Rischi e benefici della modulazione della flora batterica intestinale

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1 Corso modelli di valutazione rischio-beneficio in sicurezza alimentare Rischi e benefici della modulazione della flora batterica intestinale Anna Maria Ferrini Rep. Microrganismi e tecnologie alimentari Dip.. Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare Istituto Superiore di Sanità giugno 2009

2 La flora batterica intestinale in cifre Il tratto gastrointestinale ha una superficie di m 2. Le cellule della popolazione batterica presente nel nostro intestino tino (circa ) sono almeno dieci volte il numero delle nostre cellule (circa ). La flora intestinale, comincia a formarsi sin dalla nascita e si completa nel giro di pochi giorni con la formazione di diverse specie di microrganismi aerobi ed anaerobi che raggiungono la loro concentrazione massima nei primi anni e perdurano per tutta la vita. v Si calcola che durante la vita, mediamente 60 tonnellate di cibo attraversino il tubo digerente interferendo con circa 500 differenti enti specie batteriche che si trovano nel suo interno. La flora intestinale svolge molteplici ed importanti funzioni contribuendo al benessere dell'organismo.

3 Microflora intestinale saliva 10 8 /ml Stomaco e duodeno /ml Digiuno e ileo /ml Colon /ml

4 Composizione della flora intestinale nell individuo sano Microrganismi stomaco digiuno ileo colon eubacteria bacteroides bifidobacteria streptococchi anaerobi lattobacilli clostridi enterobatteri streptococchi aerobi miceti Carica batterica totale

5 Principali funzioni della flora batterica Sintesi di vitamine e aminoacidi Degradazione degli amidi a zuccheri semplici Fermentazione dei polisaccaridi ad acidi grassi volatili Degradazione delle proteine ad aminoacidi, amine ed ammoniaca Idrogenazione degli acidi grassi poliinsaturi Trasformazione degli acidi biliari primari in secondari Trasformazione del colesterolo in steroli Riduzione dei nitrati in nitriti Detossificazione (es:: bilirubina - urobilina) Resistenza alla colonizzazione da batteri patogeni Stimolazione del sistema immunitario associato alla mucosa intestinale In sintesi, contribuisce ai processi biochimici dell organismo favorisce l'assimilazione aiutando i processi di digestione, assorbimento e peristalsi aiuta le difese dell organismo

6 Fattori che influenzano la flora intestinale Età stile di vita abitudini alimentari, igieniche, attività fisica, stress acidità gastrica infezioni sistema immunitario assunzione di farmaci o antibiotici

7 Effetto degli antibiotici sulla flora intestinale riduzione della microflora sensibile (in particolare gli anaerobi) che conferisce resistenza alla colonizzazione incremento della crescita di batteri resistenti già presenti e colonizzazione da parte di microrganismi esogeni resistenti o multiresistenti cariche elevate di batteri (multi)resistenti possono rappresentare il punto di partenza di gravi infezioni e favorire la colonizzazione, per via orofecale o per contatto, di altri soggetti, creando le condizioni per l emergenza di focolai epidemici di infezioni ospedaliere possibilità di meterorismo,, diarrea, gravi infezioni, colite pseudomembranosa (da Clostridium difficile produttore di tossina)

8 Antibiotic effect on intestinal flora

9 mpiego di antibiotici nelle produzioni animali Presenza di residuo negli alimenti (effetto diretto o tossicologico) Selezione di determinanti di resistenza nell ambiente nell uomo nell animale (nei prodotti di origine animale)

10 Definizione di MRLs (Maximum Residue Limits) di farmaci di uso veterinario nei prodotti alimentari di origine animale (EEC 2377/90 ) Maximum Residue Limit: la concentrazione massima di residuo da trattamento veterinario (mg/kg or µg/kg su prodotto fresco) che la Comunità Europea può ammettere legalmente si basa sul tipo e sulla quantità di residuo che si ritiene non comporti alcun pericolo tossicologico per la salute umana, l ADI (Acceptable Daily Intake) o su un valore di ADI temporaneo che utilizza un fattore di sicurezza addizionale

11 I residui degli antibiotici negli alimenti, nella legislazione attuale, rappresentano un rischio significativamente meno importante per l uomo del rischio correlato all antibiotico resistenza. Joint FAO/OIE/WHO workshop on non-human antimicrobial usage and antimicrobial resistance. Dicembre 2003

12 - Gli antibiotici sono utilizzati per l uomo, l gli animali, le piante come strumento insostituibile per il trattamento delle malattie batteriche infettive. - L antibiotico resistenza è il naturale meccanismo di difesa dei batteri nei confronti degli antibiotici ed è fortemente accelerata dalla pressione selettiva esercitata dall uso e dall abuso abuso degli antibiotici in campo clinico e principalmente veterinario. - Il fenomeno crescente della comparsa di ceppi antibiotico resistenti in specie un tempo sensibili è responsabile di sempre più preoccupanti fallimenti terapeutici.

13 Poultry Sc Ass 2004

14 Resistenza ai farmaci antibatterici un ceppo batterico è resistente ad un antibiotico quando è in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni di questo che risultano inibenti per la massima parte dei ceppi della stessa specie oppure, operativamente quando un ceppo batterico sia in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni di antibiotico pari a quelle massime raggiungibili nel corso di un trattamento terapeutico.

15 Resistenza ai farmaci antibatterici resistenza naturale o intrinseca (trasferimento verticale) resistenza acquisita (trasferimento orizzontale)

16 (a) Struttura di base di un integrone, e (b) ulteriori relazioni molecolari tra integroni ed altri elementi a DNA, (att. sito di attacco dell integrone ; int. integrasi). (da:microbiologia clinica EMSI

17 Aumento di antibiotico resistenza in patogeni alimentari Aumento delle malattie da patogeni alimentari

18 Campylobacter NARMS National Antimicrobial Resistance Monitoring System MN Minnesota

19 Campylobacter Il trattamento delle infezioni pediatriche da Campylobacter è a base di eritromicina (macrolide) ma normalmente il 5% dei campylobacter jejuni sono eritromicina-r Negli adulti si usano anche fluorochinoloni e tetracicline il 24% del pollame venduto in Giappone è contaminato da campylobacter resistenti ai fluorochinoloni. I chinoloni vengono usati anche negli allevamenti di pesce, alimento molto consumato in oriente anche dai bambini

20 Emergenza in clinica di ceppi resistenti in seguito ad impiego non umano di antibatterici Campylobacter 2.5 milioni casi/usa/anno 20% in soggetti sotto i 10 anni di età*( ( circa casi) * Incidenza doppia della popolazione media per i bambini < 1 anno frazione attribuibile casi /anno Durata media 12 g di diarrea contro 6 g per i ceppi sensibili emergenza di ceppi resistenti ai fluorochinoloni Center for Disease Control and Prevention

21 WARNING salmonella American Association of Pediatrics: Il trattamento delle infezioni da salmonella, specialmente nei bambini, sta diventando progressivamente più difficile a causa dell antibiotico resistenza Uno studio del 2001 ha valutato che il 20% della carne macinata destinata alla preparazione di hamburger era contaminata da salmonella e che l 80% dei ceppi era resistente ad 1 antibiotico e il 53% ad almeno 3 antibiotici

22 Emergenza in clinica di ceppi resistenti in seguito ad impiego non umano di antibatterici Salmonella 1.4 milioni casi/anno (95% da alimenti) 600 mortali/anno frazione attribuibile casi (300 ospedalizzazioni e 10 casi fatali) aumentata frequenza dei fallimenti terapeutici e aumentata mortalità ( 10 volte maggiore della popolazione generale nei due anni successivi l infezione) l Center for Disease Control and Prevention

23 Emergenza in clinica di ceppi resistenti in seguito ad impiego non umano di antibatterici Enterococcus comparsa di ceppi vancomicina-resistenti (VRE) messa in relazione con l uso l di un altro glicopeptide,, l avoparcinal (come fattore di crescita nei mangimi per pollame e suini) che è stato quindi sospeso dalla Commissione dell Unione Europea insieme a quello di altri antimicrobici.

24 Use of Avoparcin / VRE ountry VRE in Avoparcin animal used husbandry elgium + + enmark + + inland + + rance + + ermany + + reat Britain + + henetherlands + + orway + + weden nited States

25 definizione Probiotici: : microrganismi vivi in grado di assicurare effetti benefici alla salute dell ospite quando assunti per via orale in quantità appropriata

26 CARATTERISTICHE DEI MICRORGANISMI PROBIOTICI I microrganismi, per essere considerati probiotici devono soddisfare i seguenti requisiti: essere sicuri per l impiego l nell uomo; a tale proposito un utile riferimento potranno essere i criteri che verranno emanati a cura della European Food Safety Authority (EFSA) circa l adeguatezza l delle conoscenze disponibili. In ogni caso, oltre ad eventuali ulteriori u criteri che EFSA considererà opportuno inserire, i microrganismi probiotici non devono essere portatori di antibiotico-resistenze acquisite e/o trasmissibili; essere attivi e vitali a livello intestinale in quantità tale da giustificare gli eventuali effetti benefici osservati in studi di efficacia; essere in grado di persistere e moltiplicarsi nell intestino umano; essere in grado di conferire un beneficio fisiologico dimostrato

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30 Safety considerations Infectious diseases (such as bacteriemia or endocarditis) Deleterious metabolic activities Excessive immune stimulation in sensible individuals Antibiotic resistance gene transfer

31 I lattobacilli hanno una lunga tradizione di sicurezza d uso ma quelli utilizzati come probiotici devono avere particolari caratteristiche di aderenza alla mucosa intestinale. L aderenza alla mucosa può aumentare la possibilità di translocazione. soggetti immunodeficienti rappresentano un gruppo a rischio

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37 Regolamento (CE) n. 937/2001 della Commissione, dell'11 maggio 2001, concernente l'autorizzazione di nuovi impieghi di additivi, la nuova preparazione di additivi, la proroga delle autorizzazioni provvisorie e l'autorizzazione decennale relativa a un additivo per mangimi (1) Gazzetta ufficiale dell'unione europea, 12 magggio 2001

38 Opinion of the Scientific Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed on the updating of the criteria used in the assessment of bacteria for resistance to antibiotics of human or veterinary importance (Question N EFSA-Q ) Adopted on 25 May 2005

39 Molecolar taxonomy Quantitative MIC determination MICs< breakpoints MICs>breakpoint ACCEPTABLE Genetic basis of resisance acquired Demonstration of intrinsic resistance Acquired resistance ACCEPTABLE Added genes Demonstration of genomic mutation NOT ACCEPTABLE GENERALLY ACCEPTABLE

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41 Raccomandazioni identificazione secondo metodi accettati internazionalmente adozione guidelines internazionali nomenclatura secondo l l International Code of Nomenclature ulteriore sviluppo di metodi (in( vitro e in vivo) per valutare la funzionalità e la sicurezza GMP and Quality Assurance valutazione della shelf-life life dose efficace del confezionemento sorveglianza (rintracciabilità,, post marketing)

42 Final message We must encourage the return of the susceptible commensal flora. They are the best allies in reversing antibiotic resistance S.Levy,, JAC 2002

43 grazie della vostra attenzione