Introduzione alla Evidence-Based Medicine: gli studi clinici e la piramide delle evidenze

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1 Rassegne sistematiche, metanalisi, linee guida Le risorse informative per la medicina basata sulle evidenze (EBM) Introduzione alla Evidence-Based Medicine: gli studi clinici e la piramide delle evidenze Dott.ssa Maria Cecilia Cercato S.C. Epidemiologia -Istituto Nazionale Tumori Regina Elena IFO, Roma, 11 Aprile 2013

2 EBM: PRESUPPOSTI Nel 1972 l epidemiologo scozzese Archibald L. Cocrhane dimostra che molti trattamenti medici non hanno in realtà giustificazione scientifica. Cochrane AL. Effectiveness and efficiency: random reflections on health Services. London: Nuffield Provincial Hospitals Trust; 1973.

3 EBM: ORIGINI Il termine "evidence-based medicine è apparso per la prima volta nella letteratura medica nel 1992: A NEW paradigm for medical practice is emerging. Evidencebased medicine de-emphasizes intuition, unsystematic clinical experience, and pathophysiologic rationale as sufficient grounds for clinical decision making and stresses the examination of evidence from clinical research. Evidence-based medicine requires new skills of the physician, including efficient literature searching and the application of formal rules of evidence evaluating the clinical literature Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice of medicine. JAMA 1992 Nov 4;268(17):2420-5

4 EBM: DEFINIZIONE E PRINCIPI Evidence-based medicine is the conscientious, explicit, and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients. Good doctors use both individual clinical expertise and the best available external evidence, and neither alone is enough. Doctors practising EBM will identify and apply the most efficacious interventions to maximize the quality and quantity of life for individual patients; this may raise rather than lower the cost of their care. Sackett D, et al. Evidence-based medicine: what it is and what it isn t.bmj 1996; 312:71-2

5 EBM: INTEGRAZIONE EBM requires a bottom up approach that integrates the best external evidence with individual clinical expertise and patient s choice. Sackett D, et al. Evidence-based medicine: what it is and what it isn t.bmj 1996; 312:71-2

6 EBM: acronimi e campi di applicazioni EBP - Evidence-based Practice EBHC - Evidence-based HealthCare CG - Clinical Governance Evidence-Based Physiotherapy Evidence-Based Nursing

7 EBM: risultato finale In un contesto di risorse limitate la EBM rappresenta lo strumento adeguato per erogare un assistenza efficace per il paziente ed efficiente per la comunità. L utilizzo inappropriato di interventi in campo medico, quali la persistenza di procedure obsolete ed ingiustificate (vedi medicina difensiva, accanimento terapeutico) contribuisce ad aumentare la spesa. Anche se non esistono evidenze dirette, studi preliminari condotti negli Stati Uniti e nel Regno Unito hanno dimostrato che, attraverso un utilizzo appropriato dell'informazione biomedica, è possibile ridurre la richiesta di test diagnostici e di interventi terapeutici, la durata della degenza ed il numero di riammissioni in ospedale. Cartabellotta A, GIMBE. La medicina basata sulle evidenze: la risposta culturale al nuovo sistema di finanziamento degli ospedali. Epidemiol Prev 1996; 20:

8 Appropriatezza delle cure US data collated by Professor Bill Runciman, President, Australian Patient Safety Foundation from McGlynnetal; NEJM 2003, 348:

9 IL CONTESTO DELLA REALTA SANITARIA Crescita esponenziale del volume e della complessità della letteratura biomedica. Evidenza che l'assistenza ricevuta dai pazienti non riflette integralmente i risultati della ricerca, il cui trasferimento nella pratica clinica è ostacolato da numerosi fattori. Crisi economica dei sistemi sanitari, contemporanea alla crescita della domanda e dei costi dell assistenza. Sviluppo delle tecnologie informatiche, culminato nell esplosione del fenomeno Internet. Cartabellotta A, GIMBE. Le revisioni sistematiche: un nuovo strumento per la pratica clinica, la formazione permanente e le decisioni di politica sanitaria. Recenti Prog Med 1998; 89.

10 I limiti della mente umana..

11 EBM: metodologia 1.Convertire il bisogno di informazione in quesiti clinici ben definiti 2.Ricercare con la massima efficienza le evidenze cliniche disponibili: - identificare la banca dati - mettere a punto la strategia di ricerca - selezionare i risultati della ricerca 3.Valutare criticamente la loro validità e la qualità clinica -validità interna -applicabilità clinica 4.Integrare le evidenze con le proprie decisioni cliniche 5.Rivalutare continuamente la propria performance professionale Cartabellotta A. Medicina delle prove. Il trasferimento dei risultati della ricerca alla pratica clinica. /articolo.asp

12 1. Formulazione del quesito clinico Strutturare il bisogno di informazione in una relazione: QUESITO STATO DI SALUTE INTERVENTO EVENTO Eziologia Linfoma Radioterapia Secondi tumori Prognosi SLA Tempo Insufficienza respiratoria Diagnosi Ictus ischemico/emorragico TAC Accuratezza diagnostica Appendicite acuta E.O. Accuratezza diagnostica Terapia Ca. colon met. epatiche Chirurgia DFS-OS Ca. collo utero Vaccinazione HPV Eventi avversi Efficacia

13 2. Ricerca dell informazione Fonti primarie: studi primari (eziologia, diagnosi, prognosi, terapia) Fonti secondarie: studi integrativi (revisioni sistematiche, metanalisi, linee- guida, analisi economiche, analisi decisionali) Fonti terziarie: opinion-based(revisioni tradizionali, trattati, editoriali, pareri di esperti)

14 LA PIRAMIDE DELLE EVIDENZE

15 Livello di Evidenza Ia Revisioni sistematiche di studi clinici randomizzati Ib Almeno uno studio clinico controllato e randomizzato IIa Almeno uno studio clinico controllato non randomizzato IIb Altri tipo di studio controllato di buona qualità III Studi non controllati di buona qualità (serie cliniche, studi descrittivi) IV Opinione di esperti Forza delle Raccomandazioni A. Basate su informazioni scientifiche di livello Ia o Ib B. Basate su informazioni scientifiche di livello IIa, IIbo III C. Basate su opinioni di esperti (livello IV) Copyright GIMBE Programma Nazionale Linee Guida. Maggio 2000

16 Ipotesi di studio

17 L abitudine al fumo è un fattore di rischio per il tumore del polmone? FUMO (esposizione) Cancro del Polmone (evento finale)

18 La vaccinazione per l epatite B riduce il rischio di tumore del fegato? VACCINAZIONE (esposizione) Cancro del fegato (evento finale)

19 Il nuovo farmaco o trattamento è superiore al farmaco o trattamento standard? Farmaco (nuovo e standard) Efficacia Tossicità Costo (esposizione) (evento finale)

20 STUDI EPIDEMIOLOGICI A) OSSERVAZIONALI Il ricercatore si limita ad osservare l andamento del fenomeno. Si dividono in: studi trasversali studi di coorte (o di incidenza) studi caso-controllo B) SPERIMENTALI Il ricercatore compie interventi diretti, applica strategie terapeutiche o preventive. Si distinguono in : sperimentazioni cliniche: indagini che studiano l effetto di uno specifico trattamento terapeutico in uno o più gruppi di malati distribuiti tra i gruppi in modo randomizzato. interventi preventivi : consistono nella rimozione di fattori di rischio.

21 STUDI PRIMARI Quesito Obiettivo Disegno Eziologia Individuare la responsabilità di un fattore Coorte /Longitudinale nel determinismo di malattia Caso-controllo Diagnosi Definire la performance dei test diagnostici Cross-sectional Prognosi Definire la storia naturale delle malattie ed Coorte /Longitudinale individuare la potenza dei fattori prognostici Terapia Valutare l'efficacia dei trattamenti preventivi, Clinici Randomizzati terapeutici e riabilitativi

22 Studi epidemiologici osservazionali: DESCRITTIVI Descrivono eventi sanitari come malattie, cause di morte e la presenza di fattori di rischio come ad esempio fumo di tabacco. È questa la branca che utilizza gli strumenti statistici detti misure di frequenza(come i tassi di incidenza o di prevalenza, rapporti) e informazioni di tipo demografico. Si pongono come obiettivo quello di rispondere a domande come: "chi si è ammalato?" "dove?" "quando?"

23 Studi epidemiologici osservazionali: ANALITICI Indagano e cercano relazioni causa-effetto tra fattori di rischio e malattie; cercano il nesso tra il fattore di rischio "fumo di sigaretta e l'eventuale insorgenza di patologie legata ad esso (come Cancro al polmone, enfisema, etc.) Si pongono, quindi, come obiettivo quello di rispondere alla domanda: "perché?" Gli strumenti d'indagine utilizzati dall'epidemiologia analitica sono: gli studi trasversali o cross-sectional gli studi di coorte o longitudinali gli studi caso-controllo

24 STUDI OSSERVAZIONALI ANALITICI Uno studio descrittivo può consentire di formulare delle ipotesi sulla possibile associazione tra un fattore ambientale e una determinata patologia, ma non consente di stabilire in via definitiva se l'associazione è causale o spuria. L epidemiologia analitica o investigativa costituisce lo strumento indispensabile ad approfondire lo studio dei fenomeni indagati dalla epidemiologia descrittiva.

25 STUDI OSSERVAZIONALI ANALITICI Gli studi analitici, o etiologici, si propongono di investigare le cause dei fenomeni morbosi. Vi è un associazione di causa-effetto quando è possibile dimostrare che la presenza di un fattore, da solo od insieme ad altri, aumenta la probabilità di sviluppare la malattia. Concetto di fattore di rischio: cioè di un fattore che aumenta la probabilità di ammalarsi ma che non è indispensabile per sviluppare la malattia.

26 STUDI OSSERVAZIONALI ANALITICI Tipi di indagine epidemiologica analitica: studio trasversale o di prevalenza studio di coorte studio caso-controllo

27 Direzionalità dei principali studi osservazionali Exp TRASVERSALI Mal Exp COORTE Mal Exp CASO-CONTROLLOCONTROLLO Mal

28 STUDIO LONGITUDINALE O DI COORTE Coorte: Esposti Non esposti EVENTO NON EVENTO EVENTO NON EVENTO ESPOSIZIONE NON ESPOSIZIONE ESPOSIZIONE NON ESPOSIZIONE STUDIO CASO-CONTROLLO Casi Controlli

29 MISURA dell ASSOCIAZIONE Studi di coorte: rischio relativo MALATI NON-MALATI Totale. ESPOSTI A B A+B NON-ESPOSTI C D C+D I esp+ A/A+B RR= = I esp- C/C+D RR = 1 non c è differenza tra le categorie di esposizione *RR > 1 maggiore incidenza negli esposti **RR < 1 minore incidenza negli esposti: fattore protettivo L associazione è significativa quando il valore dei limiti di confidenza è: * limite inferiore >1; **limite superiore <1

30 MISURA dell ASSOCIAZIONE Studi caso-controllo: odds ratio MALATI NON-MALATI Totale ESPOSTI A B A+B NON-ESPOSTI C D C+D A/B A x D OR = = C/D C x B OR = 1 non c è differenza tra le categorie di esposizione *OR > 1 maggiore frequenza negli esposti **OR < 1 minore frequenza negli esposti: fattore protettivo L associazione è significativa quando il valore dei limiti di confidenza è: * limite inferiore >1; **limite superiore <1

31 DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE base dello studio reclutamento dei soggetti definizione delle dimensioni della corte inizio dello studio valutazione dell esposizione esposti non esposti nuove entrate nello studio perdite al follow-up fine dello studio rilevazione della malattia non malati malati non malati misure di frequenza e di associazione

32 STUDI EPIDEMIOLOGICI DI COORTE Il disegno di questo tipo di studio prevede che uno o più gruppi di soggetti ( esposti e non esposti a determinati fattori di rischio) vengano seguiti nel tempo per valutare l incidenza di un fenomeno o di una malattia. Elementi da considerare sono: Periodo di follow-up variabile in rapporto alle caratteristiche del fenomeno in studio Variazioni quali-quantitativa dell esposizione Sistema di rilevazione degli eventi finali

33 STUDI EPIDEMIOLOGICI DI COORTE OBIETTIVI Calcolare tassi di incidenza, tassi di mortalità, rischi, sopravvivenza, frequenza di recidive, ecc. Calcolare il rischio relativo e il rischio attribuibile per ciascun fattore di rischio indagato VANTAGGI Conservazione della corretta relazione temporale tra esposizione e malattia In genere una discreta/buona qualità della rilevazione dell esposizione e della malattia Possibilità di esaminare più fattori di rischio e più malattie nello stesso studio Possibilità di effettuare studi caso-controllo innestati nello studio di coorte (nested) o studi caso-coorte

34 STUDI EPIDEMIOLOGICI DI COORTE SVANTAGGI Necessità di arruolare un numero elevato di soggetti Lunga durata, disegno complesso e costoso Non indicato per malattie rare nella coorte in esame Difficoltà a mantenere costanti nel tempo le modalità di rilevazione BIAS (errori sistematici) Perdite al follow-up Cambiamenti nel tempo delle rilevazioni N.B: In genere non è soggetto a bias di selezione o di informazione

35 Studi caso-controllo Punto di partenza: identificazione dei casi (individui affetti da una malattia/condizione) e dei controlli (individui che non hanno la malattia/condizione dei casi) Chi sono i casi? Definizione di caso: istologica (per i tumori), criteri clinici (mal infettive), test diagnostico Chi sono i controlli? Definizione di controllo: individui provenienti dalla stessa fonte dei casi ed il più simili ad essi per caratteristiche eccettuata la presenza della malattia in studio o di patologie ad essa correlata.

36 Studiocaso-controllo Vantaggi Economici e rapidi Possono studiare diversi fattori di rischio simultaneamente Possono studiare i fattori di rischio in modo dettagliato se necessario Utili per malattie rare Svantaggi Difficile definire la sequenza degli eventi Non utili per studiare fattori di rischio/esposizione rare Non forniscono informazioni sull incidenza della malattia Bias: - selezione: es. i controlli potrebbero ammalarsi nel tempo - informazione: es. errori della memoria

37 CAMPIONAMENTO Comunemente non è possibile studiare tutta la popolazione di interesse, a meno che si tratti di piccoli gruppi specifici. Bisogna pertanto definire prima qual è la popolazione per la quale vogliamo trarre delle conclusioni, quindi scegliere un campione limitato che sia rappresentativodella stessa, sul quale condurre lo studio. La scelta del campione: è fondamentale per la validità delle conclusioni; non deve essere fatta secondo criteri personali, bensì secondo un rigoroso metodo scientifico; dipende dal tipo di studio; negli studi sperimentali la metodica più rigorosa è la randomizzazione.

38 Studi sperimentali (1) Un esperimento consiste in un set di osservazioni condotto sotto circostanze controllate, in cui lo sperimentatore manipola le condizioni per indagare sugli effetti che tali manipolazioni hanno sugli elementi in studio. E importante perché lo studio sia valido che, per quanto possibile, l unico fattore a variare tra i gruppi sotto osservazione sia quello in studio. Ciò richiede una assegnazione casuale degli individui ai gruppi, garantita dall utilizzo della randomizzazione.

39 Studi sperimentali (2) Lo studio sperimentale è un indagine, che può essere condotta sia in campo che in laboratorio, e permette di confrontare 2 o più gruppi di individui riguardo all esito di trattamenti diversi. Per "trattamento"si intende qualunque intervento, di tipo terapeutico, profilattico o altro, volto a modificare lo stato di salute o performance dell uomo. Gli studi sperimentali sono utilizzati anche per valutare l efficacia di procedure diagnostiche, test di laboratorio, ecc.

40 Tipologie di studi sperimentali -> Trial clinici randomizzati -> Intervention study -> Community trial

41 Caratteristiche degli studi sperimentali I clinical trial e i field trial riguardano singoli soggetti, i community trial riguardano gruppi. I clinical trial riguardano soggetti che hanno una patologia; field trial e community trial riguardano la prevenzione primaria (individui sani).

42 Clinical Trial Pazienti Terapia A Terapia B Esito positivo Esito negativo Esito positivo Esito negativo La terapia viene assegnata ai diversi gruppi in studio attraverso una procedura randomizzata

43 Fonti di possibili bias negli studi sperimentali L esecuzione di un trial clinico randomizzato è il metodo più efficace per dimostrare che un determinato trattamento causi gli effetti attesi. Esistono tuttavia possibili bias: Selezione del gruppo cui è stato assegnato il soggetto Influenza dell investigatore nell osservazione dell outcome Bias nelle procedure di analisi statistica

44 CAMPIONAMENTO: RANDOMIZZAZIONE La procedura più corretta è la randomizzazione secondo la quale ogni individuo della popolazione ha le stesse probabilità di essere scelto. La scelta di numeri veramente a caso può avvenire solamente utilizzando un programma computerizzato o le tabelle dei numeri casuali. La randomizzazione può essere. semplice: ogni singolo individuo ha le stesse probabilità di essere scelto; semplice: ogni singolo individuo ha le stesse probabilità di essere scelto; stratificata:la popolazione viene prima divisa in sottogruppi, secondo caratteristiche importanti ai fini della ricerca (età, razza, sesso) e quindi, da ogni sottogruppo, viene estratto un campione di entità proporzionale alla percentuale del sottogruppo rispetto alla popolazione totale.

45 EBM: metodologia 1.Convertire il bisogno di informazioni in quesiti clinici ben definiti 2.Ricercare con la massima efficienza le evidenze cliniche disponibili: - identificare la banca dati - mettere a punto la strategia di ricerca - selezionare i risultati della ricerca 3.Valutare criticamente la loro validità e la qualità clinica -validità interna -applicabilità clinica Cartabellotta A. Medicina delle prove. Il trasferimento dei risultati della ricerca alla pratica clinica. /articolo.asp

46 Valutazione delle evidenze: il singolo studio Lo studio è VALIDO? I risultati dello studio sono RILEVANTI? I risultati dello studio sono GENERALIZZABILI E APPLICABILI? BEST EVIDENCE

47 VALIDITA DI UNO STUDIO Internal validity The extent to which the design and conduct of a studyarelikely to have prevented bias. Variation in quality can explain variation in the results of studies included in a systematic review. More rigorously designed(better quality) trials are more likely to yieldresultsthatareclosertothetruth. External validity The extent to which results provide a correct basis for generalisations to other circumstances. For instance, a meta-analysis of trials of elderly patients may not be generalisable to children. (Also called generalisability) The Cochrane Collaboration web-site:

48 L.Gilardi, P Capra. Centro Regionale di Documentazione per la Promozione della Salute.

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51 The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for Assessing the Quality of Nonrandomized Studies in Meta-Analysis G. Wells, B. Shea, D. O Connell, J. Robertson, J. Peterson, V. Welch, M. Losos, P. Tugwell OTTAWA HOSPITAL RESEARCH INSTITUTE:

52 Selection 1. Representativeness of the exposed cohort a) truly representative of the average (describe) in the community b) somewhat representative of the average in the community c) selected group of users eg nurses, volunteers d) no description of the derivation of the cohort 2. Selection of the non exposed cohort a) drawn from the same community as the exposed cohort b) drawn from a different source c) no description of the derivation of the non exposed cohort 3. Ascertainment of exposure to implants a) secure record (e.g. surgical records) b) structured interview c) written self report d) no description 4. Demonstration that outcome of interest was not present at start of study a) yes b) no OTTAWA HOSPITAL RESEARCH INSTITUTE:

53 1. Assessment of outcome a) independent blind assessment b) record linkage c) self report d) no description Outcome 2. Was follow up long enough for outcomes to occur a) yes (select an adequate follow up period for outcome of interest) b) no 3. Adequacy of follow up of cohorts a) complete follow up -all subjects accounted for b) subjects lost to follow up unlikely to introduce bias -small number lost -> % (select an adequate %) follow up, or description of those lost) c) follow up rate < %(select an adequate %) and no description of those lost d) no statement OTTAWA HOSPITAL RESEARCH INSTITUTE:

54 IN CONCLUSIONE: Finding the evidence you need is getting easier than you ever thought possible Brandi White Family Practice Management 2004 Feb;11(2):51-58.