Gli Ipoglicemizzanti orali: quali scegliere? Umberto Valentini

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1 Gli Ipoglicemizzanti orali: quali scegliere? Umberto Valentini

2 Storia naturale del diabete tipo 2 Obesità IGT Diabete Scompenso Glicemia (mg/dl) 120 Iperglicemia pp Glicemia a digiuno Funzione b-cell residua (%) Anni di durata del diabete Insulino resistenza Insulinemia International Diabetes Centre, Minneapolis, MN. 2

3 Progressivo incremento della terapia in funzione della durata del diabete 100 Diagnosi di Diabete Monoterapia Fallimento Necessità insulina funzione Beta-cell (%) IGT Monoterapia Due AO Più AO +/ insulin Terapia Insulinica Anni IGT=impaired glucose tolerance. UKPDS 16. Diabetes. 1995;44: Turner RC et al. JAMA. 1999;281: ; Warren RE. Diabetes 3 Res Clin Pract. 2004;65:S3 S8; Lebovitz HE. Med Clin N Am. 2004;88:

4 Standard di Cura AMD SID 2010 Follow-up a lungo termine degli studi DCCT e UKPDS suggeriscono che un trattamento volto a ottenere valori di HbA1c stabilmente inferiori a 7% subito dopo la diagnosi di diabete è associato con una riduzione a lungo termine del rischio di complicanze macrovascolari. Un obiettivo di HbA1c pari o inferiore a 7% è generalmente consigliabile per i soggetti adulti con diabete per prevenire l incidenza e la progressione delle complicanze macrovascolari. (Livello della prova III, Forza della raccomandazione A).

5 Per Tutti??

6 Lancet Vol 373 May 23, 2009

7 Outcome primario 2.11 vs. 2.29% /anno HR 0.90; 95% CI, 0.78 to 1.04; P = 0.16 Studio ACCORD: obiettivo primario e mortalità per ogni causa Mortalità per ogni causa 1.41 vs 1.14 %/ anno HR 1.22; 95% CI, 1.01 to 1.46 P = 0.04 Mortalità cv 0.79 vs. 0.56% / anno HR 1.35 (95% CI ) p =0.02 NNH 95 / 3.5 anni IMA non fatale 1.11 vs. 1.45%/ anno HR 0.76 (CI 95% ) P= The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:

8 UKPDS 80: the legacy effect Età aa BMI Durata Diabete aa A1c all ingres so % Precedent e evento CV all ingres so % Follow-up aa ACCORD ADVANCE VADT ,5 UKPDS 80 (MET group) 53 (53) 28 (31) 0 all esordio 9.1 (7.2)

9 Standard di Cura AMD SID 2010 Obiettivi di compenso glicemico meno stringenti (HbA1c 7-8%) dovrebbero essere perseguiti in pazienti con diabete di lunga durata, soprattutto con precedenti di CVD o una lunga storia di inadeguato compenso glicemico, a rischio di ipoglicemie severe o con complicanze micro e macroangiopatiche avanzate. L approccio terapeutico deve essere tale da prevenire le ipoglicemie. (Livello della prova VI, Forza della raccomandazione B)

10 Come?

11 Indicazione alla terapia farmacologica nel diabete tipo 2 Quello che si pensava nel 2002 Se dieta e attività fisica dopo 6 8 mesi non sono sufficienti a mantenere un buon controllo glicemico( HbA1c <7%), è indicato l uso dei farmaci Nathan D M, NEJM, 2002 vol 347, n 17, ADA : Clinical practice recommendations Diabetes Care 2002, 25(suppl I) 11

12 Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus: a Consensus Algorithm ADA Position Statement, Diabetes Care, January

13 Standard italiani 2010 per la cura del diabete mellito (AMD/SID)

14 La terapia del diabete Metformina Sulfoniluree Glinidi Acarbose Glitazonici Olristat Insulina Incretino-mimetici DPP-IV antagonisti Pramlintide..

15 Le Sulfoniluree Pancreas Stimolano la secrezione di insulina Fegato Iperglicemia Muscolo Diminuzione produzione epatica del glucosio Aumento della captazione di glucosio DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:

16 Sulfoniluree Prima generazione posologia mg somministarzione Acetohexamide Chlorpropamide Tolazamide Tolbutamide Seconda generazione Glimepiride Glipizide Glipizide GITS Glyburide

17 Meccanismo d azione Sulfoniluree Legame ad un R specifico sulla B cellula associato ad un canale specifico per il K ATP sensibile Si chiude il canale, < l efflusso di K, la membrana plasmatica si depolarizza, determinando l apertura dei canali Ca, >Ca nella cellula Il Ca stimola il trasporto e l espulsione dei granuli di insulina 17

18 Sulfoniluree e danno beta cellulare Numerosi gli studi in vitro con cellule animali e umane dimostrano l effetto pro apoptotico delle sulfoniluree sulle beta cellule JCEM 90(1): , 2005 Biochemical Pharmacology 67(2004), Diabetes Metab Res Rev, 2007, 23;

19 Rischio CV e sulfoniluree Occorre porre molta attenzione all impiego delle sulfoniluree nei pazienti affetti da cardiopatia ischemica si dovrebbero utilizzare solo alcune sulfaniluree della seconda generazione e le sulfaniluree della terza generazione che non hanno interazioni con il recettore SUR 2A del canale del potassio ATP-dipendente cardiaco Le metiglinidi, avendo una breve emivita ma un alta affinità sul recettore SUR 2A, potrebbero interferire in modo significativo con il metabolismo cardiaco. La loro influenza sul rischio cardiovascolare non è ancora completamente definita 19

20 Controindicazioni all uso delle Diabetici tipo 1 Donne gravide Solfoniluree Uso delle S. di prima generazione nel recente IMA o angina instabile Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi 20

21 Le Glinidi Pancreas Stimolano secrezione di insulina Fegato Controllo glicemico Muscolo Produzione epatica del glucosio Utilizzazione del glucosio American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes 3rd ed.alexandria, VA: American Diabetes Association;

22 Secretagoghi: repaglinide e nateglinide Riduzione dell HbA1c :1,5-2% la glicemia postprandiale di 111 mg% In associazione con con metformina o glitazoni, rispetto a placebo, riducono l HbA1c dell 1,5-2,5% Rosenstock J. et al, Diabetes Care 25: 1529, 2002 Hanefeld M. et al, Diabetes care 23: 202, 2000 Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345,

23 Le Biguanidi Pancreas Alterata secrezione dell insulina Fegato Controllo della glicemia Muscolo Diminuzione della produzione di glucosio Aumentata captazione del glucosio DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:

24 Metformina La metformina agisce prevalentemente sulla produzione epatica di glucosio, aumentata in condizioni di resistenza insulinica La sua azione è più evidente sull iperglicemia a digiuno L efficacia della metformina è dello stesso ordine di grandezza di quella che si osserva con le sulfoniluree e cioè pari ad una riduzione dell HbA1c di punti percentuali Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA 287: ,

25 UKPDS: Vantaggi della metformina nella prevenzione dell infarto del miocardio in diabetici in sovrappeso Proportion of patients with events Conventional (411) Intensive (951) Metformin (342) 0.1 M v C p=0.010 M v I p= Years from randomisation 25 UKPDS 34, Lancet 1998; 352:

26 Controindicazioni alla terapia con metformina Insufficienza renale (valori di creatinina > a 1,5 ) Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi In monoterapia nel diabete con esaurimento della funzione betacellulare ( LADA, lunga durata della malattia) 26

27 Inibizione a-glucosidasi Acarbosio Assorbimento del glucosio Glicemia in volontari sani (mg/dl) Senza acarbose Con acarbose Tempo (Min.) Tempo (Min.)

28 Azioni degli inibitori della α glicosidasi Confrontato con il placebo, Acarbose riduce l Hb A 1c (acarbose 0.77%) la glicemia a digiuno e postprandiale Acarbose riduce il BMI di 0.17 kg/m2 (95% CI ) Acarbosio non ha effeto sui lipidi. van de Laar FA Diabetes Care 2005; 28:

29 I tiazolidinedioni Pancreas Alterata secrezione dell insulina Fegato Controllo della glicemia Muscolo Riduce la produzione epatica di glucosio Aumenta la captazione muscolare di glucosio American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes 3rd ed.alexandria, VA: American Diabetes Association;

30 Meccanismo d azione dei tiazolidinedioni Hanno effetto postrecettoriale Interagiscono con un recettore nucleare detto PPARs(alfa, gamma, delta) Il legame con questi recettori influenza il metabolismo dei glucidi( > GLUT-4, dei lipidi ( inibizione della lipolisi, riduzione FFA) L effetto ipoglicemizzante è da attribuire al miglioramento della sensibilità insulinica 30

31 Efficacia terapeutica dei tiazolidinedioni Pioglitazone 30 mg/ die: diminuzione media della glicemia 40 mg% e HbA1c circa 1,3% L associazione con sulfoniluree e/ o metformina migliora la funzione beta cellulare, la sensibilità all insulina, riduce i FFA (acidi grassi liberi) Agisce prevalentemente sulla glicemia a digiuno 31

32 Effetti sulla beta cellula Indiretti: aumento della sensibilità all insulina, riduzione della glucotossicità e della lipotossicità Possibili effetti diretti: attivazione del PPAR gamma delle isole pancreatiche con miglioramento della secrezione basale di insulina e ripristino della prima fase di secrezione; stimolano la proliferazione beta cellulare, riducendo l apoptosi Shimabukuro et al: J Clin Invest 100: , 1997 Finegod et al: Diabets 50: ,

33 Controindicazioni all uso dei TZD e rischi correlati Recente infarto del miocardio Scompenso di cuore Edema maculare Fratture ossee 33

34 Incretinomimetici e inibitori DPP-IV 34

35 Effetti del GLP-1 GLP-1 secreted upon the ingestion of food Promuove la sazietà e riduce l appetito Alpha cellule: secrezione postprandiale di glucagone Beta cellule: aumenta la secrezione glucosio dipendente d insulina Fegato: Glucagone riduce la produzione epatica di glucosio Stomaco: aiuta a regolare lo svuotamento gastrico Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160: ; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39: ; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:

36 GLP-1: azione sulle beta-cellule GLP-1 beta cellule pancreatiche Miglioramento funzione beta cellule Stimola il rilascio di insulina glucosio-dipendente* Promuove la biosintesi di insulina e stimola la trascrizione del gene dell insulina ** Migliora la risposta delle beta-cellule al glucosio** Aumenta l espressione di mrna per la glucochinasi e per il Glut-2 Effetti sul turnover delle beta cellule Promuove la proliferazione delle beta cellule*** Riduce l apoptosi delle beta cellule**, *** *Studi in pazienti con diabete tipo 2 **Studi In vitro. ***Studi In vitro e ex vivo in animali Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26: ; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17: ; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10: ; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48: ; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143: ; Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:

37 Effetti del GLP-1 stimolo della secrezione di insulina inibizione del glucagone ritardo dello svuotamento gastrico anoressizzante aumento massa beta-cellulare (?)

38 Incretinomimetici Mimetico del GLP-1( 1(Exenatide) Numerosi studi in corso nei diabetici tipo 2 hanno documentato che questo farmaco: aumenta sia la prima che la seconda fase della secrezione insulinica con un andamento simile a quello dei soggetti normali produce una significativa riduzione della HbA1c produce una progressiva riduzione del peso corporeo riduce i livelli di glucosio a digiuno e post-prandiali prandiali migliora la funzione beta-cellulare 38

39 Exenatide and first-phase insulin response in Type 2 diabetes P= P= P= Exenatide vs placebo Exenatide vs healthy Insulin secretion (pmol kg -1 min -1 ) Healthy subjects, placebo Type 2 diabetes, placebo Type 2 diabetes, exenatide Mean (SE); N=25 Fehse et al. J Clin Endocrinol Metab Time (min)

40 Inibitori del DPPIV( sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin ) Riducono la degradazione del GLP1 aumentandone le concentazioni ematiche Si assumono per os Hanno effetto ipoglicemizzante Si associano alla metfromina, glitazonici, solfoniluree 40

41 Inibitori DPP-IV PRO CONTRO Somm. orale Non peso No Ipoglicemia Effetto β-cellula (?) Costo Efficacia in casi gravi Effetto nel tempo? Sicurezza nel tempo? Scarsi effetti collaterali HbA1c %

42 Incretin mimetics and DPP-4 inhibitors: major differences Properties/effect Incretin mimetics DPP-4 inhibitors Mechanism of stimulation of insulin secretion through GLP-1 effect Restitution of insulin secretion (2 phases) Yes Yes Hypoglycaemia No No Maintained counter-regulation by glucagon in hypoglycaemia Yes Yes Yes Not tested Inhibition of gastric emptying Yes Marginal Effect on body weight Weight loss Weight neutral Side effects Nausea None observed Administration Subcutaneous Oral Gallwitz. Eur Endocr Dis. 2006

43 Una sintesi sui farmaci Pozzilli P, Diabetes Metab Res Rev 2010; 26:

44 I fattori per la fenotipizzazione dei pazienti e le scelte terapeutiche personalizzate Età Durata del diabete Aspettativa di vita Peso corporeo Complicanze cardiovascolari e renali Rischio di ipoglicemia e suo impatto su vita e attività del paziente Variabilità glicemica e prevalente ipoglicemia a digiuno e post prandiale Del Prato S, Int J Clin Pract 2010; 64: Pozzilli P, Diabetes Metab Res Rev 2010; 26:

45 Età Anziano Rischio di ipoglicemia Comorbilità Ridotto VFG Ricordare la «età biologica» Giovane Ottimizzazione Hb glicata per prevenzione complicanze Ottimizzazione metabolismo energetico Pozzilli P, Diabetes Metab Res Rev 2010; 26:

46 Peso corporeo Gruppi di farmaci Neutrali sul peso: gliptine, acarbose, inibitori DPP IV, analoghi insulinici lenti Incremento ponderale: insulina, sulfoniluree, glitazonici Decremento ponderale: metformina, analoghi del GLP-1 Peculiarità Farmaci più efficaci in sovrappeso: glitazonici Farmaci indicati nell obesità grave: analoghi GLP-1 Pozzilli P, Diabetes Metab Res Rev 2010; 26:

47 Complicanze Neuropatia vegetativa (ipoglicemia) Insufficienza renale (metformina ed altri farmaci) Insufficienza cardiaca: Avanzata: metformina Moderata- severa: glitazonici Pozzilli P, Diabetes Metab Res Rev 2010; 26:

48 Alcuni fenotipi Diabete tipo 2 di nuova diagnosi In sovrappeso od obesi ( iperglicemia lieve o severa Magri (iperglicemia lieve o severa) Pazienti con una storia di compenso glicemico inadeguato (magri o obesi) Con complicanze Senza complicanze Soggetti a rischio di ipoglicemia Soggetti con rischio professionale correlabile a possibile ipoglicemia Soggetti con insufficienza renale modificato da Del Prato S, Int J Clin Pract 2010; 64:

49 Diabete tipo 2 di nuova diagnosi, in sovrappeso od obeso Definizione HB A1c >6.5% BMI > 25 kg/ m 2 Età >30 anni Sintomi lievi o assenti Non comorbilità Principi di trattamento Intervento efficace precoce (Legacy) Stile di vita Hb A1c 6.5% Evitare farmaci che causino ipoglicemia dato l obiettivo glicemico ottimizzato Agire su insulino resistenza e disfunzione β cellulare Agire su glicemia a digiuno e post prandiale Insulina se iperglicemia spiccata non controllabile Trattamento di tutti i fattori di rischio CV modificato da Del Prato S, Int J Clin Pract 2010; 64:

50 Diabete tipo 2 di nuova diagnosi, normopeso Definizione HB A1c >6.5% BMI < 25 kg/ m 2 Età >30 anni Diagnosi prima dell emergenza di complicanze Sintomi lievi o assenti Non comorbilità Principi di trattamento Intervento efficace precoce (Legacy) Stile di vita: prevenzione del sovrappeso Hb A1c 6.5% Evitare farmaci che causino ipoglicemia dato l obiettivo glicemico ottimizzato Agire su insulino resistenza e disfunzione β cellulare (comune in questi soggetti) Escludere LADA Agire su glicemia a digiuno e post prandiale Insulina se iperglicemia spiccata non controllabile Trattamento di tutti i fattori di rischio CV (prevenzione primaria) modificato da Del Prato S, Int J Clin Pract 2010; 64:

51 Pazienti con storia di inadeguato compenso glicemico Definizione Età media/ anziana Lunga durata di diabete Hb A1c > 7.5% da almeno 1 anno Non comorbilità modificato da Del Prato S, Int J Clin Pract 2010; 64: Principi di trattamento Analisi delle cause del compenso inadeguato: stile di vita, farmaci inappropriati Hb A1c 6.5%- 7% Rinforzo educazione terapeutica Evitare farmaci che causino ipoglicemia dato l obiettivo glicemico ottimizzato Agire su glicemia a digiuno e post prandiale Insulina se iperglicemia spiccata non controllabile Trattamento di tutti i fattori di rischio CV (prevenzione primaria) 51

52 Pazienti con storia di malattia cardiovascolare Definizione Storia di patologia cardiovascolare Polifarmacia Comorbilità condizionanti la scelta della terapia antidiabetica Scadente compenso Lunga durata di malattia Principi di trattamento Evitare ipoglicemia Controllare ed evitare sovrappeso Obiettivo glicemico 7-7.5% Trattamento dei fattori di rischio e delle patologie Massima attenzione alle interazioni farmacologiche modificato da Del Prato S, Int J Clin Pract 2010; 64:

53 Soggetti a rischio di ipoglicemia Definizione Ipoglicemia pregressa Ampia variabilità glicemica Anziani Insufficienza renale (anche lieve, moderata) Stile di vita irregolare Principi di trattamento Educazione alla consapevolezza ed alla risposta all ipoglicemia Educazione allo stile di vita ed alla regolarità nell alimentazione Importanza del SMBG Farmaci che non inducano ipoglicemia modificato da Del Prato S, Int J Clin Pract 2010; 64:

54 Obiettivi terapeutici per il Paziente diabetico Parametro Obiettivo ADA 2005 Obiettivo IDF 2005 Studi Evidenza PNLG Evidenza ADA Pressione arteriosa 130/ 80 mm Hg <130/ 80 mm Hg Metanalisi, UKPDS, HOT 1 B Hb A 1 c <7%; <6% <6.5% DCCT, UKPDS 1*/ 3 A*/ B Colesterolo totale 200 mg/ dl - Colesterolo LDL <100 mg/ dl <95 mg/ dl 4S II, CARE I, WOSCOPS I, HPS I, CARDS II 1 Colesterolo HDL >40 mg/ dl M >50 mg/ dl F >40 mg/ dl 2 Trigliceridi <150 mg/ dl <200 mg/ dl Terapia antiaggregante - Helsinki VA- HIT Metanalisi, HOT US Phys. Study 2/ 3 A > 40 a. B< 40 a. A (prev II) C (prev I) A (II) C (I) 1 A *Complicanze microangiopatiche ADA Standards of Medical Care in Diabetes; Diab Care 2005: Suppl. 1 : s4 IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation,

55 ... trattare l iperglicemia è difficile! Steno 2: End point surrogati Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l obiettivo terapeutico dopo 8 anni PROJECT TEAM Medico Infermiere Dietista 15% Gaede P et Al. N Engl J Med 2003, 348:383 93

56 Conclusioni Il diabete tipo 2 è una malattia eterogenea La fenotipizzazione fisiopatologica, clinica e sociale dei singoli pazienti permette scelte terapeutiche razionali, motivate e con adeguato rapporto costo/ efficacia La EBM fornisce indicazioni con elevato grado di evidenza sugli obiettivi glicemici Le scelte terapeutiche individuali sono spesso legate ad un uso ragionevole di informazioni diverse con diversi gradi di evidenza marzo

57 Conclusioni La storia naturale del diabete tipo 2 evolve verso il progressivo depauperamento della funzione beta cellulare Gli elementi patogenetici responsabili sono: l insulino resistenza e il progressivo declino della funzione beta cellulare Al momento della diagnosi clinica si ha già una ridotta funzione beta cellulare 57

58 Qual èil trattamento ipoglicemizzante ottimale? Individualizzato Eziologicamente mirato Precoce Intensivo, ma sicuro Integrato

59 Eterogeneità clinica del diabete di tipo 2 Smith R J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:

60 Pooled between-group difference in body weight with monotherapy and combination therapies. Error bars represent 95% CIs. basal = basal insulin; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 = glucagonlike peptide-1; Meg = meglitinide; Met = metformin; Pio = pioglitazone; premixed = premixed insulin; Rosi = rosiglitazone; SU = sulfonylurea; TZD = thiazolidinediones. Bennett W L et al. Ann Intern Med 2011; doi: /

61 In sintesi: parametri per l inquadramento e la caratterizzazione del paziente con diabete di tipo 2 Presenza di Complicanze microe/o macrovascolari Giovane <45 Età45 media Anziano* > /70 * ** Target HbA1c* (%) 6,5 <6,5 6,5-7 <7 7-8 * I valori HbA1c target proposti,sono da intendersi come obiettivi da perseguire solo in assenza di reale rischio di ipoglicemie ** valutare con attenzione il filtrato glomerulare (GFR), il possibile rischio di ipoglicemie e l assetto nutrizionale modificato da Pozzilli P, Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: