SCHIZOPHRENIA COGNITION

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1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BRESCIA FACOLTÀ DI MEDICINA E CHIRURGIA Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Tesi di Laurea SCHIZOPHRENIA COGNITION RATING SCALE: CORRELATI CLINICI E NEUROPSICOLOGICI IN PAZIENTI CON DISTURBI DELLO SPETTRO SCHIZOFRENICO

2 2 Studente: Annalisa Bergamini Matricola: Anno Accademico

3 Capitolo 1 Introduzione 1.1 Epidemiologia La schizofrenia è una grave malattia mentale annoverata tra le prime dieci cause di disabilità a lungo termine. Secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità, a fronte di una bassa incidenza (3:10.000), la prevalenza raggiunge l 1% della popolazione adulta, senza differenze tra i sessi, a causa della cronicità del decorso clinico. Esistono invece differenze per quanto riguarda l età d esordio: il picco si colloca tra i anni per gli uomini, i per le donne. [1] La patologia è connotata dalla presenza di disturbi della percezione, del pensiero, della cognizione, delle abilità psicomotorie e della socializzazione, che vanno ad alterare progressivamente il funzionamento sociale e lavorativo dei pazienti, nonchè la capacità di cura della propria persona. 1

4 1.2. EZIOPATOGENESI Eziopatogenesi Nonostante sia ormai trascorso quasi un secolo dall inizio di un intensa attività di ricerca sui fattori eziologici della schizofrenia, siano essi di tipo genetico, biologico, psicosociale, sociologico ed evolutivo, ad oggi l eziologia è tutt altro che chiara. Tra le possibili cause individuate si annoverano: fattori genetici, epigenetici ed ambientali, come evidenziato in studi familiari, di adozione, sui gemelli, di linkage e di associazione [2][3] alterazioni del funzionamento dei neurotrasmettitori, coinvolgenti in particolar modo il sistema dopaminergico, serotoninergico e glutammatergico [4] anomalie cerebrali anatomiche e metaboliche coinvolgenti le strutture limbiche, i lobi frontali ed in particolar modo la corteccia prefrontale e i gangli della base [5] ; aumento delle dimensioni ventricolari e diminuito volume corticale, con particolare coinvolgimeno dell ippocampo, della corteccia prefrontale e del talamo dorsale [6][7]; altri fattori, tra i quali anomalie cromosomiche o infezioni virali [8] Una delle ipotesi più accreditate per spiegare la patogenesi della malattia è quella del neurosviluppo [9][10], secondo la quale la schizofrenia avrebbe origine da anomalie cerebrali presenti sin dal concepimento. A supporto di tale ipotesi esistono diverse prove, quali le asimmetrie cranio faciali dei pazienti e i dismorfismi che potrebbero riflettere un anomalia di svi-

5 1.2. EZIOPATOGENESI 3 luppo dell ectoderma e della cresta neurale tra il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Inoltre, spesso questi soggetti hanno una storia di complicanze ostetriche, quali infezioni virali, denutrizione e processi autoimmuni, che sembrano raddoppiare il rischio di insorgenza di schizofrenia [11]. Sono state poi descritte anomalie comportamentali, d apprendimento, deficit cognitivi e motori durante l infanzia [12]. Ulteriori conferme si possono ritrovare grazie agli studi di imaging: nel 2-3% dei soggetti esite una marcata riduzione del volume cerebrale, accompagnata da una dilatazione del terzo ventricolo e dei ventricoli laterali. [13][14]. Tali alterazioni si aggravano durante il decorso della malattia, suggerendo la presenza di un processo degenerativo con progressiva perdita della funzione neuronale. Questo modello eziopatogenetico non può però non tener conto della predisposizione genetica: l ereditabilità è circa l 80%, ma la concordanza tra gemelli omozigoti è del 50%, sottolineando l importanza dei fattori ambientali nel determinare l insorgenza della malattia. Entrambi gli aspetti possono essere compresi nel modello stress-vulnerabilità, che prevede l interazione di un substrato genetico con fattori ambientali, per lo più stressanti [15]. In conclusione, l orientamento attuale conduce verso il determinismo multifattoriale, in cui la componente genetica sembra produrre, insieme a variabili ambientali e a meccanismi epigenetici, i caratteri complessi della malattia.

6 1.3. CRITERI DIAGNOSTICI Criteri Diagnostici I criteri diagnostici per la schizofrenia, secondo il DSM-IV-TR [16] sono i seguenti: A) Sintomi caratteristici: due (o più) dei sintomi seguenti, ciascuno presente per un periodo di tempo significativo durante un periodo di un mese (o meno se trattati con successo): 1. deliri 2. allucinazioni 3. eloquio disorganizzato (per es., frequenti deragliamenti o incoerenza) 4. comportamento grossolanamente disorganizzato o catatonico 5. sintomi negativi, cioè appiattimento dell affettività, alogia, abulia. Nota: è richiesto un solo sintomo del Criterio A se i deliri sono bizzarri, o se le allucinazioni consistono di una voce che continua a commentare il comportamento o i pensieri del soggetto, o di due o più voci che conversano tra loro. B) Disfunzione sociale/lavorativa: per un periodo significativo di tempo dall esordio del disturbo, una o più delle principali aree di funzionamento come il lavoro, le relazioni interpersonali, o la cura di sè si trovano notevolmente al di sotto del livello raggiunto prima della malattia (oppure, quando l esordio è nell infanzia o nell adolescenza, si manifesta un incapacità di raggiungere il livello di funzionamento interpersonale, scolastico o lavorativo prevedibile). C) Durata: segni continuativi del disturbo persistono per almeno 6 mesi. Questo periodo di 6 mesi deve includere almeno 1 mese di sintomi (o meno se trattati

7 1.3. CRITERI DIAGNOSTICI 5 con successo) che soddisfino il Criterio A (cioè, sintomi della fase attiva), e può includere periodi di sintomi prodromici o residui. Durante questi periodi prodromici o residui, i segni del disturbo possono essere manifestati soltanto da sintomi negativi o da due o più sintomi elencati nel Criterio A presenti in forma attenuata (per es., convinzioni strane, esperienze percettive inusuali). D) Esclusione dei Disturbi Schizoaffettivo e dell Umore: il Disturbo Schizoaffettivo ed il Disturbo dell umore con manifestazioni Psicotiche sono stati esclusi poichè: 1. nessun Episodio Depressivo Maggiore, Maniacale o Misto si è verificato in concomitanza con i sintomi della fase attiva; 2. oppure, se si sono verificati episodi di alterazioni dell umore durante la fase di sintomi attivi, la loro durata totale risulta breve relativamente alla durata complessiva dei periodi attivo e residuo. E) Esclusione di sostanze e di una condizione medica generale: il disturbo non è dovuto agli effetti fisiologici diretti di una sostanza (per es., una sostanza di abuso, un farmaco) o a una condizione medica generale. F) Relazione con un Disturbo Pervasivo dello Sviluppo: se c è una storia di Disturbo Autistico o di altro Disturbo Pervasivo dello Sviluppo, la diagnosi addizionale di schizofrenia si fa soltanto se sono pure presenti deliri o allucinazioni rilevanti per almeno un mese (o meno se trattati con successo).

8 1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO Deficit cognitivi nella schizofrenia e loro significato clinico Sin dagli albori dello studio della schizofrenia emerse con grande chiarezza il ruolo fondamentale svolto dalla dimensione cognitiva all interno del quadro sindromico. Non a torto Emil Kraepelin chiamò la malattia Dementia praecox, definizione che, nell arco di quasi un secolo, si è dimostrata quanto mai calzante. Fin dal 1911, Bleuer sostenne che i disturbi primari delle funzioni cognitive elementari fossero i fattori determinanti dei cosiddetti disturbi del pensiero dei pazienti affetti da schizofrenia. [17] Inoltre, nel 1919, Emil Kraepelin descrisse caratteristiche del disturbo che pensava riflettessero danneggiamenti nella cognitività e attribuì questi deficit a disfunzioni del lobo frontale, descrivendo una diminuzione dell efficienza mentale nei pazienti affetti da Dementia Praecox : L efficienza mentale è sempre considerevolmente ridotta. I pazienti sono distratti, non attenti..., essi non possono conservare il pensiero nella loro mente. [18] I pazienti schizofrenici ottengono infatti risultati scadenti nei diversi test cognitivi: la memoria, le funzioni esecutive, cioè la capacità di pianificare e portare a termine un determinato obiettivo, l attenzione e il dominio della fluenza verbale risultano essere le capacità maggiormente compromesse. [19] Anche le abilità motorie, il linguaggio e la percezione visiva possono risultare alterate. Nella maggior parte dei pazienti è inoltre presente una compromissione della funzione intellettiva generale. Ciò è stato confermato da svariati studi condotti su gemelli monozigoti, di cui uno schizofrenico: le performance nei test d intelligenza

9 1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 7 risultano costantemente inferiori nel gemello malato rispetto a quello sano. [20] Le disfunzioni cognitive nella schizofrenia non devono quindi essere considerate secondarie ad altri aspetti della patologia, ma ne rappresentano una caratteristica primaria, con impatto notevole sulla qualità di vita dei pazienti, in conseguenza della disabilità sociale e funzionale che determinano. [21] Esse vengono, ad oggi, considerate il nucleo centrale e persistente della patologia schizofrenica, con un ruolo maggiore rispetto ai sintomi psicotici in senso stretto. Non a caso la disfunzione cognitiva è risultata il principale elemento di disabilità del paziente schizofrenico e il più valido predittore dell outcome funzionale a lungo termine. [22] Il declino cognitivo è rapido e si manifesta nelle prime fasi della malattia, ma anche ancor prima dell esordio psicopatologico. [23][24][25][26][27] Le performances cognitive permangono fortemente deficitarie anche nei periodi di remissione [28], dato facilmente rilevabile con l utilizzo di test neuropsicologici specifici, ma spesso anche chiaramente evidente ai clinici nella semplice osservazione del funzionamento del paziente nella vita quotidiana. Tali deficit sono inoltre comuni anche tra i parenti dei pazienti schizofrenici: in entrambi sono presenti deficit neuropsicologici riguardanti in particolar modo la memoria verbale, la capacità di astrazione, l attenzione e il linguaggio. [29][30] I sintomi della schizofrenia, quindi, non devono essere ritenuti la causa dei deficit cognitivi: sono piuttosto questi fattori a riflettere i diversi aspetti della malattia sottostante. Altri studi hanno poi posto l accento sulla stretta correlazione tra abilità neurocognitive ed outcome funzionale [31][32], dimostrando la maggior influenza di

10 1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 8 queste ultime rispetto ai sintomi psicotici. [33] In numerosi studi si inoltre ricercato il nesso di causalità o, più in generale, la correlazione tra i sintomi classicamente considerati diagnostici e la funzione cognitiva. Sebbene sia sostanzialmente impossibile valutare in maniera attendibile il profilo cognitivo di un paziente fortemente produttivo sul piano psicotico, è stata evidenziata una maggiore correlazione tra sintomi negativi e deficit cognitivi rispetto ai sintomi positivi [34], anche se, nella maggior parte dei pazienti, la fluttuazione dei sintomi non sembra influenzare in maniera significativa le performance cognitive. Un altra questione ancora fortemente dibattuta riguarda il peggioramento dei deficit, parallelamente al progredire della patologia. Numerosi studi non hanno riscontrato differenze tra pazienti cronici e pazienti al primo episodio di malattia per quanto concerne i deficit cognitivi; ma altri autori indicano che sono solo alcuni domini ad andare incontro ad un peggioramento progressivo, mentre altri si manterrebbero costanti. [35] È stato invece osservato che soggetti ad esordio precoce presentano, fin dal primo episodio, deficit più marcati nelle funzioni esecutive, nella memoria verbale e nella velocità visuomotoria rispetto a soggetti ad esordio tardivo, supportando l idea che in soggetti a esordio precoce la prognosi sia peggiore anche per una maggiore aggressività della malattia. [36] Sulla base di queste osservazioni alcuni autori propongono che la presenza di profili cognitivi deficitari possa andare a costituire di per sè un fattore di rischio aggiuntivo per lo sviluppo di psicosi in soggetti già ad alto rischio. [37][38] In effetti emerge in un consistente numero di studi che i parenti sani di soggetti

11 1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 9 schizofrenici raggiungono punteggi intermedi tra quelli dei pazienti e dei controlli nei test di attenzione, memoria e funzioni esecutive. [39][40] Molto probabilmente sono le funzioni esecutive le più compromesse e queste ultime risultano strettamente correlate al concetto di Working Memory, ossia di memoria operativa, che, secondo il modello di Baddeley [41][42] può essere suddivisa in quattro componenti: Esecutivo centrale, un sistema di supervisione del flusso di informazione verso i sistemi sottoposti Loop fonologico, che si occupa del trattamento dell informazione fonetica e fonologica Taccuino visuospaziale, inteso sia come capacità di mantenimento ed elaborazione dell informazione visuospaziale, sia come capacità di generare immagini cererbali Episodic buffer, ossia un sistema d integrazione delle informazioni da una serie di sistemi in rappresentazioni unitarie multidimensionali, per l appunto scene ed episodi. È infatti ampiamente documentato che i pazienti schizofrenici durante l esecuzione del Winsconsin Card Sorting Test, un indicatore molto accurato delle funzioni esecutive frontali, commettano un più alto numero di errori e di risposte perseverative rispetto ai controlli sani, indipendentemente dalla durata della malattia e dalla terapia farmacologica assunta. [43] Una questione ancora fortemente dibattuta è rappresentata dalla correlazione tra sintomatologia psicotica, cognitività ed outcome funzionale.

12 1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 10 Infatti, mentre appare chiaro che i sintomi positivi della malattia, se controllati dalla terapia farmacologica, non hanno effetto sul funzionamento, il ruolo della sintomatologia negativa risulta meno chiaro. In alcuni casi sintomi negativi e cognitività sono indipendentemente predittivi [44][45], in altri casi, invece, c è coincidenza nel prevedere l outcome. [46][47] L effettiva relazione tra deficit cognitivi ed outcome funzionale emerge però costantemente da diversi studi e dimostra la fondamentale importanza dell utilizzo di sistemi di misurazione quantitativa dei deficit cognitivi abbinati a interventi cognitivi di comprovata efficacia. Questi strumenti sono, nella pratica, molto utili anche se le anomalie della percezione, del comportamento e dell immaginazione possono essere il risultato di complesse e molteplici alterazioni delle funzioni cerebrali, che richiedono la comprensione delle attività integrate di molte regioni del cervello e, di conseguenza, possono essere difficili da studiare in dettaglio utilizzando semplici test che valutano solo alcune funzioni cognitive. Esiste un ampia sovrapposizione di tali funzioni e molte prove testali ne coinvolgono più di una, soprattutto quando vengono indagati processi mentali complessi. I deficit cognitivi sono considerati uno dei più importanti aspetti della schizofrenia, sia per la disabilità sociale e funzionale a cui si accompagnano, sia per la loro stretta relazione con l outcome. Diversi studi hanno infatti evidenziato come i deficit cognitivi, e non gli altri sintomi della malattia, tendano a essere strettamente associati all outcome funzionale [48][49] e come vari deficit cognitivi siano predittivi di diversi aspetti dell outcome. [50] La relazione tra outcome e cognitività è di fondamentale importanza per identifi-

13 1.4. DEFICIT COGNITIVI NELLA SCHIZOFRENIA E LORO SIGNIFICATO CLINICO 11 care i target potenziali degli interventi terapeutici. In questi studi risulta evidente che, nello stesso dominio cognitivo, un risultato peggiore nei test di valutazione corrisponde a un outcome peggiore nell area specifica. Questo è un dato di notevole rilevanza, perchè conferma la possibilità di una valutazione quantitativa dei deficit cognitivi, nonchè la concreta possibilità di prevedere le aree di compromissione dell outcome, in vista di una terapia adeguata. Secondo questi autori, la relazione tra variabili neurocognitive e outcome sarebbe specifica: memoria verbale, attenzione e velocità di elaborazione sono le funzioni cognitive maggiormente correlate all outcome con queste caratteristiche di predittività: OUTCOME FUNZIONALE Funzionamento psicosociale globale Compromissione sociale Compromissione lavorativa Relazioni Sociali DEFICIT COGNITIVO Memoria Verbale Velocità di elaborazione e attenzione Velocità di elaborazione e attenzione Memoria Secondo altri studi, invece, la relazione tra singoli deficit e outcome non sarebbe così significativa in situazioni di real world poichè, a differenza delle capacità funzionali, la performance nella vita quotidiana è influenzata dalle capacità cognitive, ma anche da altri fattori, motivazionali e ambientali. [51] È perciò importante capire la relazione che collega le performance neuropsicologiche e della vita quotidiana con le capacità funzionali e ricorrere a sistemi di misurazione quantitativa dei deficit cognitivi.

14 1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI E SCALE DI VALUTAZIONE Correlati anatomo funzionali dei deficit cognitivi e scale di valutazione Negli ultimi anni sono stati condotti innumerevoli studi volti a stimare la gravità e la qualità dei deficit cognitivi nel paziente schizofrenico, nonchè il corrispettivo neuro-anatomo-fisiologico di tali deficit. Nonostante l eterogeneità dei dati ottenuti, in parte per le dimensioni generalmente modeste dei campioni valutati nei singoli studi e in parte per la disomogeneità nell utilizzo di strumenti di imaging da parte dei diversi autori, è ormai documentata la presenza di alterazioni anatomiche e funzionali nell encefalo dei soggetti affetti da schizofrenia rispetto ai soggetti sani. Studi basati sull utilizzo della Risonanza Magnetica denotano infatti che soggetti schizofrenici hanno mediamente un minor volume encefalico e un maggior volume dei ventricoli laterali. Meno unanimi sono invece i risultati riguardo alla materia grigia: se, da un lato, esistono autori che riportano marcati deficit di materia grigia a livello del giro temporale superiore sinistro e del lobo temporale mediale sinistro [52], dall altro lato almeno il 31% degli studi presi in esame non ha riscontrato deficit di materia grigia a livello del lobo temporale. In una recente meta-analisi [53], considerando un campione complessivo di 2058 pazienti e 2131 soggetti di controllo, si evidenzia, nei soggetti schizofrenici, estesi deficit di materia grigia nella corteccia frontale, temporale, cingolata, dell insula e del talamo e un aumento nella materia grigia dei nuclei della base. Se queste anomalie possano costituire un elemento relativamente stabile nella pa-

15 1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI E SCALE DI VALUTAZIONE 13 tologia o se, al contrario, presentino una natura progressiva, è stato argomento di forte interesse. Le osservazioni fatte in precedenza sulla presenza di deficit cognitivi prima dell esordio psicotico e sulla loro relativa stabilità nel corso della malattia sembrano trovare una parziale corrispondenza nell osservazione delle anomalie anatomiche encefaliche dei pazienti cronici confrontati con pazienti all esordio di malattia. In particolare non è stata osservata una progressione del danno neuronale a livello dell ippocampo e dell amigdala mentre, a livello corticale, il deficit di materia grigia si fa più marcato nei pazienti cronici. [54] È stato stimato che il decadimento di volume corticale e l aumento di volume ventricolare nei pazienti schizofrenici cronici progredisca ad un ritmo più che raddoppiato rispetto all invecchiamento fisiologico. [55] Anche nella sostanza bianca sono state rilevate alterazioni anatomiche, non attribuibili alla terapia antipsicotica. Lo studio del corpo calloso mediante DTI ha mostrato una riduzione della frazione anisotropica, corrispondente a una minore integrità assonale, a livello dello splenio in soggetti drug-naive all esordio di malattia. [56] Grazie alle moderne tecniche di imaging funzionale (PET, SPECT, fmri), è stato possibile andare oltre il semplice studio morfologico del SNC: tutti gli studi in merito sono concordi nell identificare nella corteccia prefrontale dorso laterale (DLPFC) una regione di importanza fondamentale per spiegare il gap cognitivo della schizofrenia. Una ridotta attivazione in questa regione, definita ipofrontalità, è infatti spesso riportata negli studi, sia a riposo sia durante l esecuzione di specifici test neuropsicologici. [57] Rimane però tuttora poco chiaro se ciò rappresenti

16 1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI E SCALE DI VALUTAZIONE 14 la somma di molte disfunzioni in specifici circuiti o, piuttosto, una disregolazione legata ad un sistema superiore di coordinazione del network cognitivo. Vi sono infatti evidenze di iperattivazione di altre aree, quali giro cingolato anteriore e regione frontopolare sinistra, durante l esecuzione di test che coinvolgono le funzioni esecutive, suggerendo l esistenza di pattern di attivazione circuitale anomali invece che una semplice differenza quantitativa nell attività frontale [58] e, attualmente, esistono numerosi test economici e affidabili volti alla loro misurazione. La lunghezza e la complessità di questi test risultano però i principali limiti alla loro applicazione: infatti, la maggior parte delle batterie di test usate negli studi sulla schizofrenia deriva dalla neuropsicologia clinica che, valutando l intero profilo neuropsicologico dei soggetti, richiede diverse ore per la somministrazione. Proprio questi tempi prolungati possono essere un fattore limitante nelle valutazioni ripetute, che sono necessarie nelle sperimentazioni cliniche [59] La disponibilità di uno strumento non solo veloce ma anche efficace nella valutazione della cognitività in pazienti affetti da schizofrenia potrebbe quindi essere una guida estremamente utile per i clinici, sia nell abito farmacologico sia in quello della riabilitazione e per i ricercatori, per poter effettuare più agilmente sperimentazioni cliniche. Esistono varie batterie di test, disponibili o in fase di sviluppo, che permettono una valutazione breve della neurocognitività, quali la Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB), la CDR Cognitive Assessment System e la CogTest Battery. Lo studio completato con la Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) ha dimostrato chiaramente l utilità di approcci brevi di

17 1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI E SCALE DI VALUTAZIONE 15 valutazione. Questa batteria valuta infatti, con una buona affidabilità, diversi domini cognitivi dei pazienti affetti da schizofrenia, ma risulta valida soprattutto nella valutazione della memoria e del linguaggio. Pertanto, sebbene possa essere utile come strumento di screening, non considera determinati domini cognitivi (quali le funzioni esecutive, la working memory), che possono essere obiettivi importanti nella valutazione della cognitività nella schizofrenia. Questi limiti hanno suggerito la necessità di una batteria di test elaborata specificatamente per l applicazione in pazienti affetti da schizofrenia. La Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS) è una batteria dotata di queste caratteristiche [60], poichè valuta proprio quei domini spesso deteriorati e correlati all outcome nei pazienti schizofrenici, ossia memoria verbale, working memory, velocità visuomotoria, attenzione, funzioni esecutive e fluenza verbale. La BACS, che richiede circa trenta minuti di tempo per essere somministrata ai pazienti, può essere facilmente somministrata da diversi operatori, quali psichiatri ed educatori. Esistono però limiti pratici e teorici nel valutare il miglioramento della cognitività con l utilizzo di strumenti oggettivi, quali la RBANS e la BACS, poichè esiste un significativo divario tra la valutazione oggettiva, effettuata tramite i test, e ciò che accade nella vita quotidiana dei pazienti. Inoltre, i clinici non sono sufficientemente formati sia nell applicazione dei test neuropsicologici sia nella percezione dell importanza dei deficit neurocognitivi nell attività clinica quotidiana. Questo è stato dimostrato grazie a un intervista da parte dei membri del gruppo Focus on Cognition in Schizophrenia (FOCIS) per valutare la visione dei clinici

18 1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI E SCALE DI VALUTAZIONE 16 rispetto alla natura ed alle strategie di trattamento delle disfunzioni cognitive, l importanza relativa dei deficit cognitivi come sintomo target per l intervento durante le differenti fasi della schizofrenia, la disponibilità e l uso di procedure di valutazione e la scelta del trattamento. Nonostante un sostanziale interesse nei confronti della ricerca, esistono ancora incertezze tra gli psichiatri riguardanti la natura e le cause delle disfunzioni cognitive nella schizofrenia. I clinici, generalmente, non valutano il deterioramento cognitivo come una priorità di trattamento nel primo episodio o in pazienti acuti, pur considerandolo un elemento caratterizzante nei pazienti cronici. Nello stesso studio emerge che i clinici considerano più importante il funzionamento sociale e non lo correlano con le disfunzioni cognitive. [61] Inoltre gli psichiatri credono che i loro pazienti o i familiari non considerino una priorità il miglioramento dei deficit cognitivi (gli obiettivi più importanti per i pazienti al primo episodio sono il miglioramento dei sintomi positivi, dei sintomi depressivi e la riduzione degli EPS; mentre per i pazienti stabilizzati sono la capacità di essere indipendenti, il miglioramento dei sintomi negativi e del funzionamento sociale). Infine, pochi sono gli psichiatri che utilizzano i test neuropsicologici. In assenza di strumenti che valutino i benefici degli interventi di riabilitazione neurocognitiva risulta pertanto ridotta la motivazione dei clinici nel prescrivere questi trattamenti, nonchè la motivazione dei pazienti e dei loro familiari a migliorare l aderenza al trattamento stesso. Molti clinici vorrebbero poi valutare l opinione di un paziente o di un caregiver riguardo al livello di deficit neurocognitivi e questo potrebbe servire anche come

19 1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI E SCALE DI VALUTAZIONE 17 strumento di screening per gli studi di ricerca, nell identificazione dei pazienti con deterioramento neurocognitivo e per i clinici, per determinare se uno specifico farmaco migliori la cognitività dei pazienti. La FDA (Food and Drug Administration) ha definito che i soli test neuropsicologici risultano inadeguati per la valutazione del miglioramento del funzionamento cognitivo del paziente. Studiosi che hanno partecipato al progetto FDA NIMH MA- TRICS hanno suggerito due potenziali tipi di valutazioni tecniche da considerare come misure comprimarie: la capacità funzionale e le interviste per la valutazione della cognitività. Questi esperti hanno inoltre sottolineato che la validità di tali misurazioni dovrebbe essere supportata da associazioni con misure di performance cognitive e con il funzionamento nel mondo reale. Gli studi rilevano che il deterioramento cognitivo ha implicazioni in diversi domini dello stato funzionale, tra i quali il funzionamento sociale, lo stato occupazionale e gli strumenti di attività di vita quotidiana. [62][63][64] La maggior parte delle misure di outcome funzionale usate in studi longitudinali ha puntato solo su uno o due domini di funzionamento [65]: per esempio The Assessment of Interpersonal Problem Solving Skills e The Social Behavior Schedule valutano solo il funzionamento sociale. Sono quindi necessarie nuove misure di outcome funzionale, che comprendano più domini di funzionamento, che abbiano caratteristiche psicometriche e che siano sensibili ai cambiamenti del deterioramento funzionale in pazienti affetti da schizofrenia. Sono state pertanto effettuate ricerche al fine di ottenere interviste complete che soddisfino tali criteri.

20 1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI E SCALE DI VALUTAZIONE 18 Una di queste interviste è la Schizophrenia Outcomes Functioning Interview (SO- FI), sviluppata per misurare il funzionamento correlato al danneggiamento cognitivo ed alla psicopatologia da usare in trial clinici. [66] Il suo contenuto è organizzato in quattro domini: situazioni di vita; attività di vita quotidiana; attività produttive; funzioni sociali. Ne sono state create due versioni: una per la somministrazione al paziente (SOFI- P) ed una per la somministrazione al caregiver (SOFI-I). In un altro studio [67] sono invece stati proposti sei domini di outcome funzionale nella schizofrenia: i sintomi della malattia; la tollerabilità; il funzionamento quotidiano; il benessere soggettivo; l aderenza al trattamento; il carico familiare. Si è reso pertanto necessario sviluppare un nuovo strumento di valutazione attraverso questi sei domini: una scala di questo tipo è la Global Outcome Assessment

21 1.5. CORRELATI ANATOMO FUNZIONALI DEI DEFICIT COGNITIVI E SCALE DI VALUTAZIONE 19 of Life in Schizophrenia (GOALS), che è stata suggerita come potenziale soluzione per ottenere un accurata misura di effectiveness clinica. [68] Questa nuova scala è una versione modificata della CGI e, similarmente ad essa, ha un punteggio assoluto ed un punteggio che valuta il cambiamento rispetto ad una precedente visita o al funzionamento di base. La seconda valutazione tecnica da considerare come misura comprimaria per la rilevazione del miglioramento del funzionamento cognitivo, suggerita dal progetto FDA NIMH MATRICS, è l intervista per la valutazione della cognitività. L obiettivo è stato quello di ottenere lo strumento più semplice possibile, tale da poter essere usato dai pazienti. A questo proposito sono state sviluppate due nuove scale: la Subjective Scale to Investigate Cognition in Schizophrenia (SSTICS), composta da domande che comprendono quattro domini cognitivi (la memoria, l attenzione, le funzioni esecutive e la prassia) [69] e l Eppendorf Schizophrenia Inventory (ESI), un questionario clinico specifico per la schizofrenia, che permette una valutazione soggettiva dei disturbi sperimentati dal paziente in diversi domini cognitivi [70][71] Nessuno dei precedenti studi ha incluso notizie relative alle funzioni cognitive dei pazienti riportate da informatori. È invece importante che informazioni provenienti da chi vede il paziente regolarmente siano richieste, per ottenere una visione accurata del livello del funzionamento cognitivo del paziente stesso. È poco chiaro, infatti, se l insight relativo al deterioramento cognitivo sia danneggiato, poichè la letteratura a riguardo è limitata a pochi studi. È invece utile conoscere il livello di consapevolezza dei deficit cognitivi, perchè uno scarso insight potrebbe essere associato a una errata valutazione soggettiva degli stessi ed ad una scarsa aderenza alla terapia riabilitativa neurocognitiva.

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