SCHEDA TECNICA PRO-LONGEVITY UOMO Complemento alimentare

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1 SCHEDA TECNICA PRO-LONGEVITY UOMO Complemento alimentare

2 SCHEDA TECNICA Denominazione del prodotto: PROLONGEVITY UOMO compresse Composizione per unità di somministrazione: - Uva (Vitis vinifera) e.s. titolato al 95 in Polifenoli di cui 300 mg Acido Gallico 3% Catechine/epicatechine (monomere) minimo 20-30%, Procianidine dimere (B1-B4) minimo 4-7% - Pterocarpus marsupium e.s. titolato al 5% in Pterostilbene 160 mg - Quercetina 50 mg - Caffeina 100 mg - Selenio 40 mcg - Testofen (es. Fieno greco titolato in Fenuside) 50 mg - Bioperine (es. Pepe nero tit. 95% in Piperina) 4 mg Le ipotesi correlate all invecchiamento cellulare L'invecchiamento è un processo degenerativo progressivo con accumulo graduale di danni che comporta il malfunzionamento e l indebolimento generale dell'organismo, rendendolo vulnerabile agli agenti patogeni e favorendo l'instaurarsi di gravi patologie. Si ipotizza che esso sia il risultato inevitabile dei fenomeni di usura, ma che la rapidità alla quale progredisce possa essere influenzata dalla capacità dell'organismo di prevenire e riparare i danni. A prescindere dall'efficienza dei meccanismi di prevenzione e riparazione, è molto probabile che qualche danno sfugga al loro intervento. Le lesioni non riparate si accumulano fino ad un livello critico, superato il quale, si manifestano i loro effetti fisiologici. La velocità con cui i danni si accumulano e, quindi, quella con cui progredisce l'invecchiamento dipende dall'efficienza dei meccanismi di prevenzione e riparazione controllati dai geni. Alla base dell invecchiamento sono state individuate quattro ipotesi che in concomitanza possono essere ritenute responsabili del progressivo declino dell organismo: - ipotesi genetica - ipotesi dei telomeri - ipotesi dei radicali liberi - ipotesi immunitaria/infiammatoria Ipotesi genetica L'invecchiamento, almeno in parte, è programmato a livello genetico per necessità evolutive. Nella fase di invecchiamento di un individuo si attivano almeno 35 geni e proteine prima silenti. Nel topo si sono scoperti geni che hanno un ruolo molto attivo nel processo di invecchiamento: uno di questi geni è l'shc. Esso produce tre proteine, di cui una, la P66, determina nel tempo la morte cellulare. I topi privati di questo gene vivono mediamente un terzo di più rispetto agli animali del gruppo di controllo. L'ipotesi è che questa proteina controlli la

3 risposta cellulare allo stress ossidativo, generato al 90% dal mitocondrio. (Prof. Pelicci, Nature1999) Esistono prove sperimentali che dimostrano come i geni mitocondriali possano essere danneggiati in maniera irreversibile. Diversi ricercatori hanno riscontrato delezioni specifiche in segmenti del DNA mitocondriale nel cervello di persone anziane. L'australiano Anthony Linnane ha dimostrato che meno del 5% del DNA mitocondriale è integro nel tessuto muscolare di un soggetto di 90 anni. Si è accertato che in questi organuli cellulari, che sono la fonte energetica della cellula e nei quali la produzione di radicali liberi è particolarmente intensa, la capacità di generare energia decresce con l'età. Si ritiene che molte malattie senili, tra cui il diabete mellito, il Parkinson e la malattia di Alzheimer, siano riconducibili a danni mitocondriali. Oggi è noto che una certa forma di riparo esiste anche per il DNA mitocondriale, nel quale è stato scoperto l'attività di una DNA polimerasi. Come ulteriore evidenza che la senilità ha una base genetica, è stato dimostrato che, nei pazienti affetti dalla Sindrome di Werner, che appaiono anziani già all'età di 20 anni, vi è un gene chiamato Recq che accelera l'invecchiamento. Nel 1995 alcuni scienziati della Rockefeller University, annunciarono l'identificazione di due geni correlati con la longevità. Si tratta di geni che appartengono alla categoria chiamata di "manutenzione". Tutti li possediamo, ma alcuni di loro sono meno efficienti di altri: chi possiede la versione più efficiente ha una maggiore probabilità di vivere più a lungo. Uno di questi geni è quello che codifica per la Apolipoproteina E (Apo), di cui esistono 3 versioni ed in particolare la versionee2 conferisce protezione nei confronti delle malattie cardiovascolari.

4 Ipotesi dei telomeri La lunghezza dei telomeri è un altro importante indice di invecchiamento. Essa si riduce gradualmente con l'avanzare dell'età, inibendo progressivamente la proliferazione cellulare. In molti ceppi tumorali umani, come ad es. le cellule HeLA, in fase di divisione attiva, la lunghezza dei telomeri permane costante e l'attività telomerasica è elevata. Jerry W.Shay e collaboratori dell'università del Texas con i ricercatori della Geron Corporation, a Silicon Valley, in California, hanno introdotto, in vitro, nel DNA di cellule della pelle, retina e vasi sanguigni, il gene che codifica per l'enzima telomerasi. In questo modo si è evitato il progressivo accorciamento dei telomeri, consentendo di rallentare l'invecchiamento. Ipotesi dei radicali liberi

5 I radicali liberi, generati al 90% nei mitocondri, è molto probabile che siano implicati anche nella genesi di malattie quali l'arteriosclerosi, l'infarto, l'ictus, la cataratta, l'enfisema, l'artrite e il cancro. I radicali liberi rappresentano un sottoprodotto del normale metabolismo cellulare ed essendo molecole altamente instabili e reattive, con uno o più elettroni liberi, sono perennemente alla ricerca di altre molecole a cui attaccarsi. Quando il loro numero è eccessivo (condizione di stress ossidativo) possono risultare dannosi per l'organismo. Il danno da stress ossidativo è stato particolarmente dimostrato nel caso di riperfusione del muscolo cardiaco dopo infarto miocardico. I radicali liberi svolgono, però, anche funzioni utili per il benessere generale dell organismo. L'endotelio dei vasi sanguigni produce radicali liberi per controllare la contrazione dei vasi stessi: ad esempio l'ossido nitrico (NO) è essenziale per mantenere dilatati al punto giusto i vasi sanguigni e quindi permettere una corretta circolazione del sangue. I globuli rossi li producono per poter utilizzare correttamente l'ossigeno. I radicali liberi sono prodotti anche da alcune cellule del sistema immunitario per favorire l eliminazione dei microrganismi patogeni. Appare, dunque, evidente che i radicali liberi non costituiscono un problema ma lo diventano quando si rompe l equilibrio tra le molecole prodotte e quelle eliminate, rendendo l organismo inefficiente nel neutralizzare l eccesso di radicali liberi. Questo può accadere quando altri fattori contribuiscono alla produzione di radicali liberi: l'inquinamento atmosferico, gli insetticidi e altri prodotti chimici contenuti nei cibi, il fumo di sigaretta, le radiazioni, comprese quelle solari, lo stress fisico od emotivo, alcuni farmaci tra cui la pillola anticoncezionale, ecc.. I neutrofili ed i macrofagi, durante la lotta contro virus e batteri, generando un eccesso di radicali liberi e di specie reattive dell'ossigeno, possono produrre un danno diffuso alle cellule locali e una reazione infiammatoria cronica. Nel giugno del 2001, in un convegno della Società Europea di Ricerca sui radicali Liberi, è stata dimostrata la correlazione tra scorretta nutrizione e malattie cardiovascolari mediante l identificazione di una serie di geni, espressi in modo alterato a causa di una perdita dell'equilibrio fra radicali liberi ed antiossidanti. L'organismo dispone di vari mezzi per prevenire e riparare i danni molecolari causati dai radicali liberi, ma la loro azione, nel complesso, è imperfetta e la loro efficacia declina con l'avanzare dell'età. Questi mezzi comprendono sostanze antiossidanti, come la Superossidodismutasi, il Glutatione, la Perossidasi, la Catalasi e l'acido urico; la ceruloplasmina; i sistemi di riparazione delle proteine come le proteinasi, le proteasi e le peptidasi; i sistemi di riparazione dei lipidi come le fosfolipasi, le acetiltrasferasi e la transferasi; i sistemi di riparazione del DNA come la eso e la endonucleasi, la glicosilasi, la polimerasi e la ligasi. Ci sono poi sostanze antiossidanti che necessitano di apporto esterno come le vitamine C, E, B1, B3, B6, paba e colina, i carotenoidi quali la luteina, l'alfacarotene, il betacarotene, il licopene, la zeaxantina e la betacriptoxantina,i bioflavonoidi, tra cui, la quercetina, ecc.. Altri bioflavonoidi sono le proantocianidine, le procianidine, il resveratrolo, le antocianine, ecc.. Si è anche accertato che, nelle cellule umane, la quantità di proteine ossidate aumenta esponenzialmente con l'età. Le proteasi, cioè gli enzimi capaci di degradare le proteine ossidate, si ossidano a loro volta e divengono inattive. Neppure le lunghe catene di atomi di carbonio che compongono i lipidi delle membrane che rivestono le cellule ed i loro organuli interni, sono risparmiate dall'ossidazione distruttiva dei radicali liberi. Si ritiene che anche il glucosio, il principale combustibile del corpo umano, sia un importante fattore di invecchiamento. Una reazione chimica, la glicosilazione, lega le molecole di glucosio alle proteine alterandone la funzionalità. Si è dimostrato che questo zucchero modifica lentamente il collagene favorendo la formazione di legami incrociati con la conseguente perdita di elasticità dei tessuti.

6 La quarta ipotesi riguarda il declino del sistema immunitario e l instaurarsi di processi infiammatori, più o meno silenti, dovuti all usura dell organismo, alla sua maggiore vulnerabilità ed alla minore capacità di neutralizzare l eccesso di radicali liberi. Sicuramente l influenza concomitante delle quattro ipotesi summenzionate è alla base di una teoria unificante dell aging e tra queste lo stress ossidativo, influenzato dall ambiente e dallo stile di vita svolge un ruolo particolarmente importante. Quali sono le caratteristiche dell'invecchiamento? Nell'uomo, con il progredire dell'età, gli spazi extracellulari dell'ippocampo, della corteccia e di altre regioni cerebrali, si riempiono di aggregati di beta-proteina amiloide (le cosiddette placche senili), le cellule gliali subiscono alterazioni e il citoplasma dei neuroni, in molte aree del cervello, appare sempre più punteggiato da granuli di lipofuscina. Altra caratteristica dell'invecchiamento è la progressiva riduzione del numero di neuroni con l'avanzare dell'età. Si è calcolato che dopo i 50 anni c.a il 5% dei neuroni dell'ippocampo scompare ogni 10 anni. Anche quando i neuroni sopravvivono, il loro corpo cellulare ed i loro prolungamenti possono atrofizzarsi. Il citoplasma di alcune cellule dell'ippocampo e di altre aree cerebrali può riempirsi di ammassi neurofibrillari.oltre al cervello, cuore e vasi sanguigni, già intorno ai 20 anni, possono manifestare microlesioni nella parte più interna; la pelle perde circa il 6% dell'elasticità ogni 10 anni; nell'occhio il calo della vista inizia intorno ai 40 anni e verso i 60 possono comparire danni più gravi alla retina o alla cataratta; nell'orecchio il calo dell'udito inizia intorno ai anni; nelle ossa, aumentano gradualmente gli osteoclasti e diminuiscono gli osteoblasti. Le articolazioni diventano più rigide, meno mobili e talvolta si deformano (specie quelle delle mani) per fenomeni di artrosi; l'altezza può ridursi, a causa di un incurvamento della colonna vertebrale ; i capelli diventano bianchi, crescono più lentamente e sono più sottili; la pelle diventa rugosa e meno elastica, in particolar modo al volto e al dorso delle mani; le unghie possono diventare opache e fragili; i muscoli si

7 riducono e diminuisce la forza di contrazione. Aumenta la pressione del sangue e le arterie diventano più rigide (arteriosclerosi); arretrano le gengive; l'intestino diventa più pigro, per cui è frequente la stitichezza; è frequente nell'uomo l'ingrossamento della prostata che comporta un getto urinario minore con minzioni più frequenti, specie nelle ore notturne; si riduce la capacità del sistema immunitario; la velocità di guarigione delle ferite è più lenta; vi è un'accresciuta crescita di peli all'interno delle orecchie e del naso, accumulo di lipidi nella sclera (colorazione tipicamente giallognola dell'occhio). Inoltre l'invecchiamento è caratterizzato dall evidenza di quattro fattori: iperglicemia (il glucosio non è più correttamente metabolizzato), ipercolesterolemia (mutazione del metabolismo dei lipidi), ipertensione (irrigidimento dei vasi soprattutto a livello renale), adiposità viscerale. Nell'invecchiamento tutto si desincronizza e diminuisce la ciclicità ormonale: l'organismo perde il controllo di sé stesso. E' inoltre emerso da studi che l'abrogazione del ritmo circadiano (luce-buio) accelera il processo di invecchiamento. Il venir meno dei ritmi circadiani ha effetti deleteri sul sistema immunitario. Ci sono studi che affermano che al nostro interno possediamo un aging clock in grado di scandire la durata della nostra vita, situato nel nostro cervello e questo orologio interno sembra essere la ghiandola pineale. Nel corpo umano, soltanto le cellule germinali sono immortali, in quanto dispongono di grandi quantità di enzimi per la riparazione del DNA. E' ragionevole ipotizzare che, se si potessero isolare, sintetizzare e far pervenire, all'interno di tutte le cellule somatiche dell'organismo umano, quantità appropriate di tali enzimi, si otterrebbe un effetto di ringiovanimento. Vi sono tre modi di misurare l'età : l'età cronologica, ovvero l'età anagrafica; l'età biologica, ovvero l'età del corpo e l'età psicologica, ovvero l'età che si sente di avere. La prima età è quella certa ma l'età biologica è quella che è più degna di fede delle tre. L'età psicologica può influenzare di molto l'età biologica, vediamo alcuni fattori : Fattori che rallentano l'invecchiamento Fattori che accelerano l'invecchiamento Soddisfazione del proprio lavoro Soddisfacente vita sessuale Relazione stabile, matrimonio felice Senso di felicità personale Capacità di avere e mantenere amicizie intime Senso dell'umorismo Piacere nel trascorrere il tempo libero Ottimismo Solitudine Depressione Preoccupazioni costanti ed eccessive Insoddisfazione del proprio lavoro Disperazione, rimpianti, ipercriticismo, irritabilità Eccesso di lavoro Problemi finanziari Incapacità di esprimere le proprie emozioni Capacità di esprimere le emozioni

8 Sensazione di non mancare di mezzi finanziari Capacità di reagire creativamente ai cambiamenti Caratteristiche del prodotto PRO-LONGEVITY DONNA è un prodotto nutraceutico a base di AGEPROTECTION510, in grado di conferire una protezione cellulare attiva contro l attacco nocivo delle specie radicaliche responsabili del precoce invecchiamento dell organismo. Il prodotto protegge in particolare il DNA, la membrana cellulare e le componenti proteiche delle cellule grazie all innovativo e brevettato complesso AGEPROTECTION510, i cui test in vitro hanno dimostrato la sua efficacia nel potenziare le difese cellulari antiossidanti e ridurre i processi infiammatori correlati allo stress ossidativo. La Vite è un arbusto rampicante con fusti lunghi fino a 30 metri. Il tronco si presenta di colore marrone scuro che si stacca in strisce longitudinali; le foglie hanno un robusto picciolo, il frutto è formato da una bacca tondeggiante od ovale, con polpa succosa che contiene 1-4 semi piriformi. In Italia è diffusa in tutto il territorio, cresce nei boschi, nei cespugli e tra le siepi dal piano fino a 900 metri. I componenti principali della Vite sono i polifenoli e gli antocianosidi, in particolare: - flavonoidi (alla concentrazione del 4-5%): quercitrina, isoquercitrina, rutina, luteolina, ecc.. - tannini antocianici e leucoantocianici: gallocatecolo, catecolo, ecc.. Sono inoltre presenti acidi organici (tartrico, malico, succinico, ecc..) e sali minerali. Tra le attività dell Uva è sicuramente nota quella angioprotettrice, svolta a livello del microcircolo, grazie all azione degli antocianosidi: diminuzione della permeabilità di membrana e aumento della resistenza dei capillari. La diminuita permeabilità dei capillari sarebbe conseguenza di una stabilizzazione del collagene. Gli antocianosidi sono pertanto risultati utili nel trattamento degli edemi perimalleolari dovuti ad abnorme permeabilità capillare: riattivano il microcircolo locale, migliorano il deflusso venoso e facilitano la rimozione dei liquidi interstiziali, riducendo l edema. Inoltre, gli antocianosidi riducono il tono delle fibrocellule muscolari lisce di arteria, dimostrando azione antiischemica e favorente la circolazione ematica. A questa attività si aggiunge un effetto protettivo nei confronti del danno endoteliale che può seguire ad un periodo di temporanea ischemia. Nel fitocomplesso sono presenti anche procianidine, sostanze molto interessanti come agenti antiossidanti, utili nel contrastare l intervento dei radicali liberi. Le procianidine sono caratterizzate da molecole flaviniche raggruppate in oligomeri, dimeri, trimeri, ecc. dotate di attività antiossidante, scavengers dei radicali liberi, antiproteasi, endotelioprotettrici. E stata dimostrata inoltre la loro capacità di aumentare le HDL e di ridurre perciò i danni al miocardio. L estratto impiegato nella formulazione del prodotto è un estratto particolare dotato di una titolazione molto elevata in polifenoli (95%) di cui almeno il 35% è stato identificato. Nello

9 specifico l estratto è dotato di una caratterizzazione in termini di tenore di acido Gallico, rapporto catechine/epicatechina e procianidine dimere (B1-B4). L'estratto, ottenuto in GMP, è uno dei più potenti antiossidanti presenti sul mercato in quanto caratterizzato da un'attività ORAC superiore a micromoli TE/g. L'estratto è stato testato in vivo su 10 soggetti obesi (sottoposti a forte stress ossidativo per la loro condizione di sovrappeso) con il fine di verificare la capacità della materia prima nel modulare l'espressione dei geni correlati alla riduzione dello stress ossidativo. Lo studio randomizzato con placebo ha previsto il primo mese di trattamento con il placebo seguito da un altro mese di trattamento con l'estratto di Uva. Non sono stati monitorati effetti avversi durante il trattamento. Non si sono osservate variazioni significative a carico dei segni vitali, stato clinico, parametri ematologici, biochimici ed enzimatici. Durante lo studio è stata monitorata la TAS (stato antiossidante totale) come misuratore indiretto della biodisponibilità dell estratto di Uva. Il grafico sottostante evidenzia un incremento significativo del TAS rispetto al placebo: Effetti sui sistemi anti-ossidanti enzimatici e non enzimatici endogeni. Il Glutatione perossidasi (GPX), la Catalasi (CAT) e la Superossido dismutasi (SOD) rappresentano i più importanti enzimi antiossidanti in grado di proteggere le cellule dal danno ossidativo generato dai radicali dell ossigeno. Al termine dello studio come evidenzia il grafico sottostante è stato riscontrato un aumento significativo, rispetto al plcebo, dei livelli di GPX. Sempre rispetto al placebo si riducono i livelli di Glutatione ridotto (GSH) ed aumentano i livelli di Glutatione disolfuro (GSSH).

10 Questi dati suggeriscono che l estratto di Uva è in grado di attivare il sistema anti-ossidante del glutatione:

11 Espressione genica L espressione genica è stata monitorata mediante la tecnica Microarray. Sono stati investigati ca. 200 geni coinvolti nello stress ossidativo e nei pathways antinfiammatori. Dopo il trattamento l espressione differenziata è stata riscontrata su 50 geni. Conclusioni L estratto di Uva testato nello studio si è dimostrato capace di: - Attivare il sistema anti-ossidante relativo al glutatione - Attivare l espressione genica di 50 geni che codificano per i sistemi di difesa antiossidanti e antinfiammatori. L attivazione dei sistemi di difesa cellulare contribuisce a proteggere le cellule mantenendole attive e pienamente funzionali. Pterostilbene estratto di Pterocarpus marsupium titolato al 5% in Pterostilbene. Si tratta di uno stilbene strutturalmente analogo al Resveratrolo prodotto da alcune piante a seguito di infezioni micotiche, microbiche o in risposta ad insulti ambientali quali l eccessiva esposizione alla luce

12 ultravioletta. Si trova normalmente nell Uva e nei Mirtilli in piccole quantità mentre è largamente rappresentato nel Pterocarpus marsupium, estratto noto nella medicina ayurvedica per le sue capacità curative nei confronti del diabete e per il trattamento di problematiche cardiovascolari. Il Pterostilbene come analogo strutturale del Reveratrolo, presenta rispetto a quest ultimo le seguenti caratteristiche: - È più biodisponibile - Come antimicotico è 5-10 volte più potente - Si è dimostrato più efficace nell inibire la proliferazione cellulare in alcune linee tumorali (es. HT-29 adenocarcinoma) - Si è dimostrato più efficace nell attivare il PPARalfa, un fattore nucleare coinvolto nella funzionalità ed efficienza cellulare che regola l espressione genica. - È più stabile Inoltre il Pterostilbene possiede - una significativa attività antinfiammatoria (inibizione selettiva di COX-2) - Ha effetto ipoglicemizzante ed ipolipemizzante. - Favorisce l aumento del colesterolo buono HDL. - Determina benefici a livello cardiovascolare - in vivo sugli animali ha dimostrato di compensare deficit cognitivi. In particolare l attività antissidante del Pterostilbene è stata monitorata in vitro in eritrociti umani in combinazione con la Quercetina. Gli eritrociti sono stati sottoposti al danno ossidativo mediante trattamento con ioni perossido. La suddetta combinazione è risultata maggiomente efficace rispetto al binomio Resveratrolo-Quercetina nel proteggere le membrane eritrocitarie dalla perossidazione lipidica (Mikstacka et al. 2010). L azione antiossidante del Pterostilbene è stata testata anche in vivo su ratti diabetici. Il diabete riduce l attività enzimatica di SOD, Catalasi, Glutatione perossidasi, Glutatione-S-transferasi e diminuendo la disponibilità del glutatione soprattutto a livello del tessuto epatico e renale. Dopo trattamento dei ratti per 6 settimane con Pterostilbene (40 mg/kg), le attività enzimatiche dei vari sistemi di difesa cellulari sono significativamente aumentati. Anche il grado di perossidazione lipidica misurato con il TBARS test si è normalizzato a seguito del trattamento (Satheesh and Pari, 2006). Il Pterostilbene ha evidenziato anche una notevole attività anti-infiammatoria mediata dall inibizione di enzimi e citochine proinfiammatorie. In particolare si è dimostrato sperimentalmente la capacità di questo stilbene nel down-regolare nei macrofagi l espressione genica infiammatoria di inos (ossido nitrico sintasi inducibile) e COX-2 mediante l attivazione di NFkB (fattore di trascrizione nucleare significativo nei processi di infiammazione) (Pan et al, 2008b). Il Pterostilbene si è rivelato più efficace del resveratrolo nell inibire la sintesi dei mediatori infiammatori e la proliferazione di cellule tumorali HT-29 da colon (Paul, S. et al., 2009). L estratto di Pterocarpus fonte di Pterostilbene si è rivelato un inibitore selettivo di COX-2 e della produzione di PGE2 negli eritrociti umani stimolati con LPS. Questi dati supportano l efficacia dell estratto ed in particolare del Pterostilbene nel svolgere una valida attività antinfiammatoria utile nelle patologie cronicodegenerative. I PPARs rappresentano un gruppo di recettori nucleari proteici che funzionano come fattori di trascrizione regolando l espressione di geni coinvolti nello sviluppo e differenziazione cellulare, così come nel metabolismo di lipidi, carboidrati e proteine. I ricercatori hanno valutato in vitro in cellule H4IIEC3 la capacità di 4 stilbeni (resveratrolo, pterostilbene, piceatannolo,

13 resveratrolo trimetil etere) nell attivare i PPARs. Il Pterostilbene si è rivelato il più potente dei 4 stilbeni, determinando un incremento di 8 e14 volte l attività della luciferasi alla dose rispettivamente di 100 e 300 microlitri, rispetto al controllo (Rimando et al., 2005). Il Pterostilbene riduce significativamente la glicemia nei ratti diabetici e l effetto è stato equiparato a quello della metformina (Manickam et al,, 1997). Ratti ipercolesterolemici trattati con Pterostilbene alla dose di 25 ppm della dieta hanno evidenziato una riduzione del 29% delle LDL, una riduzione del 14% del glucosio plasmatico ed un aumento del 7% delle HDL (Rimando et al., 2005). Studi recenti suggeriscono che il Pterostilbene sia potenzialmente più efficace del resveratrolo nel supportare la memoria e le funzioni cognitive con il trascorrere degli anni. I due stilbeni sono stati somministrati a 344 ratti di 19 mesi. Sono stati eseguiti 2 set di esperimenti: il primo usando il resveratrolo e 6 analoghi del resveratrolo misurava la loro efficacia nel prevenire il decremento di dopamina indotta in colture cellulari COS-7. Il secondo esperimento ha usato il derivato del resveratrolo risultato più efficace nel primo test, ossia il Pterostilbene, somministrandolo a due concentrazioni differenti ai ratti. I risultati indicano che il Pterostilbene è efficace nel rendere reversibili i deficit cognitivi comportamentali, così come il rilascio di dopamina (Joseph, et. Al. 2008). Quercetina La Quercetina è classificata come un flavonolo, una delle sei sottoclassi appartenenti al gruppo dei flavonoidi. I flavonoidi rappresentano una categoria molto eterogena di composti largamente rappresentati in frutta e verdura (es. uva, cipolle, tè verde, mela, mirtillo, ecc.) e solitamente presenti come glucosidi o agliconi. Nello specifico la Quercetina è l aglicone della Quercetrina. La sua biodisponibilità è condizionata dalla forma glucosidica o agliconica. Anche se ingerita sotto forma di glucoside gli enzimi presenti nel cavo orale ma maggiormente quelli in sede intestinale sono in grado di idrolizzarla nell aglicone che è più facilmente assorbito. Come supplemento alimentare la somministrazione per 2 settimane di 50, 100 e 500 mg/die ha indotto rispettivamente un incremento nel plasma del 178-, 359-, e 570%. Questo e altri studi hanno dimostrato l ottima biodisponibilità del flavonolo una volta assorbito. Il suo assorbimento a livello orale è di ca. il 36-54% con una emivita tra le ore. Una quantità di studi in vitro ed in vivo su animali hanno individuato il potenziale antiossidante della Quercetina. Gli studi su animali suggeriscono che la Quercetina possa svolgere un azione protettiva a livello di cuore, cervello ed altri tessuti nei confronti degli insulti ischemici ed altri

14 fattori responsabili dell incremento dello stress ossidativo. È considerata un inibitore naturale di vari enzimi intracellulari: alcune tirosin-chinasi (TK), incluso il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR); alcune proteine chinasi calcio-fosfolipide dipendente (PKCs); la 5-lipossigenasi (che produce i leucotrieni, mediatori dell'infiammazione dell'asma); la fosfolipasi A2, che degrada i lipidi di membrana generando acido arachidonico che viene poi trasformato in prostaglandine, coinvolte nell'infiammazione; l'ornitina decarbossilasi (ODC) che produce le poliammine, notoriamente coinvolte nella proliferazione cellulare; le chinasi dei fosfoinositidi PI3K e PI4P-5K, coinvolte nelle risposte proliferative innescate dalle via mitogeniche della traduzione del segnale. Per tali proprietà è stata estensivamente studiata in campo oncologico sperimentale, nella delucidazione dei meccanismi di proliferazione cellulare e della cancerogenesi. La Quercetina è inoltre un antiossidante naturale. Tra le sue funzioni più importanti vi sono: ripristinare il tocoferolo (Vitamina E), dopo che questo si è trasformato in radicale libero (tocoferil-radicale), disintossicare la cellula dal superossido e frenare la produzione di ossido nitrico durante le infiammazioni. La Caffeina è una metilxantina presente nella formulazione di prodotto in funzione delle sue proprietà tonico-stimolanti e poiché capace di migliorare l assorbimento gastrico. Le metilxantine agiscono generalmente inibendo l'enzima fosfodiesterasi che degrada l'ampc. L'aumento intracellulare di AMPc media la maggior parte degli effetti farmacologici delle metilxantine. Esse sono note per la capacità di stimolare il SNC, per l'effetto inotropo positivo sul miocardio e per molte altre azione tra cui quella di incrementare la lipolisi. Il Selenio, pur essendo distribuito nell organismo in quantità piccolissime, è un elemento essenziale, soprattutto per la sua attività protettiva nei confronti delle cellule. Manifesta infatti un azione antiossidante, da solo e unitamente alla Vitamina E. Il Selenio è anche dotato di proprietà immunostimolanti ed è in grado di disintossicare l organismo da alcuni metalli pesanti, quali il Mercurio ed il Cadmio. Il Bioperine è un estratto brevettato, standardizzato ottenuto dal pepe nero (Piper nigrum), titolato al 95% in piperina contrariamente al contenuto medio di questo attivo, pari al 3-9%, che si riscontra negli estratti tradizionali di pepe nero. Numerosi studi clinici hanno dimostrato la capacità di Bioperine nell aumentare la biodisponibilità di estratti vegetali, vitamine, minerali e molti altri nutrienti. La somministrazione di Bioperine in associazione ad altre sostanze ne aumenta mediamente l assorbimento di un 30%. Si ritiene che il meccanismo d azione imputabile al Bioperine preveda la coesistenza simultanea di più azioni, quali l incremento del flusso sanguigno a livello del tratto gastrointestinale grazie alle sue proprietà termogeniche, la migliorata emulsione del contenuto intestinale ed la stimolazione dei sistemi di trasporto attivo. L efficacia del Bioperine è stata testata in presenza di vitamine, minerali, coenzima Q10, estratti vegetali e

15 molecole farmaceutiche, quali ad esempio l ibuprofene. Il suo meccanismo d azione risulta quindi applicabile a qualunque sostanza. Gli studi di tossicità acuta, subacuta e cronica condotti sugli animali attestano la sicurezza d impiego del Bioperine. La dose di estratto in grado di aumentare la biodisponibilità dei nutrienti e degli estratti vegetali può variare da 0,04 a 0,08 mg/kg, risultando di 4000 volte inferiore alla LD50 testata nei topi e nei ratti. Il processo di invecchiamento è condizionato anche dal declino ormonale che avviene in modo differente tra uomo e donna. Nel caso della donna il calo degli estrogeni si ripercuote sull intero organismo con sintomi e manifestazioni differenti. Per questa ragione Prolongevity Donna prevede nella sua formulazione la Soja fermentata naturalmente arricchita in Equolo per contrastare il precoce invecchiamento cellulare correlato al declino ormonale. Il Testofen TM (estratto di Fieno greco Trigonella foenum graecum) rappresenta una particolare frazione del Fieno greco ricca di sostanze in grado di sostenere l organismo nei momenti più faticosi e stressanti, esercitando una valida azione tonico-stimolante con conseguenze positive anche nell ambito della sfera sessuale. Il Fieno greco è una pianta che si presta a molteplici applicazioni e che vanta una grande varietà di componenti attivi: contiene più di 100 costituenti fitochimici, tra cui saponine steroidee e furostanoli. Fattori come stress, pressioni psicologiche ed inquinamento atmosferico possono causare nell organismo cali di energia e di vitalità e determinare conseguenze nell ambito della sfera sessuale. Testofen TM rappresenta la soluzione naturale in grado di incrementare i livelli di testosterone ed aumentare il desiderio sessuale. Il Fieno greco contiene diverse sostanze tra cui sapogenine, protodioscina, molecola particolarmente attiva nella sfera sessuale, pseudoprotodioscina, gracillina, protogracillina, diosgenina, diossina e molte altre saponine, la maggior parte delle quali, come la Fenuside, legate al glucosio. Diversi studi e pubblicazioni hanno dimostrato che l insieme dei principi attivi contenuti nel Fieno greco è in grado di determinare un aumento dei livelli di testosterone ed un incremento della libido. Tra le saponine glicosidiche, la più importante è la Fenuside, per la quale i test di efficacia hanno confermato la sua proprietà di aumentare la libido. Inoltre Testofen TM, interagendo con i recettori del testosterone, esercita un azione simile a quella dell ormone. La somministrazione di Testofen TM a ratti, appartenenti alla specie utilizzata per studiare l efficacia del Sildenafil Citrato (Viagra), ha evidenziato l incremento della pressione sanguigna all interno dei corpi cavernosi ed un miglioramento della funzione erettile. La clinica sull uomo è stata eseguita su 60 soggetti maschi (età anni) in doppio cieco con placebo. I soggetti praticavano in maniera regolare attività fisica. Sono stati somministrati 600 mg di Testofen al giorno per 8 settimane consecutive. A conclusione dello studio oltre ad alcuni parametri relativi alla composizione corporea ed all attività sportiva, è stato monitorato rispetto al tempo zero il livello di testosterone libero: incremento del 98% di testosterone libero rispetto al gruppo di controllo.

16 INFORMAZIONE RISERVATA al PERSONALE TECNICO-PROFESSIONALE non DIVULGABILE e non RIPRODUCIBILE NEMMENO PARZIALMENTE Indicazioni: PRO-LONGEVITY UOMO con AgeProtection510 rappresenta il supplemento alimentare utile per proteggere le cellule dallo stress ossidativo responsabile del loro precoce invecchiamento. In particolare la formulazione Donna può essere consigliata: - Per favorire la performance psicofisica - Per mantenere attive le funzioni cognitive (memoria, concentrazione, apprendimento) - Per conferire tono ed energia soprattutto nei periodi più faticosi - Durante la stagione invernale per rafforzare le difese immunitarie - Per proteggere cuore e vasi sanguigni dallo stress ossidativo (es. riduzione LDL ossidate) Modalità d uso: Per sfruttare appieno i benefici di PRO-LONGEVITY UOMO si consiglia di assumere una compressa al giorno, la mattina preferibilmente a digiuno. Si consigliano cicli ottimali di 2 mesi consecutivi dopo i quali è possibile sospendere il trattamento per poi ripeterlo in base alle proprie esigenze durante l anno. In termini generali si può consigliare di effettuare 3 cicli di trattamento durante l anno così ripartiti: nei primi mesi autunnali, al cambio di stagione inverno-primavera, durante l estate. Avvertenze Non superare la dose giornaliera consigliata. Tenere fuori dalla portata dei bambini al di sotto dei 3 anni. Non assumere in gravidanza. Natura del contenitore e confezione Confezione astucciata da 30 compresse. Durata di stabilità a confezionamento integro 36 mesi. Speciali precauzioni per la conservazione Conservare in luogo fresco ed al riparo dalla luce e dall umidità. Categoria di appartenenza Complemento alimentare Regime di dispensazione al pubblico Libera vendita. Ragione sociale e sede del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio e/o del marchio Paladin Pharma S.p.A. Sede legale ed amministrativa: Via Vincenzo Monti 12/A, TORINO.

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