Infertilità nell uomo: diagnosi e terapia. Dr. Giorgio Cavallini. Unità Operativa di Andrologia

Transcript

1 Infertilità nell uomo: diagnosi e terapia Dr. Giorgio Cavallini. Unità Operativa di Andrologia

2 Definizione WHO 1999 Infertilità Incapacità di ottenere una gravidanza dopo 1 anno di 2-3 rapporti mensili non protetti. Subfertilità La capacità di indurre gravidanza sussiste con partner diverso. Sterilità Incapacità d indurre gravidanza con qualsiasi partner. WHO 1999

3 LE DIMENSIONI SOCIALI DEL FENOMENO Per mantenere lo status quo di una popolazione servono 2.1 figli/famiglia, nessun popolo è riuscito a sopravvivere con meno di 1.5 figli/famiglia, attualmente in italia la media è di 1.3 figli/famiglia.

4 LE DIMENSIONI SOCIALI DEL FENOMENO Comhaire FH, et al. WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge: Cambridge University Press, % L infertilità riguarda il 15% delle coppie sessualmente attive. 85% Solo nell 8% dei casi l infertilità della coppia riguarda esclusivamente il maschio. Nel 17% delle coppie non si evidenziano cause di infertilità. 8% 8% Nel 40% dei casi è evidenziabile un fattore maschile. 67% 17% 40% 60%

5 LE DIMENSIONI SOCIALI DEL FENOMENO In aumento il fattore maschile.

6 Fattori ambientali inclusi xenoestrogeni Alterazione della funzione delle cellule del Sertoli Alterazione della differenziazione delle cellule staminali Ridotta qualità del seme Sindrome da disgenesia testicolare, (microlitiasi testicolare) CIS-Neoplasia testicolare Ipospadia Difetti genetici e polimorfi-smo Diminuzione della funzione delle cellule di Leydig Insufficienza androgenica Testicolo non disceso Skakkabaek N.E. et al.: Human Reprod. 2001; 16: Identificata sulla base di distribuzione di frequenze

7 Definizione di fattore maschile di infertilità Per fattore maschile di infertilità si intende almeno una singola alterazione di un singolo parametro spermiografico su un singolo campione spermiografico di due raccolti dopo 2-5 giorni di astinenza a 7-30 giorni di distanza l uno dall altro. WHO 1999

8 Diagnostica della infertilità maschile Dopo un anno o meno in dipendenza di età partner Age-related fertility decline: a committee opinion. Committee on Gynecologic Practice of American College of Obstetricians and Gynecologists; Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Age is a significant factor influencing a woman's ability to conceive. Social trends have led to deferred childbearing, and an increasing number of women are experiencing age-related infertility and pregnancy loss. Women older than 35 years should receive expedited evaluation and treatment after 6 months of failed attempts to conceive, or earlier if clinically indicated. Fertil Steril 2008, 90:

9 Diagnostica della infertilità maschile. Il sogno dell andrologo: il paziente con una causa soltanto di infertilità Cavallini G. Asian J Androl. 2006, 8: Cause di infertilità frequenza percentuale Ca De Vr Un Id Flg Tox Tot

10 Diagnostica della infertilità maschile. Anamnesi 2 spermiogrammi. Esame obbiettivo Ecodopller scrotale Livelli ematici di testosterone libero e totale (albumina, SHBG), FSH, LH, prolattina Microdelezione Y, Cariotipo, Mappa cromosomica (concentrazione spermatica<5x10 6 ml) Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society for Male Reproduction and Urology. Fertil Steril. 2008;90:S74-7. Review.

11 Diagnostica della infertilità maschile: Classificazione Comhaire FH, et al. WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge: Cambridge University Press, Cromosomica Congenita Patologia testicolare Flogistica Varicocele Endocrina Iatrogena Sessuale Malattie generalizzate Autoimmune Idiopatica.

12 Spermiogramma: limiti. Sono state recentemente identificate 2 popolazioni di maschi infertili a spermiogramma normale: Danno DNA nucleare Saleh R.A. et al. Fertil Steril 2002; 78: Polimorfimofismo del gene mitocondriale della DNA polimerasi gamma Jensen M. et al. Hum Reprod 2004; 19:

13 Infertilità a spermiogramma normale: Infertilità sessuali. Il black out elettrico canadese del 2003 ha aumentato del 20% la natalità.

14 Infertilità sessuali: etiologia: nuovi anticoncezionali.

15 Quale spermiogramma curare RESULTS The following one-sided lower reference limits, the fifth centiles (with 95th percent confidence intervals), were generated from men whose partners had TTP 12 months: semen volume, 1.5 ml ( ); total sperm number, 39 million per ejaculate (33 46); sperm concentration, 15 million per ml (12 16); vitality, 58% live (55 63); progressive motility, 32% (31 34); total (progressive + non-progressive) motility, 40% (38 42); morphologically normal forms, 4.0% ( ). Semen quality of the reference population was superior to that of the men from the general population and normozoospermic men. Cooper T G et al. Hum. Reprod. Update 2010;16: World Health Organization [2009]. All rights reserved. The World Health Oragnization has granted Oxford University Press permission for the reproduction of this article

16 Quale spermiogramma curare The following one-sided lower reference limits, the fifth centiles (with 95th percent confidence intervals), were generated from men whose partners had TTP 12 months. Cooper T G et al. Hum. Reprod. Update 2010;16: World Health Organization [2009]. All rights reserved. The World Health Oragnization has granted Oxford University Press permission for the reproduction of this article

17 Quale spermiogramma curare Paziente con meno del 5% di possibilità di indurre gravidanza in un anno: Paziente sterile Workshop ESHRE, Capri 1999.

18 Quale spermiogramma curare. none intended to be a reference limit, and the 15th centile, suggested as a reference limit in one case because 15% of men in the population were infertile Cooper T G et al. Hum. Reprod. Update 2010;16: World Health Organization [2009]. All rights reserved. The World Health Oragnization has granted Oxford University Press permission for the reproduction of this article

19 Quale spermiogramma curare Cooper T G et al. Hum. Reprod. Update 2010;16: World Health Organization [2009]. All rights reserved. The World Health Oragnization has granted Oxford University Press permission for the reproduction of this article N Centili 2, Vol ,2 1,5 2 2,7 Conc Tot A+B+C A+B Tipici Vitali

20 Quale spermiogramma curare Dati peraltro simili a quellio della letteratura,

21 Spermiogrammi: Quali curare Dati non dissimili da letteratura Beltsos AN et al. Int J Fertil Menopausal Stud. 1996; 41: Zinaman MJ et al. J Androl. 2000;21: Larsen L et al. Hum Reprod Jul;15(7): Guzick D.S. et al. N. Eng. J.Med. 2001; 345; Bonde J.P. et al. Lancet , 1998

22 Spermiogrammi: Quali curare Dal che risulta che, secondo tutta la letteratura, andrebbero innalzati anche i limiti del 1999.

23 Spermiogrammi: Quali curare P/C=4 x 0,97 n x A x BM x BF P/C=Probabilità di concepimento per ciclo ms. n = mesi A = inf. primaria 0,97; inf. Secondaria 1,35 BM = fattore maschile ALTRE.[>20x106/ml]=1.25; [<20x106/ml]=0.8; IOAT.[>20x106/ml]=0,4; [<20x106/ml]=0,25; BF = Fattore femminile Comhaire F.H. (ed.) Male Infertility: Clinical investigation cause evaluation and treatment. II edition. Chapman & Hall Medical, London pp

24 Spermiogrammi: Quali curare L intervento terapeutico andrologico deve comunque tenere in conto l età materna, da cui è fortemente limitato. Verpoest W et al. Hum. Reprod. 2009;24: Joffe M et al. Hum Reprod. 2009, 24:

25 Spermiogrammi: Quali curare Più lo spermiogramma è alterato, più l eventuale implementazione è legata a induzione di gravidanza Bonde J.P. et al. Lancet , 1998

26 Varicocele: Definizione Per varicocele si intende una patologia progressiva delle vene spermatiche carratterizzata da: 1. Diametro >3mm 2. Reflusso all aumento della pressione endoaddominale>2 sec. rilevabile in ortostatismo. Gattuccio F., De Rose A.F., Latteri M.A.: Varicocele 2000, Palermo Gattuccio F., De Rose A.F., Latteri M.A.: Varicocele 2000, Palermo Cozzolino D.J. Et al. Human Reprod Update 2001; 7: 55-58

27 Grading del varicocele Petros J.A. et al. J. Urol. 1991; 145: Clinico Ecodoppler Sub-clinico 1: Reflusso col Valsalva al funicolo 2: Reflusso col Valsalva alla testa dell epididimo Clinico 1: palpabile solo al Valsalva 3: Reflusso col Valsalva al polo testicolare inf. 2: palpabile 4 Reflusso spontaneo basale aumentato da Valsalva 3 : visibile 5 Reflusso spontaneo basale non aumentato da Valsalva Dr. Giorgio Cavallini,

28 Infertilità-OAT e varicocele: La correzione chirurgica del varicocele clinico in pazienti infertili con oligo±asteno asteno±terato terato- spermia incrementa significativamente la possibilità di gravidanza spontanea e i valori spermiografici Ficarra V, et al. Eur. Urol. 2006;49: Agarwal A. et al. Urology 2007 ; 70: Abdel-Meguid TA et. al. Eur Urol Dec 21. In Stampa Dr. Giorgio Cavallini,

29 OAT idiopatica L oligoastenoteratospermia idiopatica (ioat) viene definita come difetto di spermatogenesi 1. di origine ignota, 2. non identificabile ai comuni mezzi di laboratorio e quindi diagnosticabile solo per esclusione, 3. impervia alle terapie. 4. Responsabile del 30% delle infertilità maschili, a volte associato ad altre forme di infertilità. Bonanomi N. et al. Contraception 2002; 65: Dr. Giorgio Cavallini,

30 Etio-Patogenesi ROS DNA Frammentazione, ricombinazione aberrante Difetto di impaccamento Ossidazione delle basi puriniche e pirimidiniche Mutazioni puntiformi Hughes C.M., et al. Mol Hum Reprod 1996; 2: Cheng K.H., et al. J Biol Chem 1992; 267: Fraga C,G., Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88:

31 Terapia Procolli di stimolazione Tamoxifene 20x2 mg/die + testosterone undecanoato 40x3 mg/die(?) prcm 3.8% Adamopoulos D.A., et al. Fertil Steril 2003; 80: Adamopoulos D.A. et al.asian J Androl 2000; 2: Adamopoulos D.A., et al.fertil Steril 1997; 67:

32 Terapia Protocolli anti ROS L-carnitina 2g/die + actil-l-carnitina 1g/die Prcm 2.3% Vicari E., et al. Hum Reprod 2001; 16: Lenzi A. et al. Fertil Steril 2003; 79: Lenzi A., et al. Fertil Steril 2004; 81: L-carnitina 2g/die + actil-l-carnitina 1g/die+cinnoxicam 30 mg 1 supposta ogni 4 giorni Prcm 8.5% Cavallini G., et al.bju Int 2003; 91: Cavallini G., et al. J Androl 2004; 25:

33 Infertilità ormonale: proposta di nuova classe di infertilità. Comhaire FH, et al. WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male. Cambridge: Cambridge University Press, Cromosomica Congenita Patologia testicolare Flogistica Varicocele Endocrina. Rara: circa 5% del totale. Iatrogena Sessuale Malattie generalizzate Autoimmune Idiopatica.

34 Infertilità ormonale Obesità-sovrappeso Nel mondo vi sono persone sovrappeso (BMI>25 kg/m 2 ) obesi (BMI>30 kg/m 2 ) WHO Joint WHO/FAO Expert consultation on Diet, nutrition and the pervention of chronich diseases. In. Geneva, Switzerland: Whorld Health Organization; 2003: 160.

35 Infertilità ormonale: Obesità Ridotto livello di androgeni e SHBG Elevato livello di estrogeni. Riduzione di inibina B non compensato da aumento di FSH: ipogonadotropismo relativo. Hammoud A.O. et al. Fertil Steril. 2008;90: Aggerholm A.S. et al. Fertil Steril. 2008;90:

36 Infertilità ormonale: Obesità Il 40% dei maschi infertili è sovrappeso. Oliva A. et a. Human Reprod. 2001; 16: Esiste una correlazione diretta positiva significativa fra obesità ed infertilità. Bhattacharya S. et al. Hum Reprod Aug 14. [Epub ahead of print]. Sallmén M. et al. Epidemiology. 2006;17:520-3.

37 Infertilità ormonale: Obesità pazienti senza altra causa evidente di infertilità. L infertilità dell obeso è riconducibile ad una ridotta qualità del seme. Hammoud A.O. et al. Fertil Steril. 2008;90: Aggerholm A.S. et al. Fertil Steril. 2008; 90: ,00% 14,00% 12,00% 10,00% 8,00% 6,00% 4,00% 2,00% 0,00% Oligospermia normo sovra obesi Serie1 Astenospermia 14,00% 12,00% 10,00% 8,00% 6,00% Serie1 4,00% 2,00% 0,00% normo sovra obesi

38 Infertilità ormonale: Obesità Pertanto si valuta che esistano più di 100 milioni di maschi affetti da obesità ed infertilità nel mondo. In questa ottica l infertilità ormonale (ipogonadismo ipogonadotropo) diviene una delle cause più frequenti di infertilità.

39 Fecondazione assistita Qualsiasi tecnica di fecondazione assistita è influenzata nei risultati dalla qualità della spermatogenesi maschile. 160 lavori.

40 Arriviamo I risultati ICSI possono venire migliorati con terapie antiossidanti anche in pazienti con gravi OAT, purchè migliori l assetto del DNA spermatico. Greco E et al. Hum Reprod. 2005; 20: Tremellen K et al. N Z J Obstet Gynaecol. 2007; 47: Lombardo F et al. In: Cavallini G. (ed.), An Updating for Andrology. Kerala (India): Transworld Reasearch Network; 2008: Cavallini G. et al. On progress data

41 Un capitolo a sè Azoospermie

42 Definizione di azoospermie 2% circa delle infertilità Assenza di spermatozoi nell eiaculato su due campioni interi centrifugati. WHO Nel 20-30% di pazienti diagnosticati come azoospermici su campioni non centrifugati, si reperiscono spermatozoi dopo centrifugazione (crpiptozoospermia). Swanton A. et al. Fertil. Steril. 2007; 88: Paz G. et al. J.Androl.2003; 24:

43 Classificazione di azoospermie Azoospermie ostruttive (20%) (escretorie) Flogosi Vasectomia Assenza congenita dei deferenti Azoospermie non ostruttive (80%) (secretorie)

44 Terapia: solo NOA. Varicocele clinico (FSH normale, in assenza di alterazioni cromosomiche o di sviluppo testicolare) Chirurgia/Scleroembolizzazione Terapia sostitutiva FSH basso Negli altri casi MESA: Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration PESA: Percutaneous Epididymal Sperm Aspiration TESE: TEsticular Sperm Extraction TESA: TEsticular Sperm Aspiration MICROTESE: MICROsurgical TEsticular Sperm Extraction.

45 Miglioramento della prognosi di NOA + spermatogenesi + recupero

46 + Recupero: Microtese Autore Anno TESE MICRO- TESE Schlegel % 63 Amer % 47% Colpi % 64% Okubo % 48% Okada % 45% Tsuijimura % 43% Ramasam y % 50%

47 Microtese e dati ICSI? Al prossimo congresso I successi ICSI dipendono da qualità della spermatogenesi, soprattutto nelle azoospermie. Nicopoullos J.D. et al. Fertil. Steril. 2004; 82: Ezeh U.I. et al. Human Reprod 1999; 14: Glander H.J. Et al. Asian J. Androl. 2000; 2: El Gharem Y.F. et al. J.Androl. 2002; 23: Varnaeve V. et al. Human Reprod. 2002; 17: Meachem S.J. Eur.J.Clin.Endocrinol. 2001; 145: Cavallini G. et al. Asian J,. Androl. In stampa S.I.S.ME.R. VISION 2000

48 Microtese e risultati ICSI: attenzione ai precedenti FNA TESE P Gli spermatozoi raccolti diopo FNA hanno una maggiore implatation rate e pregnancy rate rispetto a quelli raccolti con TESE per un minore alterazione della spermatogenesi in quesi pazienti. Mercan R et al. Human Reproduction Implantation rate per embrio Clinical Pregnancy per embrio transfer (46.0%) 66 (28.9%) < 0.05

49 Implementazione spermatogenesi in NOA: dati contraddittori. Sempre: Clomiphene Hussein A. et al. J.Androl. 2005: 26, E nota azoospermia reversibile da clomifene Pasqualotto FF. Fertil.Steril. 2008; 90: 2014 FSH elevato: LH-RH agonisti Foresta C. et al. Proceedings XXI congress of Reproductive Medicine, Abano Terme (Padova) 23th-24 February 2006 Trattamento riservato ora ad OAT gravi. Foresta C. et al. Fertil Steril Oct;92(4):

50 Implementazione spermatogenesi in NOA: dati univoci. Vale sempre la pena operare varicocele di III, IV e V grado con ormoni normali ed in assenza di alterazioni cromosomiche Abdel-Meguid TA et. al. Eur Urol Dec 21. In Stampa Saleh R, Agarwal A, Farouk H. Fertil Steril Feb;95(2): un altra trentina di lavori.

51 Implementazione spermatogenesi in NOA: Letrozolo Testicoli poco compromessi: Rapporto T/E2 < 10: 4/17 ripresa spematogenesi (2 gravidanze naturali?) Saylam B et al Fertil Steril. 2011;95 : Rapporto T/E2 < 10, FSH normale, volume testicolare normale. 1/1 ripresa spermatogenesi Patry G et al. Fertil Steril. 2010; 92:829. FSH normale. 5/5 ripresa spermatogenesi (2 cicli ICSI, 1 figlio ok). 1. Cavallini G. et al. AJA in press.

52 Implementazione spermatogenesi in NOA: Letrozolo LH FSH 20 IU/L pre 1 mese 2 mesi 3 mesi post spermatozoi ml IU/L pre 1 mese 2 mesi 3 mesi post T pre 1 mese 2 mesi 3 mesi post E ng/dl pg/ml pre 1 mese 2 mesi 3 mesi post pre 1 mese 2 mesi 3 mesi post

53 Condizioni di sicurezza di terapia con letrozolo 3/3 figli nati privi di malformazioni. Nessuna malformazione evidenziate nei lavori che utilizzano letrozolo per l induzione di superovulazione controllata. Gregoriou O et al. Fertil Steril. 2008;90: Gregoriou O et al. Fertil Steril. 2008;90: Badawy A et al. J Obstet Gynaecol. 2010;30: Jee BC et al Fertil Steril. 2006;85: Ecc..

54 Conclusioni C è tempo per la cassa integrazione degli andrologi.