le ipoglicemie nel paziente diabetico anziano

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1 Andrea Giaccari Endocrinologia e Malattie del Metabolismo UCSC - Roma le ipoglicemie nel paziente diabetico anziano

2 events(x 100 person/year) diabete e rischio cardiovascolare prior MI fatal or nonfatal MI nondiabetic diabetic fatal or nonfatal stroke death from CVD Haffner SM et al, New Engl J Med, 1998

3 tutti gli eventi legati al diabete 60 non intensiva (1138) intensiva (2729) pazienti con eventi (%) I vs non int. p=0.029 ukpds 0 riduzione del rischio: 12% (95% CI: 1 21%) anni

4 diabete tipo 2 aumenta rischio CV terapia aggressiva riduce micro terapia aggressiva riduce macro? UKPDS = NS VAFS = NS 3 trial: VADT ADVANCE ACCORD

5 NEJM

6 3 trial: VADT ADVANCE ACCORD micro macro VA-DT NO NO ADVANCE? NO ACCORD??

7 ACCORD: HbA1c Standard therapy % Intensive therapy Time (years) ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

8 ACCORD: eventi CV 25 % HR 0.90 ( ) P = 0.16 Standard therapy 5 Intensive therapy Time (years) ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

9 ACCORD: mortalità (tutte le cause) % HR 1.22 ( ) P = 0.04 Intensive therapy 5 Standard therapy Time (years) ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:

10 giugno 2008 la terapia intensiva non sembra prevenire micro non sembra prevenire macro aumenta mortalità ipoglicemie rosiglitazone sulfoniluree?

11 Post-Trial Monitoring: Patients 1997 # in survivor cohort # with final year data 2,118 Sulfonylurea/Insulin Clinic Questionnaire 1,010 Sulfonylurea/Insulin P 880 Conventional Clinic Questionnaire 379 Conventional P 279 Metformin Clinic Questionnaire 136 Metformin Mean age 62±8 years Mortality 44% (1,852) Lost-to-follow-up 3.5% (146)

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13 Post-Trial Changes in HbA 1c UKPDS results presented Mean (95%CI)

14 Microvascular Disease Hazard Ratio (photocoagulation, vitreous haemorrhage, renal failure) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI)

15 Myocardial Infarction Hazard Ratio (fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI)

16 All-cause Mortality Hazard Ratio Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI)

17 UKPDS: effetto memoria dell iperglicemia dopo una mediana di 8,5 anni di follow-up dopo UKPDS Endpoint aggregato tutti gli endpoint del diabete RRR: 12% 9% P: complicanze microvascolari RRR: 25% 24% P: infarto del miocardio RRR: 16% 15% P: mortalità per tutte le cause RRR: 6% 13% P: RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

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20 odds ratio metaregressione durata diabete Mannucci E et al: NMCD 19:604; 2009 durata diabete

21 HbA1c (%) memoria metabolica 9,5 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6, anni dalla diagnosi

22 Sopravvivenza in funzione dell HbA 1c in pazienti affetti da DMT2: studio retrospettivo di coorte (28000 pazienti) HR (IC al 95%) 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 9,0 9,5 10,0 10,5 HbA 1c 11,0 11,5 Interpretazione: bassi ed alti valori di HbA 1c sono associati a un aumento della mortalità per tutte le cause e degli eventi cardiaci. Se ciò sarà confermato,le linee guida del diabete dovranno includere un valore minimo ottimale di HbA 1c Currie CJ et al. Lancet 2010; 375:481-89

23 L ipoglicemia è predittore di mortalità CV: VADT Rischio di morte Inferiore Superiore RR (IC) Ipoglicemia 4,042 (1,449-11,276)* HbA 1c 1,213 (1,038-1,417)** HDL-C 0,699 (0,536-0,910)* Età 2,090 (1,518-2,877)*** Evento precedente 3,116 (1,744-5,567)*** Rischio relativo *P=0,01; **P=0,02; ***P<0,01 Abraira C. Presentazione alla 68ª Sessione Scientifica della American Diabetes Association; 6-10 giugno 2008, San Francisco, USA

24 Tasso di mortalita generale (%) Studio ACCORD: alta mortalità nei pazienti che manifestavano episodi di ipoglicemia severa 3,5 3,0 3,3% 2,5 2,0 1,5 1,0 1,2% 0,5 0,0 Nessun episodio di ipoglicemia severa Episodi di ipoglicemia severa The ACCORD Study Group. N Eng J Med 2008; 358:

25 odds ratio metaregressione ipoglicemie Mannucci E et al: NMCD 19:604; 2009 differenza ipoglicemie

26 Ipoglicemia nel DMT2: fattori di rischio Uso di insuline e sulfaniluree 1 Pazienti anziani 2,2a Diabete di lunga durata 2 Cattive abitudini alimentari 3 Esercizio 3 Bassi livelli di HbA 4 1c Periodi di digiuno, es. Ramadan 8 Precedenti episodi di ipoglicemia 5,6,6a Ipoglicemia e inconsapevolezza 2 Alcol 7 1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;1 58; 2. Henderson JN et al. Diabet Med. 2003;20: ; 2a. Matyka K et al. Diabetes Care. 1997;20(2): ; 3. Miller CD et al. Arch Intern Med. 2001;161: ; 4. Wright AD et al. J Diabetes Complications. 2006;20: ; 5. Chico A et al. Diabetes Care. 2003;26(4): ; 6. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008; 32 (suppl 1):S62 S64; 6a. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc. 2003; 51(5, suppl):s265 S280; 7. Amiel SA et al. Diabet Med. 2008; 25(3): ; 8. Salti L et al. Diabetes Care. 2004; 27:

27 meccanismo di azione dei farmaci gliptine bromocriptina SU e glinidi asse entero-insulare acarbosio cellule beta digestione pramlintide ag. GLP-1 R pancreas endocrino cervello GLICEMIA intestino cervello fegato adipociti muscolo rene incretine metformina TZDs gliflozine

28 classi di farmaci disponibili (USA) n α2 agonisti diuretici Ca antagonisti α1 bloccanti βbloccanti biguanidi vasodilatatori sulfoniluree ACE-I gliflozine inibitore GR agonista GK USA inib. dopaminergici renina sartani colesevelam glitazoni glinidi acarbosio biguanidi gliptine GLP-1RA amilina

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30 diagnosi metformina + pioglitazone POSSIBILE SCOMPENSO DURATA (?) CVD (?) intervento su stile di vita metformina dagli standard 2010: metformina + agon. R. GLP-1 metformina gliptina + COMPLIANCE NO dati lungo termine NON IPO, PESO valutare rischi e benefici CERTI E DIMOSTRATI NO dati a lungo termine NON IPO per ogni singolo paziente metformina + insulina basale metformina + sulfonilurea o repaglinide standard di cura AMD/SID 2010 IPOGLICEMIA EFFICACIA A BREVE IPOGLICEMIA MAGGIORE EFFICACIA

31 nella scelta, considerare: efficacia ipoglicemizzante effetti ancillari (peso, lipidi, pressione, CVD, altro) rischio per ipoglicemie potenziali effetti indesiderati interazioni con altri farmaci controindicazioni via di somministrazione numero di somministrazioni necessità di titolazione della dose necessità di monitoraggio glicemico capacità di modificare la storia clinica della malattia fragilità del paziente

32 Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

33 alcuni esempi di errore: glibenclamide ed ipoglicemia ipoglicemie pazienti con ipo glim glibe 30 età 83,5 83,5 25 HbA1c 5,2 4, glimepiride glibenclamide educa zione egfr <30 0% 0% 60% 60% Holstein A et al: DMRR 17: 467; 2001

34 Le fasi dell ipoglicemia 80 Inibizione insulina 70 controregolazione 50 Neuroglicopenia Sintomi autonomici <50 Disfunzione cognitiva <30 coma Zammitt NN, Frier BM. Hypoglycemia in type 2 diabetes Diabetes Care 2005: 28: 12:

35 Reporting hypoglycemia Documented symptomatic hypoglycemia: plasma glucose < 70 + symptoms Severe hypoglycemia: requiring assistance of another person for resuscitation Asymptomatic hypoglycemia Probable symptomatic hypoglycemia Relative hypoglycemia: symptoms of hypoglycemia+ plasma glucose > 70 mg/dl ADA Working Group on Hypoglycemia Diabetes Care 2005: 28(5):

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39 Importante impatto dell ipoglicemia sulla qualità di vita (QoL) del paziente con DMT2 Conseguenze a breve termine: sintomi sgradevoli (e potenziali situazioni di rischio) in relazione con l'episodio reale Conseguenze a lungo termine: paura di ipoglicemia, con impatto negativo sulla HRQoL dei pazienti Levy AR et al. Health Qual Life Outcomes. 2008, 6:73

40 Ipoglicemia e QoL: l impatto può essere sostanziale sia per i pazienti sia per i medici I pazienti che soffrono di episodi ipoglicemici sono più inclini ad attacchi di ansia e panico. Al fine di evitare eventi ipoglicemici, alcuni pazienti possono alterare il trattamento e altri possono avere comportamenti sbagliati, come mangiare troppo L ipoglicemia facilità l inerzia terapeutica: il mancato avvio o l intensificazione della terapia in un tempo definito nei pazienti che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici, i quali potrebbero probabilmente trarne beneficio Levy AR et al. Health Qual Life Outcomes. 2008, 6:73

41 L INERZIA glicata > 7% riduzione dose NICE 7,5 % aumento dose ipoglicemizzante perdita compliance inerzia / paura aumento rischio ipoglicemia

42 La Legge italiana recepisce il rischio di IPOGLICEMIA Gazzetta Ufficiale delle Repubblica Italiana, Serie Generale- n 301,

43 Patente per professionisti: rinnovo limitato a tre anni in caso di terapia con farmaci che provocano ipoglicemie Gazzetta Ufficiale delle Repubblica Italiana, Serie Generale- n 301,

44 Modifiche della terapia e segnalazione alla Motorizzazione (per qualsiasi patente) Gazzetta Ufficiale delle Repubblica Italiana, Serie Generale- n 301,

45 Il trattamento dell ipoglicemia è costoso in tutta Europa, soprattutto se è necessaria l'ospedalizzazione Endpoint aggregati Costi dell ipoglicemia severa Costi dell ipoglicemia severa che richiede ospedalizzazione 1 Gran Bretagna Spagna Germania Uno studio spagnolo ha evidenziato come i costi di trattamento di un grave evento ipoglicemico sia il 94% dei costi per il trattamento dell'ischemia miocardica in DMT Hammer M et al. J Med Econ. 2009; 12: ; 2. Brito-Sanfiel M, et al. Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res. 2010; 10:

46 Ipoglicemia aumenta i costi dei ricoveri ospedalieri Costi dell ipoglicemia secondo i costi di riferimento NHS Tariffa non ripartita ( ) % applicata nel calcolo di una tariffa ridotta per breve ricovero di emergenza Tariffa ridotta per breve ricovero di emergenza ( ) Media ponderata ( ) Diabetici con emergenze ipoglicemiche >69 anni o con cc 2,171 20% 434 1,824 Diabetici con emergenze ipoglicemiche <70 anni senza cc % UK Admitted Patient Care Mandatory Tariff cc = comorbilità o complicazione Gillette M et al. University of Sheffield, School of Health and Related Research. October (Prepared for Novartis)

47 Fattori di rischio per ipoglicemia Età avanzata Numero medicine Digiuno Ipoalimentazione Malattie intercorrenti Malattie epatiche Attività fisica Alcool Malattie endocrine Perdita controregolazione Unawareness Mathieu Cc Int J Clin Pract 61:29, 2007

48 Le conseguenze dell ipoglicemia Morte 2,3 Perdita compliance Costi di ospedalizzazione 4 Aumentato rischio di demenza 1 Coma 3 Riduzione della qualità della vita 7 IPOGLICEMIA SE LA CONOSCI Ipoglicemia LA EVITI Complicazioni cardiovascolari 3 Aumento ponderale dovuto a defensive eating 5 Perdita di coscienza 3 Aumentato rischio di incidenti stradali 6 Aumentato rischio di crisi epilettiche 3 Inerzia terapeutica 1. Whitmer RA et al. JAMA. 2009; 301: ; 2. Bonds DE et al. Br Med J. 2010; 340: b4909; 3. Barnett AH. Curr Med Res Opin. 2010; 26: ; 4. Jönsson L et al. Value Health. 2006; 9: ; 5. Foley JE e Jordan J. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: ; 6. Begg IS et al. Can J Diabetes. 2003; 27: ; 7. McEwan P et al. Diabetes Obes Metab. 2010; 12: ; 8 Levy AR, et al. Health Qual Life Outcomes. 2008, 6: 73.