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1 Efficacia e sicurezza di fondaparinux nella prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti anziani con patologie internistiche acute: uno studio randomizzato controllato con placebo Alexander T Cohen, Bruce L Davidson, Alexander S Gallus, Michael R Lassen, Martin H Prins, Witold Tomkowski, Alexander G G Turpie, Jan F M Egberts, e Anthonie W A Lensing e gli sperimentatori del gruppo ARTEMIS Abstract Obiettivo Determinare l efficacia e la sicurezza dell anticoagulante fondaparinux in pazienti anziani, ricoverati per patologie internistiche acute, a rischio moderato-alto di tromboembolismo venoso. Disegno Studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Centri 35 centri in otto Paesi. Partecipanti 849 pazienti con patologie internistiche di età 60 anni, ricoverati per scompenso cardiaco congestizio, malattia respiratoria acuta in presenza di patologia polmonare cronica oppure malattia infettiva o infiammatoria acuta, con una previsione di allettamento di almeno 4 giorni. Trattamenti Fondaparinux 2,5 mg o placebo per via sottocutanea una volta al giorno per 6-14 giorni. Parametri di valutazione Il parametro primario di efficacia era rappresentato dal tromboembolismo venoso rilevato mediante venografia bilaterale unitamente al tromboembolismo venoso sintomatico fino al giorno 15. I parametri secondari erano l emorragia e la mortalità. I pazienti sono stati seguiti per 1 mese. Risultati Nell analisi di sicurezza sono stati inclusi 425 pazienti del gruppo fondaparinux e 414 pazienti del gruppo placebo (10 non erano stati trattati). Per l analisi primaria di efficacia sono risultati valutabili 644 pazienti (75,9%). Eventi di trombembolismo venoso sono stati rilevati nel 5,6% (18/321) dei pazienti trattati con fondaparinux rispetto al 10,5% (34/323) dei pazienti che avevano assunto placebo, con una riduzione del rischio relativo del 46,7% (intervallo di confidenza 95%: 7,7-69,3%). Eventi di tromboembolismo venoso sintomatico sono stati osservati in cinque pazienti del gruppo placebo e in nessuno del gruppo fondaparinux (p = 0,029). In un paziente (0,2%) di ciascun gruppo è stata osservata emorragia maggiore. Alla fine del follow-up, erano deceduti 14 pazienti nel gruppo fondaparinux (3,3%) e 25 nel gruppo placebo (6,0%). Conclusione Fondaparinux è efficace nella prevenzione degli eventi tromboembolici asintomatici e sintomatici nei pazienti anziani con patologie acute di pertinenza internistica. La frequenza di emorragie maggiori è risultata simile nei pazienti trattati con fondaparinux o placebo. Introduzione Numerosi pazienti con patologie acute di tipo internistico, quali scompenso cardiaco congestizio, disturbi respiratori e malattie infettive o infiammatorie, sono potenzialmente a rischio di tromboembolismo venoso. 1 5 La maggior parte dei pazienti che muoiono per embolia polmonare come complicanza del ricovero ospedaliero soffre di patologie internistiche. 6 Malgrado queste osservazioni, permane incertezza sull entità del rischio basale di tromboembolismo venoso e sull efficacia della tromboprofilassi in questi pazienti. Tale incertezza ha limitato l applicazione sistematica della tromboprofilassi in questa popolazione A oggi, sono disponibili i dati relativi a un solo studio controllato con placebo che ha utilizzato la venografia bilaterale per valutare la presenza di tromboembolismo venoso. 12 Fondaparinux, un inibitore sintetico selettivo del fattore Xa, riduce efficacemente il tromboembolismo venoso post-operatorio dopo chirurgia ortopedica. 13 Noi abbiamo condotto uno studio controllato con placebo in pazienti con patologie internistiche acute per determinare l efficacia di fondaparinux e per meglio documentare e comprendere il rischio di trombosi in questo ampio gruppo di pazienti. Metodi Per l inclusione nel nostro studio abbiamo considerato pazienti con patologie acute quali scompenso cardiaco congestizio di classe III/IV (classificazione della New York Heart Association), disturbi respiratori acuti in presenza di una patologia polmonare cronica o diagnosi di malattie infiammatorie o infettive acute (artrite, malattie del tessuto connettivo o patologia infiammatoria intestinale). I pazienti, di almeno 60 anni di età, dovevano avere la previsione di un periodo di allettamento di almeno 4 giorni. I criteri di esclusione erano: rischio elevato di emorragia; endocardite batterica acuta; metastasi cerebrali; ictus emorragico o ischemico recente; chirurgia cerebrale, spinale o oftalmologica; catetere intratecale o epidurale posizionato a permanenza; livelli di creatinina sierica > 180 µmol/l in un paziente ben idratato; ipersensibilità documentata ai mezzi di contrasto; intubazione per più di 24 ore; uso di antitrombotici nelle 48 ore precedenti la randomizzazione; indicazione di profilassi o terapia anticoagulante; aspettativa di vita inferiore a 1 mese. Tutti i pazienti hanno fornito il consenso informato scritto prima della randomizzazione. Disegno dello studio I pazienti sono stati randomizzati per ricevere una volta al giorno, mediante iniezione sottocutanea, fondaparinux sodico 2,5 mg I membri del gruppo ARTEMIS sono elencati su bmj.com BMJ Online First bmj.com Pagina 1 di 5

2 (Arixtra; GlaxoSmithKline) o placebo nelle prime 48 ore dall ospedalizzazione. Per la randomizzazione è stata utilizzata una lista centrale predefinita, bilanciata in blocchi di quattro. Il codice è stato rivelato agli sperimentatori dopo il completamento dello studio. Il trattamento era previsto fino ai giorni 6-14; come parametro primario di efficacia è stata scelta la trombosi venosa profonda determinata mediante venografia bilaterale di routine ai giorni 6-15 insieme alla comparsa di tromboembolismo venoso sintomatico entro il giorno 15. I pazienti sono stati esaminati, per determinare la trombosi venosa profonda, mediante venografia bilaterale ascendente di routine in entrambi gli arti inferiori tra i giorni 6 e 15, comunque non oltre un giorno solare dopo l ultima somministrazione del farmaco in studio, o prima se in presenza di un sospetto clinico di trombosi venosa profonda. I casi di embolia polmonare sintomatica dovevano essere confermati mediante scintigrafia polmonare ad alta probabilità, angiografia polmonare, tomografia computerizzata elicoidale o all autopsia. 14 In assenza di autopsia, il decesso veniva classificato come dovuto a embolia polmonare se si era verificato improvvisamente ed era altrimenti inspiegabile. I pazienti sono stati seguiti per 1 mese: sono stati registrati gli episodi di tromboembolismo venoso, le emorragie e i decessi. Il ricorso a una profilassi prolungata era lasciato al giudizio degli sperimentatori. Farmaci in studio I farmaci in studio sono stati forniti in confezioni identiche, contenenti 15 siringhe preriempite a dose singola, ciascuna contenente farmaco attivo (fondaparinux sodico 2,5 mg in 0,5 ml di soluzione fisiologica) o placebo (0,5 ml di soluzione fisiologica). Per tutta la durata dello studio gli sperimentatori hanno operato in cieco rispetto al trattamento assegnato. Era scoraggiato l uso di aspirina o di farmaci antinfiammatori non steroidei. Era invece permesso il ricorso a calze a compressione graduata e alla fisioterapia. Variabili di valutazione Il parametro primario di efficacia è stato l endpoint composito di trombosi venosa profonda, determinata mediante venografia bilaterale di routine nel periodo 6-15 giorni, e di tromboembolismo venoso sintomatico fino al giorno 15. Il parametro primario di sicurezza era costituito da emorragie maggiori durante il trattamento e nei 2 giorni successivi, definite come emorragie fatali, emorragie in un sito critico, emorragie richiedenti un intervento chirurgico o emorragie manifeste associate a una riduzione delle concentrazioni di emoglobina 20 g/l o necessitanti la trasfusione di due o più unità di emazie. La mortalità e le emorragie minori sono state valutate come parametri secondari di sicurezza. Le emorragie minori sono state definite come emorragie manifeste, clinicamente rilevanti, che non soddisfacevano i criteri di definizione per le emorragie maggiori. Gli outcomes di efficacia e di sicurezza sono stati giudicati da un comitato centrale indipendente, i cui membri ignoravano il trattamento assegnato. I dati di sicurezza raccolti erano valutati regolarmente da un comitato indipendente. Analisi statistica Sulla base dell unico studio controllato con placebo che ha utilizzato la venografia a oggi disponibile, l incidenza di tromboembolismo venoso attesa nel gruppo placebo era del 10-14%. 12 La dimensione del campione è stata calcolata utilizzando un errore di tipo uno a due code del 5%, una potenza dell 85%, un incidenza di tromboembolismo venoso del 12% nel gruppo placebo e una presunta riduzione del rischio del 60%. Basandosi su una percentuale attesa di pazienti con venogrammi Pagina 2 di 5 assenti o inadeguati pari al 30%, lo studio richiedeva l arruolamento di almeno 800 pazienti. L analisi primaria di efficacia è stata condotta su tutti i pazienti randomizzati per i quali era disponibile una valutazione di efficacia al giorno 15. Le analisi di sicurezza hanno incluso tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Le analisi sono state condotte utilizzando il test esatto di Fisher a due code e considerando un valore di p < 0,05 come statisticamente significativo. Sono state calcolate le riduzioni del rischio relativo, con intervalli di confidenza al 95%. Le incidenze del parametro primario di efficacia sono state calcolate anche per le covariate categoriche predefinite (separatamente per scompenso cardiaco congestizio, malattia respiratoria acuta, malattia infettiva o infiammatoria acuta). Abbiamo confrontato i tassi di sopravvivenza utilizzando il log rank test. Risultati Gruppo fondaparinux (n = 429) Non trattati (n = 4) Valutabili per la sicurezza (n = 425) Non valutabili per la variabile primaria di efficacia (n = 104): Venografia non effettuata (n = 74) Venografia non valutabile (n = 30) Valutabili per la variabile primaria di efficacia (n = 321) Figura 1 Flusso dei pazienti nel trial. Pazienti randomizzati (n = 849) Gruppo placebo (n = 420) Non trattati (n = 6) Valutabili per la sicurezza (n = 414) Non valutabili per la variabile primaria di efficacia (n = 91): Venografia non effettuata (n = 60) Venografia non valutabile (n = 31) Valutabili per la variabile primaria di efficacia (n = 323) Nei 35 centri degli otto Paesi sono stati randomizzati, nel periodo marzo 2002 gennaio 2003, 849 pazienti per il nostro studio (fig. 1). Tabella 1 Caratteristiche al basale dei pazienti anziani con patologie di interesse internistico randomizzati al trattamento con l anticoagulante fondaparinux o placebo. I valori sono numeri (percentuali) se non diversamente indicato Caratteristica (n = 429) (n = 420) Età (anni) media (DS), range 75,0 (8,3), ,4 (8,3), 53-96* Uomini 174 (40,6) 186 (44,3) Donne 255 (59,4) 234 (55,7) Peso (kg) medio (DS), range 70,1 (15,2), ,1 (16,8), Indice di massa corporea medio (DS) 25,9 (5,5) 25,8 (5,7) Motivo del ricovero: Scompenso cardiaco congestizio (classe III/IV) 106 (24,7) 106 (25,2) Patologia respiratoria acuta 74 (17,2) 93 (22,1) Patologia infiammatoria o infettiva acuta 107 (24,9) 107 (25,5) Più di una causa 142 (33,1) 114 (27,1) Fattori di rischio per tromboembolismo venoso: Età 75 anni 223 (52,0) 216 (51,4) Storia di tromboembolismo venoso 18 (4,2) 21 (5,0) Neoplasia presente o pregressa 62 (14,5) 69 (16,4) *Un paziente reclutato nel gruppo placebo che era fuori dal range specificato (età 53 anni) non è stato incluso nella popolazione di efficacia primaria. Secondo la New York Heart Association. Trombosi venosa profonda o embolia polmonare. 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3 Tabella 2 Episodi di tromboembolismo venoso in pazienti anziani ( 60 anni) con patologie di interesse internistico randomizzati al trattamento con l anticoagulante fondaparinux o placebo. I valori sono numeri se non diversamente indicato. Variabile primaria di efficacia Eventi tromboembolici venosi : Qualsiasi Trombosi venosa profonda prossimale 5 7 Trombosi venosa profonda distale Trombosi venosa profonda sintomatica 0 0 Embolia polmonare non fatale 0 0 Embolia polmonare fatale 0 5 Totale N. (%) 18/321 (5,6) 34/323 (10,5) N. (%) di tutti gli episodi di tromboembolismo venoso sintomatico fino al giorno 32: Trombosi venosa profonda sintomatica 0 0 Embolia polmonare non fatale 1 4 Embolia polmonare fatale 3 7 Totale N. (%) 4/429 (1) 11/420 (3) Quattro pazienti nel gruppo fondaparinux e sei nel gruppo placebo non sono stati trattati. Tutti i pazienti trattati hanno ricevuto il trattamento cui erano stati randomizzati nello studio. Pertanto, 425 pazienti nel gruppo fondaparinux e 414 nel gruppo placebo sono risultati valutabili per l analisi di sicurezza. La durata mediana del trattamento è stata di 7 giorni (range 1-15 giorni) nel gruppo fondaparinux e di 7 giorni (range 1-13 giorni) nel gruppo placebo. Complessivamente 644 pazienti (75,9%) sono risultati disponibili per l analisi primaria di efficacia. Le ragioni per la non eleggibilità a questa analisi sono state l impossibilità di ottenere un venogramma (16,0%) o la disponibilità di un venogramma inadeguato (7,3%). Le caratteristiche basali sono risultate simili nei due gruppi (tabella 1). Incidenza di tromboembolismo venoso Globalmente, il 5,6% (18/321) dei pazienti nel gruppo fondaparinux e il 10,5% (34/323) di quelli nel gruppo placebo hanno documentato tromboembolismo venoso determinato mediante venografia bilaterale di routine e tromboembolismo venoso sintomatico entro il giorno 15 (riduzione del rischio relativo 46,7%, intervallo di confidenza al 95%: 7,7-69,3%, p = 0,029: tabella 2). Riduzioni coerenti con questi dati sono state osservate nell incidenza di trombosi venosa profonda totale, prossimale e distale. Durante lo studio, si sono verificati cinque casi di embolia polmonare fatale, tutti nel gruppo placebo. In due dei cinque casi l autopsia ha confermato la causa del decesso, negli altri il decesso è stato attribuito a embolia polmonare dato che non sono state rilevate altre cause plausibili. L incidenza di tromboembolismo venoso determinata con venografia e di tromboembolismo venoso sintomatico è risultata Tabella 3 Complicanze emorragiche durante il trattamento in studio di pazienti anziani ( 60 anni) con patologie di interesse internistico randomizzati al trattamento con l anticoagulante fondaparinux o placebo Complicanze emorragiche (n = 425) (n = 414) Emorragie maggiori: Fatali 0 0 Richiedenti un intervento chirurgico 0 0 In sito critico 0 0 Emorragia manifesta con diminuzione 1 1 dei livelli di emoglobina 20 g/l (< 48 ore) o trasfusione di 2 unità Totale N. (%) 1 (0,2) 1 (0,2) Emorragie minori 11 (2,6) 4 (1,0) Tasso di sopravvivenza (%) ridotta, nei pazienti trattati con fondaparinux con solo scompenso cardiaco congestizio, dal 12,2% (10/82) al 9,0% (7/78), in quelli con soli disturbi respiratori acuti dal 5,5% (4/73) all 1,6% (1/63), con sole malattie infettive o infiammatorie acute dall 11,4% (10/88) al 5,2% (4/77), e nei pazienti con più di una causa di ricovero dal 12,5% (10/80) al 5,8% (6/103). Dieci ulteriori casi di embolia polmonare sono stati registrati durante il follow-up (quattro nel gruppo fondaparinux). Di questi, cinque sono risultati fatali (tre nel gruppo fondaparinux). Variabili di sicurezza Durante lo studio, in un paziente (0,2%) di ciascun gruppo si sono verificate emorragie maggiori; in entrambi i casi si è trattato di emorragia manifesta con un calo della concentrazione di emoglobina 20 g/l o una trasfusione di due o più unità di emazie (tabella 3). Emorragie minori sono state osservate in 11 pazienti (2,6%) nel gruppo fondaparinux e in quattro (1,0%) nel gruppo placebo. A 1 mese, 14 (3,3%) pazienti nel gruppo fondaparinux e 25 (6,0%) nel gruppo placebo sono deceduti (p = 0,06) [fig. 2, tabella 4]. Discussione Fondaparinux Placebo Tempo al fallimento (giorno) Figura 2 Stime della sopravvivenza di pazienti anziani ( 60 anni) con patologie di interesse internistico trattati con l anticoagulante fondaparinux o placebo. Log rank test sulla differenza, p = 0,06. Il trattamento sottocutaneo quotidiano di fondaparinux 2,5 mg per 6-14 giorni hanno quasi dimezzato l incidenza di tromboembolismo venoso in pazienti anziani ( 60 anni) con patologie internistiche acute, ospedalizzati, che richiedevano un allettamento per patologie cardiache, polmonari, infettive o infiammmatorie. In cinque pazienti del gruppo placebo e in nessuno del gruppo fondaparinux si è verificata embolia polmonare sintomatica fatale o non fatale (p = 0,029). Questa riduzione negli eventi tromboembolici venosi è stata ottenuta con un rischio minimo di complicanze emorragiche maggiori. Tabella 4 Mortalità fino al giorno 32 in pazienti anziani ( 60 anni) con patologie di interesse internistico randomizzati al trattamento con l anticoagulante fondaparinux o placebo Variabile (n = 425) (n = 414) Morte per qualsiasi causa: Embolia polmonare fatale 3 7 Emorragia fatale* 2 1 Altre cause 9 17 Totale N. (%) 14 (3) 25 (6) *Nessuna durante il trattamento in studio. BMJ Online First bmj.com Pagina 3 di 5

4 Cosa sappiamo già su questo argomento La maggior parte dei pazienti deceduti per embolia polmonare come complicanza del ricovero ospedaliero viene ricoverata per patologie internistiche L efficacia della tromboprofilassi in questi pazienti è incerta Cosa aggiunge questo studio Fondaparinux è efficace nella prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti anziani ( 60 anni) con patologie internistiche acute La riduzione del rischio relativo con fondaparinux osservata in questo studio in doppio cieco è in linea con i risultati ottenuti nel gruppo trattato con alte dosi di eparina a basso peso molecolare nello studio controllato con placebo che aveva utilizzato la venografia. 12 Questi risultati si aggiungono ai dati di efficacia, supportando l applicabilità generale di fondaparinux nella prevenzione e nel trattamento del tromboembolismo venoso. Nel disegno dello studio, i due aspetti che hanno richiesto la massima considerazione sono stati i criteri clinici di selezione per l eleggibilità dei pazienti e la scelta del placebo come comparatore verso fondaparinux. I pazienti più anziani ospedalizzati sono un gruppo clinicamente disomogeneo. I rischi di trombosi dopo interventi chirurgici sono ben noti ma, nel periodo in cui questo studio è stato disegnato, pochi studi recenti avevano valutato questi rischi in anziani affetti da altre patologie acute o croniche ospedalizzati. Attualmente sono disponibili linee guida per la tromboprofilassi in pazienti ospedalizzati ad alto rischio, ma non è stata dimostrata la necessità di una profilassi universale. 15 Non esistono ancora criteri di selezione semplici e facilmente applicabili, inoltre verifiche di carattere generale dei pazienti ospedalizzati per patologie internistiche indicano che la prevenzione della trombosi non viene sistematicamente applicata oppure non si basa su una corretta valutazione dei fattori di rischio. Gli eventi clinici non sono rari nei pazienti con patologie internistiche (circa il 10% dei decessi è dovuto a embolia polmonare ), mentre lo sono negli studi di tromboprofilassi. In questi ultimi, gli eventi clinici sono rari poiché la venografia è uno strumento di screening sensibile e specifico (più dell ecoduplex color Doppler). La venografia è in grado di diagnosticare con una frequenza più elevata la presenza di trombosi venosa profonda e di trombi di dimensioni ridotte (presumibilmente a uno stadio più precoce). Questa tecnica rappresenta lo strumento d elezione. Una diagnosi precoce e più accurata garantisce vantaggi ai pazienti, che possono iniziare la terapia prima della progressione della malattia. Da ciò deriva che, quando gli studi si avvalgono della venografia, il tromboembolismo venoso clinicamente manifesto è raro. Le ragioni per le quali noi siamo arrivati a conclusioni favorevoli per fondaparinux sono duplici. In primo luogo, l endpoint surrogato di trombosi venosa profonda determinata mediante venografia è fortemente correlato alla trombosi venosa profonda ed embolia polmonare clinicamente evidenti 16 e a embolia polmonare fatale. 20 In secondo luogo, abbiamo riscontrato una significativa riduzione nell endpoint clinico secondario di embolia polmonare fatale. In questa area terapeutica e in altre aree si è giunti a conclusioni simili in studi basati su endpoints surrogati e anche da parte dell American College of Chest Physicians. 15 Sulla base dei risultati ottenuti, riteniamo giustificate le nostre conclusioni. Pagina 4 di 5 Pensavamo che questo studio potesse meglio contribuire al miglioramento della pratica clinica se fossero stati utilizzati criteri di selezione semplici e facilmente generalizzabili a pazienti ospedalizzati per patologie internistiche (età 60 anni, allettamento recente e protratto, presenza di disturbi cardiaci, polmonari, infettivi o infiammatori), senza valutare ulteriori fattori di rischio. Poiché questi criteri erano diversi rispetto a quelli applicati da altri autori, nel nostro trial la misura del rischio al basale e la riduzione del rischio con la terapia attiva si sono basate sul confronto con un gruppo placebo. Gli sperimentatori hanno escluso i pazienti ai quali era stata prescritta o per i quali si riteneva fosse necessaria una tromboprofilassi. Ciò può spiegare perché il 10,5% di incidenza di tromboembolismo osservato al basale fosse inferiore al 20% osservato in studi precedenti e al 15% osservato nel trial controllato con placebo. I nostri semplici criteri di selezione dei casi hanno quindi definito un gruppo di pazienti a rischio moderato, nei quali la profilassi è chiaramente efficace e giustificata. Riteniamo pertanto che i nostri risultati possano essere generalizzabili a tutti i pazienti ospedalizzati con diagnosi analoghe. Inoltre, questi criteri possono essere facilmente applicati e controllati. La validità di questi risultati è supportata dalle caratteristiche dello studio quali l assegnazione randomizzata del trattamento, l uso del disegno in doppio cieco, l obiettività della diagnosi di tromboembolismo venoso e la valutazione centralizzata degli outcomes dello studio in condizioni di cecità rispetto al trattamento assegnato. Queste caratteristiche rendono minimi i potenziali bias. Due terzi degli eventi clinicamente manifesti e la metà dei casi di embolia polmonare fatale sono stati osservati dopo il periodo iniziale dello studio, della durata di 6-14 giorni. Questo dato è analogo a quanto osservato in un altro trial e conferma la necessità di valutare una profilassi estesa nei pazienti con patologie internistiche. 12 Questi risultati, assieme a quelli ottenuti con le eparine a basso peso molecolare, stabiliscono l importanza della tromboprofilassi nei pazienti anziani ospedalizzati per patologie internistiche a rischio moderato-alto di tromboembolismo venoso. L obiettivo è ora quello di tradurre l efficacia dimostrata in benefici per i pazienti mediante l implementazione di linee guida nella pratica clinica locale ed un adeguato sistema di controllo e di feedback. Contributi: tutti gli autori hanno sviluppato il protocollo, interpretato i dati e scritto il manoscritto. MHP è stato supervisore per la statistica. JFME e AWAL hanno assicurato che il protocollo corrispondesse alle linee guida emanate dalla European Agency for the Evaluation of Medicinal Products e dalla Food and Drug Administration, hanno reclutato gli sperimentatori per trattare i pazienti e hanno raccolto i dati. ATC è il garante della pubblicazione. Fondi: Sanofi-Synthelabo (Francia) e NV Organon (Olanda) hanno sostenuto lo studio e condotto le visite di monitoraggio a tutti i partecipanti. Lo steering committee ha avuto la responsibilità finale per il protocollo dello studio, le schede case-report, la pianificazione dell analisi statistica, la progressione dello studio e la sua analisi, come pure per le modalità di comunicazione dei dati. Gli sponsor hanno avuto la possibilità di commentare i manoscritti prima della sottomissione, ma la versione finale è unicamente responsabilità degli autori. Conflitti di interesse: ATC, BLD, ASG, MRL, WT e AGGT hanno partecipato come sperimentatori, consulenti, o entrambi per NV Organon e Sanofi- Synthelabo. JFME e AWAL sono dipendenti di NV Organon. BLD ha collaborato come sperimentatore e consulente per AstraZeneca, Bristol- Myers Squibb, Boehringer Ingelheim e Pharmacia. ASG ha partecipato come sperimentatore, consulente o membro dell advisory board per Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Aventis, Bayer e Progen. MRL ha partecipato come sperimentatore o membro dell advisory board per AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Mitsubishi Pharma Europe, Yamanouchi Pharma e Bayer. AGGT è un consulente di Bristol-Myers Squibb. Approvazioni etiche: I comitati istituzionali di controllodei vari centri hannoapprovato il protocollo. BMJ Online First bmj.com

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