DIGIUNO E CHEMIOTERAPIA. Vito Pistoia Laboratorio di Oncologia Istituto G. Gaslini, Genova
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1 DIGIUNO E CHEMIOTERAPIA Vito Pistoia Laboratorio di Oncologia Istituto G. Gaslini, Genova Corso X-files in Nutrizione Clinica, Genova 7-8 giugno2012
2 La restrizione calorica (CR): definizione e funzioni CR viene definita come riduzione dell apporto calorico (20-40%) in assenza di malnutrizione. CR aumenta la longevità in molte specie incluse lievito, Drosophila, nematodi, pesci, ratti, topi e cani. Nei roditori, CR inibisce la formazione di tumori spontanei, indotti da carcinogeni e da radiazioni e la comparsa di malattie croniche (nefropatie, cardiomiopatie, aterosclerosi, diabete, malattie autoimmuni e respiratorie, malattie neurodegenerative).
3 LA RESTRIZIONE CALORICA RITARDA LE PATOLOGIE ASSOCIATE A ALL INVECCHIAMENTO E MORTALITÀ IN RHESUS MONKEYS I CR sembrano biologicamente più giovani rispetto ai controlli. 37% dei controlli e solo il 13% dei CR muore di cause legate all invecchiamento Nessuno CR contro il 13% dei controlli sviluppa diabete 50% dei CR rispetto al 88% dei controlli sviluppa adenocarcinoma intestinale. Si ha una riduzione del 50% nell incidenza di malattie cardiovascolari nei CR. I CR hanno una maggiore preservazione della materia grigia e in generale la CR rallenta l atrofia cerebrale in regioni deputate all attività motoria. Colman RJ et al, Science, 2009
4 CR E MECCANISMI PER LA PREVENZIONE DEL CANCRO Fontana L et al. Trends in Pharmacological Sciences, 2009
5 CR E CONSERVAZIONE DEI MECCANISMI CHE REGOLANO LA LONGEVITÀ E CANCRO NELLA SCALA EVOLUTIVA Fontana L et al. Science, 2010 ; Longo et al. Science, 2003
6 SHORT TERM STARVATION (STS) Privazione totale di nutrienti per un determinato periodo di tempo consentendo soltanto l apporto idrico
7 Analogie e differenze nelle risposte adattative dell organismo a CR e STS Analogie > proteine e lipidi < insulina < ormoni sessuali < stress ossidativo < infiammazione > cortisolo < adiponectina < ormoni tiroide Differenze < GH 90% in STS, >GH in CR < IGF-I 75% in STS, 25% in DR < glicemia 75% in STS, 15% in DR
8 GHR deficiency is associated with a major reduction in pro-aging signalling, cancer and diabetes in humans. Longo VD et al. Science Traslational Medicine 2011
9 ALTERAZIONI DELLA CELLULA TUMORALE Hanahan and Weinberg 2000, Cell
10 IPOTESI Le cellule tumorali potrebbero quindi essere le uniche a non obbedire all ordine di proteggersi in risposta ad una strategia che invece protegge le cellule normali e ritarda l invecchiamento, quale è la restrizione calorica. Short-term starvation (STS) aumenta la resistenza alla chemioterapia da parte delle cellule normali causando una diminuzione dell attività di proto-oncogeni ed inducendo le stesse ad entrare in uno stato di non-divisione protettivo STS non protegge o protegge meno le cellule tumorali in seguito all aumentata attività di oncogeni
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12 BASSO GLUCOSIO PROTEGGE LE CELLULE NORMALI DAGLI EFFETTI TOSSICI DELLA CHEMIOTERAPIA Raffaghello et al, PNAS, 2008
13 IL DIGIUNO PROTEGGE I TOPI DAGLI EFFETTI TOSSICI DELLA CHEMIOTERAPIA ETOPOSIDE A/J (STS/Eto, N=17) (Eto, N=23) STS: 48 hr Eto: 80mg/kg CD-1 (STS/Eto, N= 5) (Eto, N=5) STS: 60 hr Eto: 1 1 0mg/kg Nude (STS/Eto, N= 6) (Eto, N=9) STS: 48 hr Eto: 1 00mg/kg
14 CIS PLATINO DOXORUBICIN CD-1 STS/Cis, n=8 Cis, n=9 STS: hr Cisplatin: 1 2mg/kg A/J STS/DXR, n=5 DXR, n=5 STS: 48 hr DXR: 1 6mg/kg
15 TEST DSR IN VIVO: IL DIGIUNO PROTEGGE L ANIMALE MA NON LE CELLULE TUMORALI?
16 P < P < 0.2
17 RUOLO DI IGF-I NELLA DIFFERENZIALE RESISTENZA ALLO STRESS DOPO TRATTAMENTO CON CHEMIOTERAPICI Lee et al, Cancer Research, 2010
18 RESISTENZA ALLO STRESS IN TOPI LID DOPO CHEMIOTERAPIA
19 DIFFERENZIALE RESISTENZA DOPO TRATTAMENTO CON DOXORUBICINA IN TOPI LID AFFETTI DA MELANOMA
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21 IL DIGIUNO RITARDA LA CRESCITA TUMORALE D
22 .E SENSIBILIZZA I TUMORI ALLA CHEMIOTERAPIA
23 IL RUOLO DEL GLUCOSIO E FATTORI DI CRESCITA NELLA SENSIBILIZZAZIONE DI CELLULE TUMORALI ALLA CHEMIOTERAPIA
24 EFFECT OF FASTING ON GENES INVOLVED IN GROWTH AND PROLIFERATION C
25 IL DIGIUNO REPRIME L ESPRESSIONE DI GENI CON FUNZIONE CITOPROTETTIVA IN CELLULE TUMORALI MA NON IN CELLULE NORMALI
26 MODELLO DELLA DIFFERENZIALE RESISTENZA ALLO STRESS IN RISPOSTA AL DIGIUNO
27 LIMITAZIONI DELLA RESTRIZIONE CALORICA NEI PAZIENTI AFFETTI DA CANCRO CR ritarda ma non blocca la progressione della malattia. CR è efficace solo per alcuni tumori. Sebbene la perdita di peso e la cachessia nelle fasi iniziali della progressione tumorale non siano molto comuni, il 15% della massa corporea causata da CR ne limita l utilizzo. CR a lungo termine ha effetti negativi sui processi di riparazione delle ferite e su alcune funzioni del sistema immunitario.
28 1. 10 pazienti affetti da diversi tipi di tumore hanno sperimentato il digiuno per ore prima e 5-56 ore dopo chemioterapia. 2. Non si sono rilevati effetti collaterali, il digiuno è risultato sicuro e in grado di ridurre effetti collaterali associati alla chemioterapia quali stanchezza, debolezza e problemi. 3. Nei casi in cui si è potuta valutare la progressione di malattia, il digiuno non ha interferito sulla riduzione del volume tumorale o di markers tumorali indotti dalla chemioterapia.
29 CLINICAL TRIALS Clinical Trial a USC Norris Cancer Center Valutazione degli effetti che il digiuno (24-48 ore pre-chemio) determina sulla differenziale tossicità dopo multipli cicli di chemio. La tossicità verrà valutata in pazienti affetti da carcinoma polmonare e alla vescica trattati con dosi standard di cisplatino e gemcitabina. Verranno misurati i cambiamenti dei valori di glucosio, growth hormone, IGF-I e IGF-I binding proteins Clinical Trial a Mayo Clinic Valutazione degli effetti che un breve digiuno (24-48 ore pre-chemio) determina sulla differenziale tossicità dopo multipli cicli di chemio. La tossicità verrà valutata in pazienti affetti da linfoma. Imminente clinical trial sulla dieta sostitutiva (L-Nutra Company) in pazienti affetti da carcinoma dalla mammella e prostata a USC Norris Cancer Center.
30 Lizzia Raffaghello Giovanna Bianchi Vito Pistoia Laboratorio di Oncologia G. Gaslini, Genova Valter Longo Andrus Gerontology Center, Dept. of Biological Sciences and Norris Cancer Center, University of Southern California Laura Emionite Michele Cilli Animal Research Facility IST Genova Pinchas Cohen Pediatric Endocrinology, UCLA, Los Angeles
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