ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1 ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 4

2 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. 3,5 mg, polvere per sospensione per impianto 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ciascuna fiala contiene 3,5 mg di Proteina Osteogenica-1:BMP-7 ricombinante umana in collagene bovino (un sostegno bioriassorbibile). Ciascuna fiala contiene 1 g di polvere. La Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. è una polvere liofilizzata che, prima dell uso, va ricostituita con 2-3 ml di soluzione sterile per iniezione di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9% p/v). La Proteina Osteogenica-1:BMP-7 ricombinante umana deriva da una linea cellulare ricombinante da Ovaia di Criceto Cinese (CHO). Il collagene bovino deriva dall osso diafisario ed è principalmente di tipo I. Per gli eccipienti, vedere FORMA FARMACEUTICA Polvere per sospensione per impianto. La Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. è costituita da una polvere granulare biancastra. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Trattamento delle fratture tibiali conseguenti a trauma che non si siano consolidate a distanza di almeno 9 mesi, in pazienti dallo scheletro formato, nei casi in cui il trattamento con innesto autologo non abbia funzionato o non sia stato possibile. 4.2 Posologia e modo di somministrazione L uso del prodotto medicinale, la Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L., deve essere riservato ad un chirurgo adeguatamente preparato al suo utilizzo. Per il trattamento si richiede un unico intervento chirurgico. A seconda delle dimensioni del difetto potrà essere necessaria più di una unità di 1 g di prodotto. La dose massima nell uomo non deve superare le 2 fiale, dato che non è ancora stata stabilita l efficacia del trattamento delle mancate consolidazioni con spazi che richiedano dosi più elevate. Non sono stati eseguiti studi clinici su pazienti pediatrici. Pertanto, nondeve essere usata nei bambini finché non sono disponibili dati di supporto. Viene somministrata previo posizionamento chirurgico diretto sul sito del difetto, dopo aver appositamente preparato la superficie dell osso. I tessuti molli circostanti vengono successivamente chiusi attorno all'impianto. L esperienza tratta da studi clinici controllati è limitata alla stabilizzazione della frattura mediante concomitante osteosintesi intramidollare. Modo di somministrazione: 5

3 1. Usando una tecnica sterile, togliere la fiala dalla confezione. 2. Sollevare il coperchio in plastica e togliere la protezione dalla fiala. Maneggiare con cura la protezione della fiala, i cui bordi sono affilati e possono tagliare o danneggiare i guanti. 3. Allineando il pollice con lo spazio interno del tappo, fare leva sul bordo del tappo per sollevarlo. Una volta eliminato il sottovuoto, togliere il tappo della fiala tenendo quest ultima diritta, per evitare perdite di prodotto. Non inserire un ago attraverso il tappo. Perforando il tappo si rischia la contaminazione del prodotto medicinale con le particelle del materiale del tappo. 4. Ricostituire il prodotto attenendosi alle istruzioni - vedere Sbrigliare il tessuto fibroso, necrotico o sclerotico e decorticare l'osso in maniera appropriata affinché il prodotto ricostituito si trovi a diretto contatto con l osso sanguinante e con tessuto osseo vitale. 6. Accertarsi che vi sia adeguata emostasi affinché il materiale non si distacchi dal sito chirurgico. Irrigare secondo necessità prima di impiantare il prodotto. Se possibile, completare tutte le manipolazioni chirurgiche del sito prima di impiantare il prodotto. 7. Estrarre il prodotto ricostituito dalla fiala usando uno strumento sterile come una spatola o una curette. 8. Applicarlo al tessuto osseo debitamente preparato. La quantità di prodotto usata dovrebbe approssimarsi alle dimensioni del difetto osseo. 9. Non ricorrere ad aspirazione od irrigazione direttamente presso il sito dell'impianto, altrimenti si rischia il distacco delle particelle di prodotto. Asportare il fluido in eccesso, se necessario, aspirando accanto al sito dell'impianto, oppure tamponando con attenzione l'area interessata con l'ausilio di una spugna sterile. 10. Richiudere i tessuti molli che circondano il difetto ora contenente il prodotto, usando il materiale di sutura di preferenza. La chiusura si rivela critica per l'ottimale contenimento dell impianto entro l'area del difetto. 11. Dopo aver richiuso i tessuti molli attorno al difetto, irrigare il campo se ciò risulta necessario per asportare eventuali residui di prodotto staccatisi nel corso della chiusura dei tessuti molli. 12. Non collocare alcun drenaggio presso il sito dell'impianto. Se si rende necessario il drenaggio, applicarlo in sede sottocutanea. 4.3 Controindicazioni Il prodotto medicinale non deve essere usato nel trattamento di pazienti con nota ipersensibilità al principio attivo o al collagene. Pazienti dallo scheletro non ancora completamente formato. Disordini autoimmuni accertati, compresi l artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sclerodermia, la sindrome di Sjögren e la dermatomiosite/polimiosite. 6

4 Infezione in corso presso il sito di mancata consolidazione o infezione sistemica pure in corso. Insufficiente cute per ricoprire il sito della frattura ed insufficiente vascolarizzazione del luogo della mancata consolidazione. Applicazioni in caso di fratture della colonna vertebrale. Mancata consolidazione dovuta a fratture patologiche, osteopatia metabolica o tumori. Qualsiasi tumore in prossimità del luogo di mancata consolidazione Pazienti sottoposti a chemioterapia, radioterapia o immunosoppressione. Gravidanza. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego La Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. non fornisce alcuna resistenza biomeccanica e pertanto deve essere usata insieme a dipositivi per la fissazione interna od esterna, ove si richieda un iniziale meccanismo di stabilizzazione. Tuttavia, la fissazione esterna può non fornire immobilizzazione sufficiente. Il movimento al luogo della mancata consolidazione può interrompere la rimarginazione. L esperienza tratta da studi clinici controllati è limitata alla stabilizzazione della frattura tibiale non rinsaldata mediante concomitante osteosintesi intramidollare. Nella maggior parte dei casi, sono stati utilizzati chiodi endomidollari. L uso del prodotto medicinale non garantisce il risanamento né esclude la possibilità di ulteriori interventi chirurgici. Qualsiasi materiale dislocatosi da un luogo di mancata consolidazione può causare l ossificazione ectopica nei tessuti circostanti, con possibili complicanze. Pertanto, l impianto può solo essere somministrato al sito del difetto sotto adeguato controllo visivo e prestando la massima attenzione. Si deve prestare particolare attenzione ad evitare qualsiasi tipo di spandimento del prodotto medicinale dovuto ad irrigazione, rimarginazione inadeguata dei tessuti circostanti o emostasi insufficiente. Sia la Proteina Osteogenica-1:BMP-7 ricombinante umana (il principio attivo) che il collagene bovino hanno provocato risposte immuni sino al 14% dei pazienti in seguito alla somministrazione del prodotto medicinale. Benché non si sia osservata un associazione chiara con l esito clinico durante le sperimentazioni, non si può escludere la possibilità che si sviluppino anticorpi neutralizzanti. Una risposta immune al prodotto deve essere considerata e si devono eseguire i test idonei per rilevare la presenza di anticorpi sierici nei casi in cui si sospettano effetti indesiderati di tipo immune e laddove il prodotto non è efficace. Non si consiglia l uso ripetuto della Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. poiché non si dispone di esperienza a questo riguardo. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione Non si conoscono interazioni. 4.6 Gravidanza ed allattamento Non sono stati eseguiti studi soddisfacenti sull embrio-fetotossicità negli animali. Non si dispone di dati circa l'uso durante la gravidanza negli esseri umani, pertanto non è stato possibile valutare il rischio potenziale per il feto. Tuttavia, dato che in base al meccanismo di azione del principio attivo si possono anticipare diversi effetti sull embriogenesi e sull organogenesi, l uso del prodotto è controindicato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono informare il chirurgo della possibilità di una gravidanza prima di sottoporsi al trattamento con il prodotto medicinale. 7

5 Non esistono dati sull escrezione della Proteina Osteogenica-1:BMP-7 ricombinante umana nel latte materno. Di conseguenza, il prodotto medicinale andrà somministrato in fase di allattamento solo se nell'opinione del medico curante i benefici giustificano i rischi. Si consiglia di sospendere l allattamento dopo il trattamento. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Non sono stati osservati effetti. 4.8 Effetti indesiderati Il prodotto medicinale 1 viene impiantato tramite una procedura chirurgica invasiva, come per esempio nel corso della riduzione a cielo aperto di una frattura. Tra gli effetti indesiderati degli interventi di questo tipo, e non specificatamente connessi al prodotto, vi possono essere infezione della ferita, osteomielite, complicanze meccaniche del sostegno meccanico, ematoma, deiscenza, nausea, febbre e dolore. L incidenza di questi eventi osservata nel corso delle sperimentazioni è stata >10%. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze nell incidenza degli effetti avversi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un innesto di osso autologo. Fa eccezione il caso dell osteomielite (infezione dell osso) che ha mostrato un incidenza statisticamente maggiore nel gruppo dei pazienti che hanno ricevuto un innesto di osso autologo. Nel corso delle sperimentazioni sono stati riportati i seguenti eventi indesiderati (>1/100, <1/10): eritema, sensibilità, gonfiore al sito dell impianto, ossificazione eterotopica/miosite ossificante. 4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati né si conoscono casi di sovradosaggio. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Prodotto medicinale per i disordini del sistema muscoloscheletrico: M09AX (proposto). E un prodotto medicinale osteoinduttivo ed osteoconduttivo. La Proteina Osteogenica-1:BMP-7, il principio attivo, avvia la formazione ossea mediante l'induzione della differenziazione cellulare nelle cellule del mesenchima, attirate al sito dell'impianto dal midollo osseo, dal periostio e dal muscolo. Una volta legatosi alla superficie cellulare, il principio attivo induce una cascata di eventi cellulari che portano alla formazione di condroblasti ed osteoblasti, i quali assolvono una funzione cruciale nel processo di formazione ossea. La matrice di collagene è insolubile e consiste di particelle con dimensioni fra 75 e 425µm. In tal modo si fornisce un'appropriata impalcatura bioriassorbibile per i processi di proliferazione e differenziazione delle cellule che necessitano di un ancoraggio, indotti dal principio attivo, e per gli eventi cellulari, sempre indotti dal principio attivo, che avvengono all'interno della matrice di collagene. La matrice è inoltre osteoconduttiva e consente la crescita ossea dal tessuto osseo sano circostante verso l'area interna che ne difetta. Il nuovo osso così formatosi risulta meccanicamente e radiograficamente paragonabile al normale tessuto osseo. Il nuovo osso si rimodella in modo naturale con la formazione dell osso corticale e la generazione degli elementi midollari. Tuttavia, l uso del principio attivo non è garanzia di risanamento e potranno risultare necessari ulteriori interventi chirurgici. 8

6 Lo studio clinico pilota sulla mancata consolidazione tibiale ha paragonato la Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. con l innesto di osso autologo con un endpoint primario di efficacia a 9 mesi post-trattamento. Gli esiti clinici relativi al dolore ed alla capacità di sostenere peso erano simili al gruppo di controllo con l innesto di osso autologo (successo dell 81% nel gruppo della Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L., successo del 77% nel gruppo dell innesto di osso autologo). I risultati radiografici nel gruppo trattato con la Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. erano leggermente inferiori a quelli del gruppo di controllo con innesto di osso autologo (rispettivamente il 68% e il 79%). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Non vi sono dati sulla farmacocinetica del principio attivo nell uomo. Tuttavia, i risultati degli studi condotti su animali utilizzando il prodotto medicinale dimostrano come il principio attivo quasi non sia rilevabile a livello sistemico. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Si sono eseguiti studi monodose e con somministrazione ripetuta su svariati modelli animali (ratti, cani, primati). I risultati di questi studi non hanno portato ad effetti inattesi o sistemici di tossicità durante il periodo di osservazione e dopo la somministrazione. In uno studio a 2 anni con impianto sottocutaneo praticato nei ratti è stata osservata la formazione di osso eterotopico, come previsto. Il sarcoma pure osservato è stato associato alla prolungata presenza dell osso eterotopico. Questo effetto, conosciuto come carcinogenicità allo stato solido, è stato osservato frequentemente nei ratti in cui si sono impiantati materiali solidi (plastica o metallo) in sede sottocutanea. L ossificazione eterotopica avviene frequentemente nell uomo dopo trauma accidentale o chirurgico. Può anche insorgere dopo l uso (vedere 4.8, Effetti indesiderati). Tuttavia, l ossificazione eterotopica non è associata a sarcoma nell uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Collagene bovino (essiccato a vuoto). 6.2 Incompatibilità Non si conoscono incompatibilità fisiche o chimiche con i prodotti che normalmente vengono usati nel posizionamento chirurgico. 6.3 Periodo di validità 1 anno Utilizzare immediatamente il prodotto medicinale una volta ricostituito. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature comprese tra 2 C e 8 C (in frigorifero). Tenere il contenitore nell imballaggio esterno. 6.5 Natura e contenuto della confezione 9

7 Viene fornita in fiale di vetro al borosilicato di Tipo I, contenenti 1 g di polvere, sigillate con tappo in gomma butile di colore grigio e con protezione in alluminio. Le fiale si mantengono sterili all'interno di una confezione blister che comprende un vassoio ed un coperchio di plastica. 6.6 Istruzioni per l impiego e la manipolazione e per lo smaltimento Il prodotto medicinale è una polvere liofilizzata che, prima dell uso, va ricostituito con 2-3 ml di soluzione sterile per iniezione di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9% p/v). Una volta preparato, l impianto deve essere utilizzato immediatamente. Quando ricostituito, il prodotto assume la consistenza della sabbia bagnata, il che ne facilita l impianto e la collocazione ai siti dei difetti ossei. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito assieme ai rifiuti chirurgici, in conformità ai requisiti locali. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Howmedica International S. de R. L. Division of Stryker Corporation Raheen Business Park Limerick Irlanda 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/ DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 10

8 ALLEGATO II A. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE PER IL RILASCIO DEI LOTTI E PER LA PRODUZIONE DEL PRINCIPIO BIOLOGICO ATTIVO B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 11

9 A. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE PER IL RILASCIO DEI LOTTI E PER LA PRODUZIONE DEL PRINCIPIO BIOLOGICO ATTIVO Nome e indirizzo del produttore del principio biologico attivo Stryker Biotech 9 Technology Drive West Lebanon NH USA Questo impianto di produzione è stato ispezionato da un team di ispettori della UE dal 12 al 16 giugno 2000, che ne hanno comprovato l ottemperanza alle norme GMP (Buona pratica di produzione). Nome e indirizzo del produttore responsabile per il rilascio dei lotti Howmedica International SdeRL. Raheen Business Park Limerick Irlanda Autorizzazione all immissione in commercio rilasciata l 11 marzo 1999 dall ente Irish Medicines Board. B. CONDIZIONI DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO CONDIZIONI O LIMITAZIONI RIGUARDANTI LA FORNITURA E L USO IMPOSTE AL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a limitata prescrizione medica (vedere Allegato I: Sommario delle caratteristiche del prodotto, 4.2). 12

10 ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO 13

11 A. ETICHETTATURA 14

12 INFORMAZIONI DA APPORRE SULL IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, DIRETTAMENTE SULLA CONFEZIONE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. 3,5 mg, polvere per sospensione per impianto 2. INDICAZIONE DEL(I) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Contiene 3,5 mg di Proteina Osteogenica-1:BMP-7 ricombinante umana in collagene bovino (sostegno bioriassorbibile) 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Polvere per sospensione per impianto, contenuto totale 1 g 5. MODO E, SE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per impianto intraosseo Per le istruzioni circa l uso e la preparazione vedere il foglio illustrativo 6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori della portata e della vista dei bambini 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad. MM/AAAA 9. PRECAUZIONI SPECIALI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperature comprese tra 2ºC e 8 C (in frigorifero) Tenere il contenitore nell imballaggio esterno 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE Monouso 15

13 I materiali non utilizzati devono essere eliminati assieme ai rifiuti chirurgici, in conformità ai requisiti locali. 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Howmedica International S. de R. L. Division of Stryker Corporation Raheen Business Park Limerick Irlanda 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/ NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica 15. ISTRUZIONI PER L USO 16

14 INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SULLE CONFEZIONI DI UTILIZZO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. 3,5 mg, polvere per sospensione per impiantouso intraosseo 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Leggere attentamente il foglietto illustrativo prima dell uso. 3. DATA DI SCADENZA Scad. MM/AAAA 4. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITA 1 g di polvere 17

15 B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO PER IL PAZIENTE 18

16 FOGLIETTO ILLUSTRATIVO PER IL PAZIENTE Legga attentamente questo foglietto prima dell utilizzo del medicinale. - Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Contenuto di questo foglietto: 1. Che cos è la Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. e a cosa serve 2. Prima di usare la Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. 3. Come usare la Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. 4. Possibili effetti collaterali 5. Come conservare la Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. [Denominazione del medicinale] Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. 3,5 mg, polvere per sospensione per impianto [Indicazione completa del(i) principio(i) attivo(i) e degli eccipienti] - Il principio attivo è Proteina Osteogenica-1:BMP-7, 3,5 mg - L'altro ingrediente è collagene bovino, essiccato a vuoto [Nome e indirizzo del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio e del titolare dell autorizzazione alla produzione responsabile del rilascio dei lotti, se diversi] Nome e indirizzo del titolare dell autorizzazione all immissione in commercio: Howmedica International S. de R. L. Division of Stryker Corporation Raheen Business Park Limerick Irlanda 1. CHE COS E LA PROTEINA OSTEOGENICA 1 HOWMEDICA INTERNATIONAL S. de R. L. E A CHE COSA SERVE [Forma farmaceutica e contenuto, categoria farmacoterapeutica] Il prodotto medicinale, la Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L., consiste in 1g di polvere liofilizzata. Quando miscelato con 2,5 ml di soluzione salina sterile, il prodotto prende la consistenza della sabbia bagnata e ciò ne facilita l'impianto e la collocazione presso i siti dei difetti ossei. [Indicazioni terapeutiche] Trattamento di fratture conseguenti a trauma che non si siano consolidate a distanza di almeno 9 mesi, in pazienti dallo scheletro formato, nei casi in cui il trattamento con innesto di osso autologo (trapianto di osso dall anca del paziente stesso) non abbia funzionato oppure in cui l innesto di osso autologo non sia possibile. 19

17 2. PRIMA DI USARE LA PROTEINA OSTEOGENICA 1 HOWMEDICA INTERNATIONAL S. de R. L. [Elenco delle informazioni necessarie prima dell assunzione del medicinale] [Controindicazioni] Il prodotto medicinale non deve essere utilizzato: In casi di ipersensibilità nota (allergia) al principio attivo o al collagene. In pazienti dallo scheletro non ancora formato (ancora in fase di crescita). Se è affetto/a da un disordine autoimmune (malattia che insorge da o che affligge i propri tessuti), compresi artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, sclerodermia, sindrome di Sjögren e dermatomiosite/polimiosite. Se è affetto/a da un infezione in corso al luogo di mancata consolidazione (infiammazione e drenaggio al sito della ferita) o da un infezione sistemica pure in corso. Se il medico ritiene che lei abbia insufficiente cute per ricoprire il sito della frattura o insufficiente apporto di sangue al luogo della mancata consolidazione. Per applicazioni in caso di fratture della colonna vertebrale. Nel trattamento di mancata consolidazione dovuta a fratture patologiche (associate a malattia), malattie ossee metaboliche o tumori. In presenza di tumori in prossimità del luogo di mancata consolidazione. Se sta seguendo trattamenti di chemioterapia, radioterapia o immunosoppressione. Se è incinta. [Opportune precauzioni di impiego; avvertenze speciali] Le seguenti precauzioni circa l uso andranno discusse con il medico. Il prodotto medicinale non aiuta nel sostenere il peso e non stabilizza la frattura. Pertanto, deve essere usato insieme a dispositivi per la fissazione ossea interni od esterni. Tuttavia, la fissazione esterna può non fornire immobilizzazione sufficiente. Il movimento al luogo di mancata consolidazione può interrompere la rimarginazione. L esperienza tratta da studi clinici controllati è limitata alla stabilizzazione della frattura non consolidata della tibia (la parte inferiore della gamba) mediante chiodi intramidollari (dispositivi per la fissazione interna). Nella maggior parte dei casi si sono usati chiodi intramidollari bloccanti. L uso del prodotto medicinale non garantisce il risanamento né esclude la possibilità di ulteriori interventi chirurgici. Qualsiasi materiale dislocatosi da un luogo di mancata consolidazione può causare la formazione di osso (ossificazione ectopica) nei tessuti circostanti, con possibili complicanze. Pertanto, l impianto può solo essere somministrato al sito del difetto sotto adeguato controllo visivo e prestando la massima attenzione. Si deve prestare particolare attenzione ad evitare qualsiasi tipo di spandimento del prodotto medicinale dovuto ad irrigazione, rimarginazione inadeguata dei tessuti circostanti o insufficiente emostasi (controllo del sanguinamento). Sia il principio attivo che il collagene bovino hanno provocato risposte immuni sino al 14% dei pazienti in seguito alla somministrazione del prodotto medicinale. Benché non si sia osservata 20

18 un associazione chiara con l esito clinico durante le sperimentazioni, non si può escludere la possibilità che si sviluppino anticorpi neutralizzanti (che ostacolano la rimarginazione). Una risposta immune al prodotto deve essere considerata e si devono eseguire i test idonei per rilevare la presenza di anticorpi sierici nei casi in cui si sospettino effetti indesiderati di tipo immune e laddove il prodotto non sia efficace. Non si consiglia l uso ripetuto della Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. poiché non si dispone di esperienza a questo riguardo. [Uso in gravidanza e allattamento] Uso in gravidanza e allattamento Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Questo prodotto è controindicato (non deve essere utilizzato) in donne in stato di gravidanza. [Interazioni con altri medicinali] Interazioni con altri medicinali Non si conoscono interazioni 3. COME PRENDERE LA PROTEINA OSTEOGENICA 1 HOWMEDICA INTERNATIONAL S. de R. L. [Istruzioni per una corretta utilizzazione] [Posologia] Per il trattamento è sufficiente un solo intervento chirurgico. Può essere necessario utilizzare più di una singola unità da 1 g a seconda delle dimensioni del difetto osseo nella frattura. La dose massima nell uomo non deve superare le 2 fiale (2 g) perché l efficacia nel trattamento di mancate consolidazioni che richiedano dosi più elevate non è stata provata. [Modo e/o via(e) di somministrazione] Il prodotto medicinale viene somministraoa dal chirurgo durante l intervento. Viene posizionato direttamente sul luogo del difetto (la frattura), dopo aver appositamente preparato la superficie ossea. I tessuti molli circostanti (muscoli e cute) vengono successivamente richiusi attorno all'impianto. Modo di somministrazione: Lei sarà addormentato/a durante l intervento. I seguenti orientamenti sull uso del prodotto medicinale sono per il medico. 1. Usando una tecnica sterile, togliere la fiala dalla confezione. 2. Sollevare il coperchio in plastica e togliere la protezione dalla fiala. Maneggiare con cura la protezione della fiala, i cui bordi sono affilati e possono tagliare o danneggiare i guanti. 3. Allineando il pollice con lo spazio interno del tappo, fare leva sul bordo del tappo per sollevarlo. Una volta eliminato il sottovuoto, togliere il tappo della fiala tenendo quest ultima diritta, per evitare perdite di prodotto. Non inserire un ago attraverso il tappo. Perforando il tappo si rischia la contaminazione del prodotto medicinale con le particelle del materiale del tappo. 21

19 4. Ricostituire prima dell uso con 2-3 ml di soluzione sterile per iniezione di cloruro di sodio a 9 mg/ml (0,9% p/v). Una volta preparato, l impianto deve essere utilizzato immediatamente. Quando ricostituito, il prodotto assume la consistenza della sabbia bagnata, il che ne facilita l impianto e la collocazione ai siti di difetti ossei. Smaltire i materiali non utilizzati assieme ai rifiuti chirurgici in conformità ai requisiti locali. 5. Sbrigliare il tessuto fibroso, necrotico o sclerotico e decorticare l'osso in maniera appropriata affinché il prodotto ricostituito si trovi a diretto contatto con l osso sanguinante e con tessuto osseo vitale. 6. Accertarsi che vi sia adeguata emostasi affinché il materiale non si distacchi dal sito chirurgico. Irrigare secondo necessità prima dell'impianto del prodotto. Se possibile, completare tutte le manipolazioni chirurgiche del sito prima di impiantare il prodotto. 7. Estrarre il prodotto ricostituito dalla fiala, usando uno strumento sterile come una spatola o una curette. 8. Applicare il prodotto al tessuto osseo debitamente preparato. La quantità di prodotto usata dovrebbe approssimarsi alle dimensioni del difetto osseo. 9. Non ricorrere ad aspirazione od irrigazione direttamente presso il sito dell'impianto, altrimenti si rischia il distacco delle particelle di prodotto. Asportare il fluido in eccesso, se necessario, aspirando accanto al sito dell'impianto, oppure tamponando con attenzione l'area interessata con l'ausilio di una spugna sterile. 10. Chiudere i tessuti molli che circondano il difetto ora contenente il prodotto, usando il materiale di sutura di preferenza. La chiusura si rivela critica per l'ottimale contenimento dell impianto entro l'area del difetto. 11. Dopo aver richiuso i tessuti molli attorno al difetto, irrigare il campo se ciò risulta necessario per asportare eventuali residui di prodotto staccatisi nel corso della chiusura dei tessuti molli. 12. Non collocare alcun drenaggio presso il sito dell'impianto. Se si rende necessario il drenaggio, applicarlo in sede sottocutanea. 4. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI [Descrizione degli effetti collaterali] La somministrazione del prodotto medicinale richiede un intervento chirurgico. Gli eventi avversi che possono insorgere in seguito ad un intervento chirurgico ma che non sono necessariamente associati al prodotto possono includere infezione della ferita, osteomielite (infezione dell osso), complicanze del supporto meccanico (quali lo stelo metallico o la piastra utilizzati per la stabilizzazione), emorragia al sito della ferita, mancata rimarginazione della ferita, nausea, febbre e dolore. L incidenza di questi eventi osservata nel corso delle sperimentazioni è stata >10%. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze tra l incidenza di tali eventi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un innesto di osso autologo (osso trapiantato) anziché la Proteina Osteogenica 1 Howmedica International S. de R. L. Fa eccezione il caso dell osteomielite (infezione dell osso), che ha mostrato un incidenza statisticamente maggiore nel gruppo dei pazienti che hanno ricevuto un innesto di osso autologo. I seguenti eventi indesiderati sono stati riscontrati negli studi clinici e sono stati associati al prodotto medicinale: scolorimento della ferita, eritema (rossore cutaneo), sensibilità e gonfiore al sito dell impianto, ossificazione eterotopica e miosite ossificante (formazione ossea all esterno dell area della frattura). Nessuno di questi eventi è stato classificato come serio. 22

20 Informi il medico od il farmacista di qualsiasi sintomo o effetto collaterale non menzionato in questo foglio. 23

21 5. COME CONSERVARE LA PROTEINA OSTEOGENICA 1 HOWMEDICA INTERNATIONAL S. de R. L. [Condizioni di conservazione e data di scadenza] Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. Conservare a temperature comprese tra 2 º e 8 º C (in frigorifero). Tenere il contenitore nell imballaggio esterno Viene fornita come polvere secca, in fiale di vetro all'interno di una confezione blister, che comprende un vassoio ed un coperchio di plastica, contenuta in una scatola. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sull etichetta. Questo foglio è stato approvato l ultima volta il {data} 24