Insulina e cancro. Luca Monge SSD Diabetologia AO CTO/Maria Adelaide - Torino

Transcript

1 Insulina e cancro Luca Monge SSD Diabetologia AO CTO/Maria Adelaide - Torino

2 Insulino-resistenza Iperinsulinismo Lo stato iperglicemico/iperinsulinemico dell insulino-resistenza è proinfiammatorio ed è probabilmente un milieu comune alle malattie neoplastiche e al diabete Lo stato euglicemico/iperinsulinemico della terapia insulinica intensiva avrebbe un ruolo antinfiammatorio e antiangiogenico: riduzione VEGF e citochine riduzione livelli intranucleari di NF-Kb Farooki A and Schneider SH. Diabetes Care 2006,29:

3 Benefici della terapia insulinica Funzione endoteliale Prevenzione aritmie Contrattilità FFA TNF Metabolismo muscolare Insulino- resistenza Contrattilità Rimodellamento? Diuresi osmotica Disionia Utilizzo glucosio Glicogeno Danno tessuto nervoso Funzione immune Insulina Fibrinolisi Effetti anabolici Azione antiinfiiammatoria Riparazione tissutale Montori VM, 2003; Hirsch IB, 2002; Trece DL, 2003; Capes SA, 2000 e 2001; Ceriello A, 2004

4 secrezione insulinica (pmol/min) Insulinizzazione non fisiologica ore Profilo di secrezione insulinica nel soggetto normale

5 Inizia l era degli analoghi! 1996 Lispro 1998 Neutral Protamine Lispro (NPL) 1999 Aspart 2001 Glargine 2002 Protamine-crystallised insulin Aspart 2005 Detemir 2005 Glulisine

6 Standard italiani per la cura del diabete

7 L analogo Lyspro catena A S S 1 21 S S 1 catena B S S B28 LYS B29 PRO Inversione della sequenza naturale degli aminoacidi 28 e [Lys (B28), Pro (B29)] - Analogo dell insulina umana (origine da DNA ricombinante)

8 L analogo Aspart Catena B: sostituzione di Prolina con Acido Aspartico in 28

9 L analogo Glargine Catena B: aggiunta di 2 Arginine in Catena A: sostituzione di Asparagina con Glicina in 21 Insulina Glargine: 21 A -Gly 30 B a-l-arg-30 B b-l-arg-insulina Metaboliti: M1-21 A -Gly-insulina M2-21 A -Gly-des-30 B -Thr-insulina

10 L analogo Detemir Catena B: rimozione della Treonina in 30 Legame a Lisina 29 di Acido Miristico

11 L analogo Glulisine Catena B: sostituzione di Asparagina con Lisina in 3 sostituzione di Lisina con Acido Glutammico in 29 A chain 1 Phe 1 B chain Gly Asn Lys 5 His Gln 5 S S S His 10 Ile S 10 Leu 15 Gln 15 S Gly 20 Ala Cys 20 S Glu Thr Pro 30 Phe Lys 25 Apidra (insulin glulisine [rdna origin] injection) USPI. Sanofi Aventis 2004; EU SPC. Sanofi Aventis.

12 - AA con carica basica in posizione B28 aumentano l affinità dell insulina per il recettore dell IGF-1 - AA acidi o idrofobi la riducono. 2 1,8 1,6 1,4 1,2 Idrofobi Idrofili Acidi Basici 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Insulina Ala Gly Ile Leu Met Pro Val Phe Trp Tyr Asn Gln Ser Thr Asp Glu Arg His Lys Nulla cambia per l affinità al recettore dell insulina Slieker LJ, et al. Diabetologia. 1997; 40: S54-S61

13 Quali aspetti sono importanti per la sicurezza molecolare? Insulina Recettore insulinico Recettore IGF-1 Effetti metabolici (e.g. uptake del glucosio) Durata dell azione al recettore insulinico Forza del legame al recettore IGF-1 Effetti mitogenici (e.g. proliferazione cellulare)

14 Kurtzhals P, et Al. Diabetes Jun;49(6):

15 Analoghi e mitogenicità Autore Glargine AspB10 Lispro Aspart Detemir Glulisine Bahr 1997 Berti 1998 Kurtzhals 2000 Ciaraldi 2001 Eckardt 2007 Kohn 2007 Staiger 2007 Liefvendahl 2008 Mayer 2008 Weinstein 2009 Shukla 2009

16 Insulina & Cancro L insulina in coltura può favorire la crescita sia di linee cellulari sane che maligne La modificazione della molecola di insulina non solo cambia i suoi effetti metabolici, mediati dall interazione con il recettore insulinico, ma può anche alterare la sua efficacia mitogena in relazione alle diverse affinità per il recettore IGF-1 Non sono stati progettati adeguati studi sull uomo per rilevare le differenze in materia di sicurezza carcinogenica tra gli analoghi dell'insulina e l'insulina umana

17 Accertamento di una relazione Plausibilità biologica causa-effetto richiede che la presunta causa sia verosimilmente inquadrabile nel contesto delle conoscenze sull'argomento e sulla patogenesi. Esiste una plausibilità biologica del legame tra cancro e insulina: L insulina aumenta il rischio di cancro? L insulna aumenta il rischio di progressione del cancro?

18 Studio retrospettivo di coorte in Canada su diabetici di tipo 2 di età media 63,4 aa. Follow-up 5,4 anni. Outcome principale: Mortalità legata al cancro. L aumento del rischio è dovuto ad un effetto negativo di insulina e sulfoniluree o a un effetto positivo della metformina? Limiti: mancanza di informazioni su compenso glicemico, BMI (i soggetti con metformina potevano essere più obesi) o anamnesi relativa al fumo. Analisi basata solo su 407 morti in relazione al cancro. Bowker SL, et Al. Diabetes Care Feb;29(2):254-8.

19 Note EBM Gli studi osservazionali (in questo caso studio casocontrollo retrospettivo) valutano l associazione tra il fattore di rischio (es. insulina) e l evento avverso (es. cancro) e vengono utilizzati o quando l evento è raro (numero troppo elevato di soggetti da reclutare) o non sia etico condurre uno studio controllato per stabilire il rapporto di causalità. E evidente che essendo stabilità retrospettivamente la storia di esposizione al fattore di rischio non vi è possibilità di controllo dei fattori confondenti da parte degli sperimentatori. Le analisi osservazionali possono generare ipotesi!

20 EASD

21 EASD

22 Analisi osservazionale su una popolazione di soggetti (data base tedesco trattato dal The Institute for Quality and Efficienty in Health Care), senza patologia tumorale maligna nota, che avevano ricevuto un trattamento del diabete con insulina umana o con un singolo analogo (aspart, glargine, lispro). Follow-up medio 1.63 aa. Outcome primario: diagnosi di neoplasia maligna. Outcome secondario: mortalità per tutte le cause. Età media 69.5 aa, non noto il tipo di diabete, la sua durata, il suo grado di compenso, il BMI, lo stato sociale, il fumo, non vengono riportati i tipi di neoplasia riscontrati. Notevoli differenze tra i gruppi di trattamento. Risultati end point primario: - Glargine vs Umana - HR 0.85 (IC ) - Glargine vs Umana HR corretto per età e sesso 0.86 (IC ) Risultati end point secondario: - Glargine vs Umana HR 0.68 (IC ) Hemkens LG, et Al. Diabetologia Sep;52(9): Epub 2009 Jun 30.

23 - Associazione positiva tra incidenza di cancro e dose insulinica (tutti i tipi di insulina) - Incremento del rischio di cancro dose-dipendente per la glargine quando il dato viene corretto per la dose di insulina (P<.0001) 10 UI/day: HR 1.09 (IC ) 30 UI/day: HR 1.19 (IC ) 50 UI/day: HR 1.31 (IC ) - Non aumento del rischio per aspart (P=.30) o lispro (P=.96) Neoplasie maligne Mortalità

24 Analisi osservazionale su una popolazione di soggetti (sette diversi registri nazionali svedesi) a cui era stata prescritta l insulina dal 1/7 al 31/12/05. Follow-up dal 1/06 al 12/07. Outcome principale: diagnosi di neoplasia (adenocarcinoma) per diverse aree anatomiche (seno, prostata, intestino) Glargine in monoterapia vs. altre insuline: RR 1.97 (corretto per diverse variabili) (95% CI ) per cancro al seno no differenze per neoplasie in altre sedi anatomiche e per tutte le neoplasie no aumento del rischio se glargine è utilizzata con altre insuline: RR 1.10 (95% CI ) diminuzione del rischio per mortalità per tutte le cause tra le donne che utilizzavano glargine in monoterapia: RR 0.83 (95% CI ) no aumento nell incidenza del tumore del seno in relazione alla dose di glargine Jonasson JM, et Al. Diabetologia Sep;52(9): Epub 2009 Jul 9.

25 Studio di coorte retrospettivo su pazienti inglesi trattati dal medico di medicina generale (quattro coorti di trattamento; insulino-trattati suddivisi in quattro sottoclassi: glargine monoterapia,basale umana monoterapia, bifasica umana, bifasica analogo). Outcome principale: sviluppo di qualsiasi tumore solido HR corretto è risultato aumentato per qualsiasi schema insulinico 1.42 (95% CI ) e per la monoterapia con sulfonilurea Non si osservava nessuna differenza tra glargine e insulina umana HR 1.24 (95% IC ) La coorte in terapia con metformina in monoterapia evidenziava il minor rischio di tumore; se aggiunta all insulina la metformina riduceva il rischio di tumore HR 0.54 (95% IC ) Currie CJ, Poole CD, Gale EA. Diabetologia Sep;52(9): Epub 2009 Jul 2.

26 Studio retrospettivo di coorte su pazienti di un database nazionale sul diabete in Scozia esposti a trattamento insulinico dal 1/2002 al 12/2005. Outcome principale: incidenza di tutti i tipi di cancro e di cancro a specifici siti no aumento di tutti i tipi di cancro per l uso di glargine: HR 1.02 (95% CI ) no aumento del cancro al seno per l uso di glargine: HR 1.49 (95% CI ) aumento dell incidenza di tutti i tipi di cancro nel sottogruppo a sola glargine rispetto alle altre insuline: HR 1.55 (95% CI ) Colhoun HM; SDRN Epidemiology Group. Diabetologia Sep;52(9): Epub 2009 Jul 15.

27 Colhoun HM; SDRN Epidemiology Group. Diabetologia Sep;52(9): Epub 2009 Jul 15.

28 ADA

29 Posizione delle Società Scientifiche AMD/SID/SIEDP 29 giugno 2009

30 Posizione dell EMEA del 29 giugno

31 Posizione dell EMEA del 23 luglio 2009

32 RCT della durata 5 anni glargine vs NPH in pazienti DMT2. End-point primario: progressione della retinopatia diabetica (studio di non inferiorità). Incidenza di progressione: 14.2% in glargine vs 15.7% in NPH.* Analisi post-hoc sull incidenza di neoplasie. Esposizione cumulativa >4aa. La frequenza di neoplasie emergenti nel corso del trattamento è stata: 11.1% (57/20) glargine vs 12.3% (62/31) NPH: RR 0.90 (95% IC ). Non si rileva aumento del cancro al seno. *Rosenstock J, et Al. Diabetologia Sep;52(9): Epub 2009 Jul 13. Rosenstock J, et Al. Diabetologia Sep;52(9): Epub 2009 Jul 16.

33 Analisi del database di farmacovigilanza della Sanofi-Aventis (31 RCT: 12 nel tipo 1 e 19 nel tipo 2; 20 studi di confronto glargine vs NPH) soggetti inclusi nell analisi, nella maggior parte degli studi la durata è stata di 6 mesi, un solo studio a 5 anni (n 1.017) Gruppo glargine vs gruppo di confronto RR 0.90 (95% IC ) Limiti: breve durata studi non disegnati ad hoc Home PD, Lagarenne P. Diabetologia Sep 15.

34 Metanalisi di RCT sponsorizzati da Novo-Nordisk (16 studi di confronto detemir vs NPH; 5 detemir vs glargine) soggetti inclusi nell analisi, durata studi almeno >12 settimane. Gruppo detemir vs gruppo NPH ORs 2.44 (95% IC ), p Gruppo detemir vs gruppo glargine ORs 1.47 (95% IC ), NS Limiti: breve durata studi non disegnati ad hoc Dejgaard A, et Al. Diabetologia Oct 17.

35 Un allarme ingiustificato? Causalità inversa: il cancro ha spesso un lungo periodo tra l inizio biologico e la diagnosi clinica; durante la fase subclinica il fabbisogno di insulina può essere alterato dal cancro non ancora noto e indurre modificazioni della terapia. A un osservatore non accorto potrebbe sembrare che la variazione nel trattamento produca il cancro, mentre è il cancro che produce la variazione del trattamento. Pocock SJ, Smeeth L. Lancet Aug 15;374(9689): Epub 2009 Jul 17.

36 Una risposta dai trial? Randomizzati soggetti (IFG, IGT e DMT2 precoce) già seguiti a tutt oggi da 3.5aa.

37 Grazie per l attenzione!