Chirurgia orale nei pazienti affetti da deficit ereditari della coagulazione

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1 Chirurgia orale nei pazienti affetti da deficit ereditari della coagulazione Giorgio Gandini (1), Massimo Franchini (1), Marco Dolci (2), Marzia de Gironcoli (1), Daniela Bertuzzo (1), Fabio Benini (1), Giuseppe Aprili (1) (1) Servizio di Immunoematologia e Trasfusione Centro Emofilia, Azienda Ospedaliera di Verona (Responsabile: Dott. Giuseppe Aprili), (2) Istituto di Clinica Odontoiatrica, Università degli Studi di Verona (Direttore: Prof. Paolo Gotte) Oral surgery may be extremely difficult in patients with hereditary coagulation defects. This study contains a survey of dental treatment carried out on haemophiliacs at the Haemophilia Centre in Verona between 1988 and We describe 62 cases of oral surgery in 28 haemophiliacs. Haemorrhagic complications occurred in 5/62 (8%) patients especially in those with severe haemophilia A who underwent multiple wisdomtooth extraction. Since the approach to dental surgery in such patients requires special surgical, anaesthesiological and haematological measures, various specialists must be involved in order to reduce the risk of haemorrhage. Parole chiave: chirurgia orale, emofilia Key words: oral surgery, haemophilia Introduzione Il trattamento odontoiatrico dei pazienti emofilici ha rappresentato uno dei problemi maggiori per l'odontoiatra: in passato esso veniva effettuato solamente se inderogabile e spesso le complicanze emorragiche erano gravi 1. L'approccio odontoiatrico al paziente emofilico ha subito un'importante evoluzione grazie al cambiamento del trattamento ematologico 2-5. Infatti, l'introduzione della terapia sostitutiva (concentrati del fattore carente), l'utilizzo di farmaci antifibrinolitici e della desmopressina, unitamente Ricevuto: 28 luglio 1999 Accettato: 7 settembre 1999 Corrispondenza: Dott. Giorgio Gandini Servizio di Immunoematologia e Trasfusione Azienda Ospedaliera di Verona Policlinico Borgo Roma Via delle Menegone VERONA al miglioramento delle tecniche operatorie e di emostasi locale, hanno portato ad un drastico calo delle complicanze emorragiche post-intervento In questo lavoro, riportiamo i risultati della chirurgia orale nei pazienti affetti da deficit ereditari della coagulazione nel decennio presso l'ospedale Policlinico di Verona. Tale studio deriva dalla collaborazione tra l'istituto di Clinica Odontoiatrica dell'università di Verona e il Servizio di Immunoematologia e Trasfusione - Centro Emofilia dell'azienda Ospedaliera di Verona. Pazienti e metodi Dal gennaio 1988 al dicembre 1998, 28 pazienti coagulopatici sono stati sottoposti a 62 interventi di chirurgia orale presso l'ospedale Policlinico di Verona. L'età media dei pazienti era di 36,4 anni (range 14-72); il rapporto M/F era 1,5. Di questi 28 pazienti 9 erano affetti da una patologia severa della coagulazione (6 Emofilia A grave con fattore VIII inferiore a 1%, 1 Emofilia B grave con fattore IX inferiore a 1%, 2 malattia di von Willebrand Tipo I con fattore di von Willebrand inferiore al 10%) mentre 19 pazienti avevano una patologia lieve-moderata [4 emofilia A lieve con fattore VIII superiore a 5%, 1 emofilia A moderata con fattore VIII compreso tra 2 e 5%, 2 piastrinopatie (1 aspirin like syndrome, 1 storage pool disease), 12 malattia di von Willebrand Tipo I con fattore di von Willebrand superiore al 10%]. I 62 interventi odontoiatrici erano così suddivisi: 45 estrazioni dentarie singole, 16 estrazioni dentarie multiple, 1 intervento di implantologia. Protocollo operativo Il protocollo operativo per gli interventi di chirurgia orale (Istituto di Clinica Odontoiatrica e Servizio di 96 LA TRASFUSIONE DEL SANGUE vol num. 2 marzo-aprile 2000 (96-101)

2 Tabella I: protocollo di trattamento odontoiatrico dei pazienti emofilici Pre-intervento Intervento di chirurgia orale - sciacqui con clorexidina 0,2% 2 volte/die la settimana prima dell intervento; - igiene orale professionale una settimana prima dell intervento; - evitare l assunzione di FANS la settimana prima dell intervento; - sciacqui con ac. tranexamico (1 g) subito prima dell intervento; - trattamento specifico dell emofilia (vedi testo); - profilassi antibiotica. Intervento - lavaggio del campo operatorio con ac. tranexamico; - anestesia pericementale intraligamentaria o infiltrativa se singola estrazione di denti ad una radice; - anestesia loco-regionale se estrazioni multiple o estrazioni di denti con più radici ; - utilizzo di carbocaina al 2% e vasocostrittore; - utilizzo di colla di fibrina se emofilia severa; - emostasi locale dopo l avulsione mediante compressione locale; - regolarizzazione della cresta alveolare; - sutura a punti staccati e con filo riassorbibile. Post-intervento - impacco di ghiaccio extraorale per 10 minuti ogni 30 minuti per 3 ore; - sciacqui con ac. tranexamico al dosaggio di 1 g ogni 6 ore per 5 giorni e poi ogni 8 ore per 3 giorni; - sciacqui con clorexidina digluconato 0,2% 2 volte/die la settimana dopo l intervento; - dieta fredda e liquida per 3 giorni, tiepida e morbida per i successivi 7 giorni; - se estrazioni multiple fare una seconda somministrazione di desmopressina o fattore il giorno successivo l intervento. Immunoematologia e Trasfusione - Centro Emofilia) applicato nei pazienti emofilici è il seguente (vedi anche tabella I): Prima dell'intervento: - sciacqui con clorexidina digluconato (soluzione 0,2%) 2 volte al dì la settimana prima dell'intervento; - igiene orale professionale una settimana prima dell'intervento con rimozione di placca e tartaro; - evitare l'assunzione di FANS, almeno 1 settimana prima dell'intervento; se necessario, utilizzare paracetamolo o ibuprofen; - subito prima dell'intervento fare sciacqui con acido tranexamico (2 fiale da 500 mg indiluite) per 2 minuti. Trattamento specifico dell'emofilia Emofilia A severa ed emofilia B: è richiesto il trattamento sostitutivo con i concentrati di fattore VIII e IX usualmente utilizzati dal paziente. La somministrazione del fattore va eseguita 1 ora prima dell'intervento. Per interventi di chirurgia orale, la terapia sostitutiva mira ad ottenere livelli di fattore VIII o IX pre-intervento superiori al 50%. La dose da infondere può essere calcolata con la seguente formula: peso (Kg) x incremento desiderato (U%) dose da infondere (IU): 2 (1 se bambino o emofilia B) Nel caso di estrazione singola è sufficiente un unico trattamento; nel caso di estrazioni multiple è preferibile somministrare il fattore anche il giorno successivo all'intervento. Emofilia A lieve e malattia di von Willebrand di tipo I: queste patologie generalmente sono responsive alla desmopressina (DDAVP). È necessario, comunque, eseguire una somministrazione test di desmopressina (0,3 µg/kg) prima dell'intervento allo scopo di valutare la risposta. In caso di risposta valida, il dosaggio da utilizzare è di 0,3 µg/kg s.c. o e.v. in 100 ml di soluzione fisiologica in infusione lenta (circa 30 minuti) 1 ora prima dell'intervento. La somministrazione e.v. è stata sostanzialmente abbandonata negli ultimi 3 anni, data la maggiore semplicità di somministrazione, il minore impegno organizzativo e la migliore compliance del paziente della somministrazione s.c.. Pazienti con emofilia A lieve e malattia di von Willebrand non responsivi alla desmopressina sono candidati al trattamento con concentrati di fattore VIII. Intervento: - lavaggio del campo operatorio con acido tranexamico; - anestesia pericementale intraligamentaria o infiltrativa se singola estrazione di denti ad una radice; - anestesia loco-regionale se estrazioni multiple o estrazioni di denti con più radici; - utilizzo di carbocaina al 2% e vasocostrittore; - utilizzo di colla di fibrina in caso di emofilia severa; - regolarizzazione della cresta alveolare; - emostasi locale, dopo l'avulsione, mediante compressione locale; - la sutura deve essere eseguita a punti staccati e con filo riassorbibile. 97

3 G. Gandini et al. Tabella II: complicanze emorragiche degli interventi odontoiatrici Tipo Incidenza Patologia Trattamento di intervento complicanza episodio emorragica emorragico Estrazione 4/61 (6,6%) 3 pazienti con Emofilia A grave 1) Emostasi locale (rimozione ematoma, sutura, colla di fibrina) 1 paziente con malattia di von Willebrand lieve 2) Desmopressina o fattore VIII per 2 giorni 3) Sciacqui con acido tranexamico (1 g ogni 6 ore per 5 giorni, poi ogni 8 ore per 3 giorni) Implantologia 1/1 (100%) 1 paziente con malattia di von Willebrand lieve 1) Emostasi locale (sutura, colla di fibrina) 2) Desmopressina: 0,3 mg/kg/die s.c. per 6 giorni 3) Sciacqui con acido tranexamico (1 g ogni 6 ore per 5 giorni, poi ogni 8 ore per 3 giorni) Dopo l'intervento: - il paziente deve essere tenuto in osservazione almeno 1 ora dopo l'intervento: se non si verificano sanguinamenti il paziente può lasciare l'ospedale; - applicazione di impacco di ghiaccio extraorale per 10 minuti ogni mezz'ora per 3 ore; - dieta fredda e liquida per 3 giorni, tiepida e morbida per i successivi 7 giorni; - sciacqui con acido tranexamico (2 fiale da 500 mg indiluite) ogni 6 ore per 5 giorni e poi ogni 8 ore per 3 giorni; - se necessario, utilizzare come analgesico il paracetamolo, come antinfiammatorio il diclofenac sodico (massima dose: 100 mg 2 volte/die per os). - fare sciacqui con clorexidina digluconato (soluzione 0,2%) 2 volte al dì la settimana dopo l'intervento. Nel caso di estrazioni multiple è preferibile ripetere la somministrazione di DDAVP il giorno successivo.negli interventi di chirurgia maxillo-facciale è necessario controllare i livelli di fattore VIII - fattore di von Willebrand 30 minuti dopo l'intervento: se dovessero risultare al di sotto di 50 UI/dL è preferibile eseguire una seconda somministrazione lo stesso giorno. In tali tipi di interventi è necessario inoltre somministrare la desmopressina per almeno 5 giorni dopo l'operazione. Risultati In 5/62 (8%) interventi sono insorte complicanze emorragiche (tabella II): 3 episodi in pazienti con emofilia A severa, 2 in pazienti con malattia di von Willebrand responsiva alla desmopressina. La complicanza era in genere tardiva, comparendo in media 6,7 giorni (range: 3-11) dopo l'intervento. In un caso si trattava di estrazione singola (molare), in altri 3 casi di estrazioni multiple di ottavi. Infine, un episodio emorragico era segnalato dopo un intervento di implantologia. In 4/5 casi l'episodio emorragico è stato rapidamente controllato mediante emostasi locale (rimozione dell'ematoma, sutura e colla di fibrina) e terapia medica (sciacqui con acido tranexamico 1 g ogni 6 ore per 5 giorni, poi ogni 8 ore per 3 giorni e desmopressina 0,3 mg/ Kg/die s.c. per 2 giorni, oppure fattore VIII 40 U/Kg e.v. per 2 giorni nei pazienti con emofilia A grave). Per quanto riguarda l'intervento di implantologia (applicazione di 3 impianti interforamina) in una paziente con malattia di von Willebrand lieve responsiva alla desmopressina, la complicanza emorragica è iniziata in settima giornata dall'intervento ed il suo trattamento è stato impegnativo, dal momento che ha richiesto emostasi locale (sutura ed applicazione di colla di fibrina) e terapia medica prolungata (desmopressina 0,3 mg/kg/die s.c. per 6 giorni e sciacqui con acido tranexamico 1 g ogni 6 ore per 5 giorni, poi ogni 8 ore per 3 giorni) per ottenere la risoluzione dell'episodio. Profilassi antibiotica - amoxicillina 1 g ogni 12 ore per os per 5 giorni iniziando il giorno prima dell'intervento; - se il paziente è allergico alla penicillina, utilizzare macrolidi (ad es. claritromicina 500 mg ogni 12 ore per 5 giorni iniziando il giorno prima dell'intervento). Discussione Il trattamento odontoiatrico del paziente emofilico è differente da quello di qualsiasi altro paziente e deve avvalersi di particolari provvedimenti in campo chirurgico, anestesiologico ed ematologico 1-5. Un tale approccio, 98

4 Chirurgia orale in coagulopatici pertanto, deve essere polispecialistico ed avvalersi della collaborazione dell'odontoiatra e dello specialista del Centro Emofilia. Le manovre chirurgiche estrattive 19,20 devono essere il meno traumatizzanti possibile, utilizzando incisioni nette, evitando lacerazioni delle mucose e regolarizzando la cresta alveolare in modo da eliminare ogni eventuale irregolarità, potenzialmente traumatizzante sulla mucosa. La compressione alveolare deve essere delicata per evitare traumatismi nei tessuti circostanti che potrebbero creare nuove emorragie. La sutura ha il compito di favorire l'emostasi giustapponendo i lembi mucosi: essa deve essere eseguita a punti staccati e con filo riassorbibile, evitando così il traumatismo della rimozione dei punti di sutura. Infine, l'uso della colla di fibrina come emostatico locale può risultare utile nei pazienti con emofilia grave e nel trattamento delle complicanze emorragiche postestrattive. Tale farmaco, formato da fibrinogeno umano coagulato con trombina contenente aprotinina, viene immesso direttamente nella cavità alveolare mediante una apposita siringa. La colla di fibrina risulta particolarmente efficace qualora venga associata a terapia antifibrinolitica. Anche l'approccio anestesiologico al paziente emofilico richiede alcuni accorgimenti 6. Esistono 3 differenti tipi di anestesia locale per le procedure odontoiatriche: l'anestesia loco-regionale, l'anestesia infiltrativa e l'anestesia pericementale intraligamentaria. L'anestesia loco-regionale è impiegata generalmente per l'estrazione di un dente con più radici (ad esempio il 3 molare) o per estrazioni multiple. Dal momento che questo tipo di anestesia può portare a complicanze emorragiche, essa deve essere effettuata solamente se il paziente ha un'attività di fattore VIII/IX (spontanea o secondaria all'utilizzo di desmopressina e concentrati di fattore VIII o IX) superiore al 50%. L'anestesia infiltrativa e l'anestesia pericementale intraligamentaria sono meno traumatiche e sono generalmente utilizzate per la maggior parte degli interventi di estrazione e di endodonzia nei pazienti emofilici. Tuttavia, se queste pratiche anestesiologiche sono efficaci nella terapia conservativa, non sempre risultano sufficientemente antalgiche nelle estrazioni dentarie (in particolare nell'estrazione di denti con più radici). Per questi tipi di anestesia generalmente non è richiesto alcun trattamento preventivo con desmopressina o concentrati di fattore VIII o IX: dal momento che l'iniezione è superficiale, la formazione di un ematoma può essere agevolmente identificata e trattata con manovre compressive locali e/o con acido tranexamico. È preferibile utilizzare un anestetico con vasocostrittore per evitare l'iperemia secondaria all'utilizzo dell'anestetico locale. La terapia medica è essenziale nel preparare il paziente emofilico all'intervento e nel prevenire e trattare le complicanze emorragiche: essa è rappresentata essenzialmente dai concentrati dei fattori della coagulazione, ricombinanti o di derivazione umana virus inattivati 2-4, dalla desmopressina (DDAVP) 7-13 e dai farmaci antifibrinolitici I concentrati dei fattori VIII e IX della coagulazione virus inattivati, derivati da pool di plasma umano, sono stati introdotti per la prima volta negli anni '80 ed hanno notevolmente migliorato la qualità, in termini di sicurezza virale, della terapia sostitutiva. Comunque, il maggior progresso nella terapia dell'emofilia è stato raggiunto negli anni '90 con la produzione, con tecniche di ingegneria genetica, del FVIII e IX ricombinante. La DDAVP è un analogo sintetico dell'ormone antidiuretico 8-arginina vasopressina ed è in grado, oltre ad altre funzioni emostatiche non ancora chiarite, di liberare il fattore VIII ed il fattore di von Willebrand dalle cellule endoteliali con conseguente incremento dei livelli basali Pazienti con bassi livelli plasmatici di fattore di von Willebrand qualitativamente normale (malattia di von Willebrand di tipo I), con Emofilia A lieve e con alcune forme di piastrinopatia (aspirin like syndrome e storage pool disease) generalmente rispondono in maniera soddisfacente alla somministrazione di desmopressina. Alla dose di 0,3 mg/kg (s.c. o e.v.) la DDAVP induce un incremento di fattore VIII e del fattore di von Willebrand da 2 a 10 volte rispetto al basale, con un incremento medio di 4 volte. La risposta è rapida e la concentrazione massima viene raggiunta entro 1 ora dalla somministrazione con ritorno ai livelli basali entro ore. Pazienti con fattore di von Willebrand qualitativamente alterato (malattia di von Willebrand tipo II) o notevolmente ridotto (malattia di von Willebrand di tipo III) o con emofilia A severa usualmente non rispondono alla somministrazione di DDAVP. La somministrazione della desmopressina può essere ripetuta, se la situazione clinica o il tipo di intervento lo richiedono, a distanza di ore; alla seconda e terza somministrazione ravvicinate, è normale rilevare un risposta lievemente ridotta rispetto alla prima somministrazione (modesta riduzione dei depositi); tuttavia, alcuni pazienti già dopo 2 o 3 somministrazioni, a causa dell'esaurimento dei depositi di fattore VIII e fattore di von Willebrand, sviluppano tachifilassi non prevedibile, con perdita pressoché completa dell'efficacia del farmaco. La risposta completa alla DDAVP viene recuperata dopo ore dalla sospensione, per ricostituzione dei depositi. 99

5 G. Gandini et al. La desmopressina è un farmaco generalmente ben tollerato: effetto secondario quasi costante è l'arrossamento del viso (rush); gli effetti collaterali, rari, comprendono la comparsa di lieve tachicardia e ipotensione, cefalea, nausea. Essi sono, comunque, transitori e regrediscono generalmente entro 1 ora dalla somministrazione. In letteratura sono, inoltre, segnalati rari episodi di trombosi arteriosa dopo somministrazione del farmaco: per tali motivi, la DDAVP non deve essere utilizzata nei pazienti con insufficienza coronarica o vascolare e nei pazienti fortemente ipertesi o con altri fattori di rischio trombotico. L'effetto antidiuretico della desmopressina può causare ritenzione idrica con iponatriemia: tale effetto è maggiore in età pediatrica e dopo ripetute somministrazioni. In base alla nostra esperienza, l'iniezione di desmopressina s.c. è da preferire all'infusione e.v. dal momento che, a fronte di una pari efficacia, ha una minore incidenza di effetti collaterali (nella nostra casistica abbiamo notato solo la comparsa di modesto calore e rossore al volto che regrediva entro 1 ora dalla somministrazione) ed una maggiore maneggevolezza con un notevole risparmio di tempo medico ed infermieristico. I farmaci antifibrinolitici (l'acido ε-aminocaproico e l'acido tranexamico) sono derivati sintetici dell'aminoacido lisina ed inibiscono l'attivazione del plasminogeno Tali farmaci sono utilizzati nel trattamento dei pazienti con malattie emorragiche dal momento che, inibendo la fibrinolisi, consentono ai coaguli di fibrina di bloccare il sanguinamento. Questi farmaci risultano particolarmente efficaci nel trattamento e nella prevenzione delle complicanze emorragiche legate ad interventi odontoiatrici poiché la mucosa orale e la saliva hanno un alto contenuto di attivatore di plasminogeno. Quando l'acido tranexamico viene somministrato come colluttorio, si concentra nella saliva esercitando un'attività antifibrinolitica per diverse ore. Pertanto, la modalità di somministrazione di acido tranexamico più efficace nei pazienti emofilici sottoposti ad interventi odontoiatrici è quella degli sciacqui orali Il protocollo di trattamento odontoiatrico dei pazienti emofilici seguito presso il nostro Centro si è rivelato particolarmente efficace: infatti, su 62 interventi di chirurgia orale, abbiamo registrato una incidenza di complicanze emorragiche soltanto nell'8% (5/62) dei casi. La maggior parte (4/5) di questi episodi emorragici è stata rapidamente controllata mediante emostasi locale e terapia medica. La complicanza emorragica insorta nell'unico intervento di implantologia eseguito in una paziente con malattia di von Willebrand sicuramente non ci permette di trarre conclusioni. Comunque, un tale tipo di intervento va considerato a rischio nei pazienti con deficit coagulativi e richiede una adeguata e prolungata terapia sostitutiva: esso, pertanto, va eseguito solo dopo una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Riassunto La chirurgia orale rappresenta uno dei maggiori problemi nella cura dei pazienti con deficit ereditari della coagulazione. In questo lavoro, sono riportati i risultati del trattamento odontoiatrico dei pazienti emofilici seguiti dal centro Emofilia di Verona nel decennio Vengono descritti 62 interventi di chirurgia orale in 28 pazienti emofilici; le complicanze emorragiche degli interventi sono state 5/62 (8%) e sono insorte principalmente in pazienti con emofilia A grave sottoposti ad interventi di estrazioni multiple di ottavi. L'approccio odontoiatrico al paziente emofilico, richiedendo particolari provvedimenti in campo chirugico, anestesiologico ed ematologico, deve essere polispecialistico; la corretta preparazione dei pazienti ed una valida profilassi anti-emorragica riducono fortemente i rischi emorragici. Bibliografia 1) Chiarini L, Bertoldi C, Narni F: Il trattamento del paziente con difetto di coagulazione in chirurgia orale e maxillo-facciale. Nota I. Il management dei pazienti in stato ipocoagulativo farmacoindotto. Minerva Stomatol, 46, 51, ) Chiarini L, Bertoldi C, Narni F: Il trattamento del paziente con difetto di coagulazione in chirurgia orale e maxillo-facciale. Nota II. Il management dei pazienti in stato ipocoagulativo a causa di una patologia primaria trombocitopatica. Minerva Stomatol, 46, 61, ) Chiarini L, Bertoldi C, Narni F: Il trattamento del paziente con difetto di coagulazione in chirurgia orale e maxillo-facciale. Nota III. Il management dei pazienti in stato ipocoagulativo a causa di una patologia primaria di tipo emofilico. Minerva Stomatol, 46, 115, ) Zanussi C: Diagnosi e Terapia Medica Pratica, 6a Ed, UTET, Torino, ) Rodeghiero F: Treatment of haemophilia. La Ricerca Clin Lab, 15, 289, ) Sindet-Pedersen S: Oral bleeding. In: Forbes CD, Aledort L, Madhok R (Eds): Haemophilia, pag. 103, Chapman and Hall Medical, London, ) Tonelli P, Bruni F, Massi B et al.: Il supporto farmacologico nel trattamento odontoiatrico dei pazienti emofilici. Minerva Stomatol, 2, 107,

6 Chirurgia orale in coagulopatici 8) Lethagen S: Desmopressin: a haemostatic drug: state of the art review. Eur J Anaesthesiol, 14 (Suppl. 14), 1, ) Rodeghiero F, Castaman G, Di Bona F et al.: Consistency with responses to repeated DDAVP infusions in patients with von Willebrand's disease and haemophilia A. Blood, 74, 1997, ) Schulman S: DDAVP-the multipotent drug in patients with coagulopathies. Transf Med Rev, 2, 132, ) Cattaneo M: Review of clinical experience of desmopressin in patients with congenital and acquired bleeeding disorders. Eur J Anaesthesiol, 14 (Suppl. 14), 10, ) Von Willebrand Working Party of the United Kingdom Haemophilia Centre Directors' Organization: Guidlines for the diagnosis and management of von Willebrand Disease. Haemophilia, 3 (Suppl. 2), 1, ) Mannucci PM: Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders: the first 20 years. Blood, 90, 2515, ) Wilde JT, Cook RJ: Von Willebrand disease and its management in oral and maxillofacial surgery. Br J Oral Maxillofac Surg, 36, 112, ) Mannucci PM: I farmaci emostatici. Ann Ital Med Int, 12, 144, ) Mannucci PM: Hemostatic drugs. N Engl J Med, 339, 245, ) Sindet-Pedersen S, Stenbjerg S: Effect of local antifibrinolytic treatment with tranexamic acid in hemophiliacs undergoing oral surgery. J Oral Maxillofac Surg, 44, 703, ) Sindet-Pedersen S, Ramstrom G, Bernvil S, Blomback M: Hemostatic effect of tranexamic acid mouthwash in anticoagulant-treated patients undergoing oral surgery. N Engl J Med, 320, 840, ) Sammartino R, Musso R, Morrone ML et al.: Chirurgia stomatologica nei pazienti affetti da coagulopatie a da sindromi emofiliche. Stomat Medit, 2, 156, ) Grignani G, De Rysky C: Diatesi emorragiche e chirurgia odontostomatologica. Minerva Stomatol, 39, 789, ) Martinowitz U, Schulman S: Fibrin sealant in surgery of patients with a hemorrhagic diathesis. Thromb Haemost, 74, 486, ) Martinowitz U, Sponitz WD: Fibrin tissue adhesives. Thromb Haemost, 78, 661, ) Franchi M: Emostasi in pazienti ad alto rischio emorragico. Minerva Stomatol, 4, 235,

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