PAZIENTE CON MIELOMA MULTIPLO TRATTATO CON BORTEZOMIB E DESAMETASONE: SIEROREVERSIONE HBV E PROFILASSI CON ENTECAVIR

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Renato Piccolo
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1 PAZIENTE CON MIELOMA MULTIPLO TRATTATO CON BORTEZOMIB E DESAMETASONE: SIEROREVERSIONE HBV E PROFILASSI CON ENTECAVIR

2 PAZIENTE DI SESSO MASCHILE DI 64 ANNI PADRE DECEDUTO PER MIELOMA MULTIPLO ANAMNESTICAMENTE: IPERTENSIONE ARTERIOSA IN TRATTAMENTO, TIA NEL LUGLIO 2007 NEL FEBBRAIO 2008 COMPARSA DI DORSOLOMBALGIA SUCCESSIVO RISCONTRO DI PARAPROTEINEMIA IgG/k E PROTEINURIA DI BENCE JONES A CATENE k Rx RACHIDE: NON LISI (IN ALTRA SEDE)

NEL FEBBRAIO 2008 COMPARSA DI DORSOLOMBALGIA SUCCESSIVO RISCONTRO DI

3 APRILE 2008 VISITA EMATOLOGICA: EMOCROMO NORMALE, CALCEMIA NEI LIMITI, CREATININA 1.32 mg/dl, VES 39mm/h, PROTIDEMIA 9.3 g/dl, CM 2.1 g/dl (IgG/k), IgG 2770 mg/dl, IgA 32 mg/dl, IgM 10 mg/dl PROTEINURIA BENCE JONES 2600 mg/24h

4 AGOASPIRATO MIDOLLARE: 80% INFILTRATO PLASMACELLULE ATIPICHE

5 RMN RACHIDE LOMBOSACRALE: AREE IPOINTENSE IN T1 AI SOMI DI L1, L2 E L4, CON CEDIMENTO DEI PIATTI SUPERIORI L1 E L4 ED ENHANCEMENT DOPO GADOLINIO

6 DIAGNOSI: MIELOMA MULTIPLO IgG/k STADIO IIA PROGRAMMA TERAPEUTICO: - PAMIDRONATO - 2 CICLI VAD PULSE - 2 CICLI DCEP CON RACCOLTA PBSC - TRAPIANTO AUTOLOGO PBSC VALUTAZIONE PRE-TERAPIA: HBsAg-, Ab anti-hbsag 22 miu/ml, Ab anti-hbcore- GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA NORMALI

- TRAPIANTO AUTOLOGO PBSC VALUTAZIONE PRE-TERAPIA: HBsAg-, Ab

7 MAGGIO GIUGNO 2008: 1 E 2 VAD PULSE (DOXORUBICINA+VINCRISTINA+DESAMETASONE) + VERTEBROPLASTICA L1 E L4 RISPOSTA MINIMA LUGLIO 2008 RICOVERO PER 1 DCEP (CICLOFOSFAMIDE+ETOPOSIDE+CISPLATINO+DESAMETASONE) HBsAg-, Ab anti-hbsag 22 miu/ml, Ab anti-hbcore- GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA NORMALI 1 DCEP CON RACCOLTA PBSC

(CICLOFOSFAMIDE+ETOPOSIDE+CISPLATINO+DESAMETASONE) HBsAg-, Ab anti-hbsag 22

8 RMN RACHIDE DORSO-LOMBARE: CUNEIZZAZIONE D8, AVVALLAMENTO D12 E L3 RT 20 GY D8 D12 SETTEMBRE 2008: RICOVERO PER 2 DCEP HBsAg-, GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA NORMALI COMPONENTE MONOCLONALE SIERICA ED URINARIA STABILI 2 DCEP PROGRAMMA: TRAPIANTO AUTOLOGO PBSC

GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA NORMALI COMPONENTE MONOCLONALE

9 DICEMBRE 2008 RICOVERO PER AUTO-SCT, MA PROGRESSIONE - INSUFFICIENZA RENALE ACUTA - HBsAg+, Ab anti-hbsag-: SIEROREVERSIONE - GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA NORMALI BORTEZOMIB + DESAMETASONE DOPO 2 SOMMINISTRAZIONI GIUNGE SIEROLOGIA: HBsAg +, Ab anti-hbsag -, Ab anti-hbcore+, HBeAg+, Ab anti-hbe, HBV-DNA 1408 IU/mL ENTECAVIR 0.5 mg/die

BORTEZOMIB + DESAMETASONE DOPO 2 SOMMINISTRAZIONI GIUNGE SIEROLOGIA: HBsAg +, Ab

10 DOPO 2 CICLI: - BUONA RISPOSTA - TOSSICITA EMATOLOGICA - PROSECUZIONE ENTECAVIR - GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA NORMALI GENNAIO 2009 RICOVERO PER ILEO ADINAMICO E LIPOTIMIE AMILOIDOSI HBsAg+, GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA NORMALI WHO 3 4 STOP TERAPIA STOP ENTECAVIR DOPO 2 SETTIMANE DALL ULTIMA DOSE DI BORTEZOMIB

ILEO ADINAMICO E LIPOTIMIE AMILOIDOSI HBsAg+, GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA

11 APRILE 2009 RICOVERO PER SEPSI DA SERRATIA MARCESCENS, ENTEROCOCCUS FAECALIS E STAFILOCOCCO COAGULASI NEGATIVO GRAVE IRC HBsAg-, Ab anti-hbsag-, Ab anti-hbcore+ (IgM-), HBeAg-, Ab anti-hbe+ GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA NORMALI TRASFERITO DOPO 2 SETTIMANE IN HOSPICE DECESSO DOPO 2 SETTIMANE

anti-hbsag-, Ab anti-hbcore+ (IgM-), HBeAg-, Ab anti-hbe+ GOT, GPT, γgt,

12 Ab anti-hbsag+ CHEMIOTERAPIA HBsAg +, Ab anti-hbsag -, Ab anti-hbcore+, HBeAg+, Ab anti-hbe, HBV-DNA 1408 IU/Ml ENTECAVIR 0.5 mg/die BORTEZOMIB + DESAMETASONE STOP ENTECAVIR (6 SETTIMANE) HBsAg-, Ab anti-hbsag-, Ab anti-hbcore+ (IgM-), HBeAg-, Ab anti-hbe+ MAI ALTERAZIONI GOT, GPT, γgt, ALP, BILIRUBINA

5 mg/die BORTEZOMIB + DESAMETASONE STOP ENTECAVIR (6 SETTIMANE) HBsAg-, Ab

13 PREVALENZA HBsAg IN PAZIENTI EMATO-ONCOLOGICI EUROPA OCC. 5%, USA 1%, CINA 10% PREVALENZA MAGGIORE vs POPOLAZIONE GENERALE (RUOLO ETIOPATOGENETICO?) MARCUCCI (Haematologica 2006): HBV IN NHL - PREVALENZA 8.5% - AUMENTO HBcAb+ HBsAb- (vs NON NHL) - RIDUZIONE HBsAb+ HBcAb- (vs NON NHL) TARGHETTA (Haematologica 2008): HBV IN NHL - PREVALENZA HBsAg 5% - 36% HBcAb isolato - 58% NEG. O HBsAb isolato

) MARCUCCI (Haematologica 2006): HBV IN NHL - PREVALENZA 8.

14 FATTORI DI RISCHIO PER RIATTIVAZIONE HBV GENERALI: GIOVANE ETA, SESSO M VIRUS-RELATI: HBsAg+, HBV-DNA+ (max se alto titolo) HBeAg+, HBcAb isolato, elevato cccdna CHEMIO-RELATI: TERAPIE MAX IMMUNOSOPPRESSIVE (ciclofosfamide, vincristina, fludarabina, HD- CHT+autoSCT O allosct) ANTRACICLINE STEROIDI (MAX SE ALTE DOSI) IMMUNOTERAPIA (Rituximab: 39% delle infezioni virali da HBV, mortalità>50%)

IMMUNOSOPPRESSIVE (ciclofosfamide, vincristina, fludarabina, HD- CHT+autoSCT O allosct)

15 B-NHL HBsAg+ RISCHIO RIATTIVAZIONE HBV DOPO CHT vs ALTRI TUMORI (20 60%), CON > 50% ITTERO E 5 40% MORTALITA PROGRESSIVO PEGGIORAMENTO LUNGO TERMINE

16 B-NHL HBsAg+ PREVENZIONE RIATTIVAZIONE HBV: TERAPIA PREEMPTIVE (LAMIVUDINA) -INDIPENDENTEMENTE DA HBV-DNA -RIATTIVAZIONI HBV 25-85% 0-9% -SUPERIORE ALLA TERAPIA ON DEMAND (viremia precede rialzo ALT; mortalità 40% se danno epatico) -INIZIO 2-3 SETTIMANE PRIMA DI CHT (MAX ALLA CHT) -FINE DOPO MIN. 6 MESI O 12 MESI (IMMUNOTERAPIA, ELEVATO HBV-DNA ESORDIO) -9% RIATTIVAZIONI MONITORAGGIO ALT/HBV-DNA PER 12 MESI

mortalità 40% se danno epatico) -INIZIO 2-3 SETTIMANE PRIMA DI CHT (MAX ALLA CHT) -FINE DOPO MIN.

17 INFEZIONE DA HBV OCCULTA (OBI) PRESENZA DI HBV-DNA IN EPATOCITI e/o PLASMA -SIEROPOSITIVA: HBcAb+ e/o HBsAb+ -SIERONEGATIVA: HBcAb e HBsAb NEGATIVA HBcAb+ INFEZIONE OCCULTA POTENZIALE FERRARO (2009): - nested PCR (PLASMA) - 28% PPV IN HBV-DNA+ (SIEROREVERSIONE) - 90% NPV IN HBV-DNA- (SIEROREVERSIONE) - 6/57 (10%) HBV-DNA- SIEROREVERSIONE

INFEZIONE OCCULTA POTENZIALE FERRARO (2009): - nested PCR (PLASMA) - 28% PPV IN

18 INFEZIONE DA HBV OCCULTA (OBI) HUI (2006): 3.3% EPATITE, 37% INSUFFICIENZA EPATICA FULMINANTE TARGHETTA (2008): 0.8% (CHT) O 2.7% (R-CHT) EPATITE KOO (2008): 2% RIATTIVAZIONE SE R-CHT vs YEO (2009): 0 (CHT) O 24% (R-CHT) RIATTIVAZIONE, 5% INSUFF. EP. FULM. METZLER (2008): 23% RIATTIVAZIONE (R-CHT) FRANCISCI (2010): 23% SIEROREVERSIONE (R-CHT, HBcAb+ isolato), 0% HBcAb+/HBsAb+ SIEROREVERSIONE PRECEDUTA DA HBsAb

7% (R-CHT) EPATITE KOO (2008): 2% RIATTIVAZIONE SE R-CHT vs YEO (2009): 0 (CHT) O 24% (R-CHT)

19 INFEZIONE DA HBV OCCULTA (OBI) MINORE PROBABILITA RIATTIVAZIONE vs HBsAg+ MA ALTA MORTALITA DA INSUFF. EPATICA TERAPIA PREEMPTIVE? - EFICACE - CONSENTE PROSECUZIONE CHT - PREVIENE DANNO EPATICO - COSTI - INDUZIONE MUTAZIONI LAMIVUDINA-R - BASSA INCIDENZA RIATTIVAZIONE HBV IN ALCUNE CASISTICHE

- EFICACE - CONSENTE PROSECUZIONE CHT - PREVIENE DANNO EPATICO - COSTI -

20 INFEZIONE DA HBV OCCULTA (OBI) TERAPIA ON DEMAND? - STRETTO MONITORAGGIO HBV-DNA? - VALUT. COSTI TERAPIA/MONITORAGGIO - NON INDUCE RESISTENZE - BASSA INCIDENZA RIATTIVAZIONE HBV IN ALCUNE CASISTICHE - INEFFICACIA E ALTA MORTALITA SE RITARDO

21 INFEZIONE DA HBV OCCULTA (OBI) TERAPIA DIFFERENZIATA IN BASE A FATTORI DI RISCHIO? - PROFILO DI RISCHIO? (TIPO DI CHT, IMMUNOTERAPIA, SEGNI DI EPATITE CRONICA, HBV-DNA+, HBeAb+) - HBV-DNA BASALE NON AFFIDABILE AL 100% (16% NO EPATOPATIA DNA+; SENSIBILITA METODICA; DNA+ PREDITTIVO 28%; 10% DNA- SIEROREVERSIONE)

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Verranno inoltre effettuati: - HCV Ab - CMV IgG, - Toxoplasma IgG - EBV VCA-IgG, EBNA - HSV IgG - VZV IgG Versione approvata al 1marzo 2005 PROTOCOLLO PER L UTILIZZO DI DONATORI POSITIVI PER GLI ANTICORPI DIRETTI CONTRO L ANTIGENE CORE (HBcAb-IgG) DEL VIRUS B DELL EPATITE (HBV) NEL TRAPIANTO DI CUORE E/O POLMONE