo di confidenza [CI] 1,09-2,46) (Villa et al., Rejuvenation Res. 2011). Pubblicazioni prodotte: Agnati LF, Guidolin D, Leo G, Guescini M, Pizzi M, Stocchi V, Spano PF, Ghidoni R, Ciruela F, Genedani S, Fuxe K. Possible new targets for GPCR modulation: allosteric interactions, plasma membrane domains, intercellular transfer and epigenetic mechanisms. J Recept Signal Transduct Res Oct;31(5): PubMed PMID: Carecchio M, Fenoglio C, Cortini F, Comi C, Benussi L, Ghidoni R, Borroni B, De Riz M, Serpente M, Cantoni C, Franceschi M, Albertini V, Monaco F, Rainero I, Binetti G, Padovani A, Bresolin N, Scarpini E, Galimberti D. Cerebrospinal fluid biomarkers in Progranulin mutations carriers. J Alzheimers Dis. 2011;27(4): PubMed PMID: Ghidoni R, Benussi L, Paterlini A, Albertini V, Binetti G, Emanuele E. Cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer's disease: the present and the future. Neurodegener Dis. 2011;8(6): Epub 2011 Jun 25. PubMed PMID: Ghidoni R, Paterlini A, Albertini V, Stoppani E, Binetti G, Fuxe K, Benussi L, Agnati LF. A window into the heterogeneity of human cerebrospinal fluid Aβ peptides. J Biomed Biotechnol. 2011;2011: Epub 2011 Aug 23. Review. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Ghidoni R, Stoppani E, Rossi G, Piccoli E, Albertini V, Paterlini A, Glionna M, Pegoiani E, Agnati LF, Fenoglio C, Scarpini E, Galimberti D, Morbin M, Tagliavini F, Binetti G, Benussi L. Optimal Plasma Progranulin Cutoff Value for Predicting Null Progranulin Mutations in Neurodegenerative Diseases: A Multicenter Italian Study. Neurodegener Dis Nov 26. [Epub ahead of print] PubMed PMID:

18 Ploia C, Antoniou X, Sclip A, Grande V, Cardinetti D, Colombo A, Canu N, Benussi L, Ghidoni R, Forloni G, Borsello T. JNK Plays a Key Role in Tau Hyperphosphorylation in Alzheimer's Disease Models. J Alzheimers Dis Jan 1;26(2): PubMed PMID: Serpente M, Fenoglio C, Villa C, Cortini F, Cantoni C, Ridolfi E, Clerici F, Marcone A, Benussi L, Ghidoni R, Boneschi FM, Gallone S, Cappa S, Binetti G, Franceschi M, Rainero I, Giordana MT, Mariani C, Bresolin N, Scarpini E, Galimberti D. Role of OLR1 and Its Regulating hsa-mir369-3p in Alzheimer's Disease: Genetics and Expression Analysis. J Alzheimers Dis Jun 27. [Epubahead of print] PubMed PMID: Squitti R, Ghidoni R, Scrascia F, Benussi L, Panetta V, Pasqualetti P, Moffa F, Bernardini S, Ventriglia M, Binetti G, Rossini PM. Free copper distinguishes mild cognitive impairment subjects from healthy elderly individuals. J Alzheimers Dis. 2011;23(2): PubMed PMID: Villa C, Fenoglio C, De Riz M, Clerici F, Marcone A, Benussi L, Ghidoni R, Gallone S, Cortini F, Serpente M, Cantoni C, Fumagalli G, Boneschi FM, Cappa S, Binetti G, Franceschi M, Rainero I, Giordana MT, Mariani C, Bresolin N, Scarpini E, Galimberti D. Role of hnrnp-a1 and mir p in neuronal death: genetics and expression analysis in patients with Alzheimer disease and frontotemporal lobar degeneration. Rejuvenation Res Jun;14(3): Epub 2011 May 6. PubMed PMID: Progetto n.8 - Studio delle forme familiari di demenza e consulenza genetica. (Referente Scientifico: Luisa Benussi) Le ricerche condotte nell ambito delle malattie neurodegenerative hanno permesso il riconoscimento di tre geni che, quando presenti in forma mutata, risultano essere responsabili di malattia di Alzheimer (AD) familiare, con ereditarietà di tipo autosomico dominante. Gli sforzi della ricerca nazionale ed internazionale sono ora volti ad identificare, attraverso l utilizzo di tecnologie ad alta produttività (genome-wide), fattori genetici in grado di influenzare la suscettibilità della malattia. Complessivamente larga parte dell ereditabilità dell AD rimane ancora da svelare. Per quanto riguarda la demenza frontotemporale (FTD), notevoli progressi sono stati fatti negli ultimi anni nel campo della genetica: accanto ai geni MAPT e progranulina (PGRN), responsabili della maggior parte delle forme familiari di demenza frontotemporale familiare, sono stati identificati altri cinque geni che, mutati, causano la malattia (VCP, FUS, TDP-43, C9ORF72, CHMP2B, Risultato di queste ricerche è la disponibilità di test molecolari per una diagnosi delle forme ereditarie di demenza (Burgunder JM, EFNS et al., Eur J Neurol. 2010; Goldman et al., Neurology 2011). Un

19 percorso di consulenza genetica deve costituire parte integrante all esecuzione di test genetici. E stata quindi intrapresa un attività di studio e ricerca preliminare all'attivazione di un servizio di consulenza genetica per pazienti affetti da demenze a carattere ereditario ed i loro familiari. In primo luogo sono indagate le basi genetiche delle malattie neurodegenerative, anche attraverso l utilizzo delle più moderne tecnologie. E stato costituito un gruppo multidisciplinare di studio e lavoro composto da genetisti medici, medico neurologo, biologo specializzato, psichiatra e psicologo che ha stilato un protocollo di consulenza genetica; è in corso di valutazione la qualità e l impatto psico-sociale dell applicazione del protocollo multidisciplinare di consulenza genetica. Le conoscenze acquisite saranno quindi integrate nell attività clinico assistenziale dell IRCCS Centro S. Giovanni di Dio- Fatebenefratelli come segue: i. implementazione di test genetici; ii. strutturazione di un servizio di Consulenza Genetica per le forme familiari di demenza. Nel corso del 2011 è stata svolta la seguente attività scientifica: (a) Screening genetico in pazienti affetti da demenza familiare Nel corso degli ultimi anni è emerso un ruolo centrale del gene per progranulina (GRN) quale determinante genetico per demenza frontotemporale nella popolazione del Nord Italia. La mutazione GRN Leu271LeufsX10, una delle più comuni al mondo, è stata identificata nel 20,2% dei pazienti con familiarità positiva e nel 13,2% dell intera coorte di pazienti. Inoltre sono state identificate 9 nuove mutazioni in GRN (Benussi&Ghidoni et al., Neurobiol Dis. 2009, Rossi et al., J Alzheimers Dis. 2011; Benussi et al., in prep). Complessivamente, mutazioni in PGRN rendono ragione di circa un quarto dei casi familiari di demenza frontotemporale nel nord Italia, risultando quindi una causa comune di malattia (Benussi et al., 2010). Nel corso del 2011 è stata identificata una nuova mutazione nulla in progranulina, GRN Thr276SerfsX7, responsabile della comparsa di FTLD in due pazienti afferenti al nostro istituto ed all istituto Carlo Besta di Milano. La presenza di questa mutazione è associata ad una forte riduzione nei valori plasmatici di progranulina ed ad un fenotipo clinico altamente variabile in termini di età di esordio (range anni) e sintomi clinici. L aplotipo MAPT H1 sembra anticipare la comparsa di malattia nei portatori di questa mutazione, così come precedentemente descritto per la mutazione GRN Leu271LeufsX10 (Rossi et al., JAD 2011). Un recente studio whole-genome (WGA) internazionale ha proposto il gene TMEM101 quale fattore di rischio genetico per FTLD. L importanza di questo studio, condotto in un ampia coorte di pazienti, ci ha spinto a verificare il ruolo di tale determinante genetico attraverso uno studio di associazione multicentrico. In collaborazione con la Mayo Clinic di Jacksonville, Florida, è stato dimostrato che un polimorfismo nel gene TMEM106B è in grado di modulare l espressione di GRN e quindi la penetranza delle mutazioni in GRN (Finch et al., Neurology 2011). Oltre alla presenza di numerose mutazioni nel gene GRN, che confermano l importante ruolo di questo gene quale determinante genetico per le forme familiari di demenza, è stata identificata una nuova mutazione nel gene MAPT in una paziente con diagnosi di afasia

20 progressiva non fluente (PNFA) e storia familiare positiva per demenza. La mutazione (g G>A) è localizzata nell esone 10 di MAPT, e causa un cambiamento amminoacidico (p.gly304ser) nel secondo dominio di binding dei microtubuli. Dall analisi in silico, tau Gly304Ser risulta potenzialmente dannosa per la funzione e la struttura della proteina. (Villa C et al. J Alzheimers Dis. 2011).

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