DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA

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1 DIPARTIMENTO DI ONCOLOGIA PERSONALE Capo Dipartimento Maurizio D INCALCI, Dr.Med.Chir. Ufficio Studi Oncologici e Documentazione Documentalista Scientifico Stefania FILIPPESCHI, Per.Chim. Laboratorio di Farmacologia Antitumorale Capo Laboratorio Unità di Biofisica Capo Unità Unità di Citometria Capo Unità Unità di Genomica Traslazionale Capo Unità Maurizio D INCALCI, Dr.Med.Chir. Paolo UBEZIO, Dr.Fis. Eugenio ERBA, Dr. An. Chim. Biol. Sergio MARCHINI, Dr. Sci.Biol., Ph.D. Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale Capo Unità Massimo ZUCCHETTI, Dr.CTF Unità di Terapia Sperimentale Preclinica Capo Unità Roberta FRAPOLLI, Dr. CTF Laboratorio di Farmacologia Molecolare Capo Laboratorio Unità di Genetica Molecolare Capo Unità Unità di Riparazione del DNA Capo Unità Massimo BROGGINI, Ph.D. Mirko MARABESE, Dr.Sci.Biol., Ph.D. Giovanna DAMIA, Dr. Med. Chir. Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali Capo Laboratorio Unità di Angiogenesi Tumorale Capo Unità Raffaella GIAVAZZI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. Giulia TARABOLETTI, Dr.Sci.Biol. (Unità con sede a Bergamo)

2 Unità di Terapia Antitumorale Molecolare Capo Unità Maria Rosa BANI, Dr.Sci.Biol., Ph.D. Laboratorio di Informatica delle Scienze della Vita Capo Laboratorio Luca CLIVIO, Ing. Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC- Start-Up Capo Laboratorio Rosanna PICCIRILLO, Dr. Biotec. Med., Ph.D. Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica Capo Laboratorio Valter TORRI, Dr.Med.Chir. Unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida Capo Unità Michela CINQUINI, Dr.Stat. Unità di Statistica Computazionale Capo Unità Luca PORCU Laboratorio di Ricerca Clinica Capo Laboratorio Irene FLORIANI, Dr.Sci.Biol., Dr.Stat., Ph.D. Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio Capo Unità Davide POLI, Dr.Fis. Unità di Statistica Capo Unità Eliana RULLI, Dr.Stat. Unità di Assicurazione della Qualità Capo Unità Marlen Victoria LLERENA MESA, Dr. Farm. Ric. Clin., Unità di Disegno e Pianificazione della Ricerca Capo Unità Lital Hannah HOLLANDER, Dr.Sci.Med. Master Dr.San.Pub. Unità di Ginecologia e Oncologia Capo Unità Roldano FOSSATI, Dr.Med.Chir. Unità di Ricerca nel Dolore e Cure Palliative Capo Unità Oscar CORLI, Dr.Med.Chir. CURRICULA VITAE Maurizio D'Incalci si è laureato in Medicina e Chirurgia con lode all'università di Milano nel Si è specializzato in Farmacologia presso l'istituto Mario Negri nel 1979, e in Oncologia all'università di Genova nel 1981.

3 Ha lavorato nel laboratorio di Farmacologia Molecolare del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel 1983 e Dal 1986 è capo del Laboratorio di Farmacologia Antitumorale dell'istituto Mario Negri e dal 1996 del Dipartimento di Oncologia dello stesso Istituto. E' stato presidente del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC). Dal 1994 al 1997 è stato presidente del comitato che supervisiona lo sviluppo di nuovi farmaci dell'eortc (NDDO) e dal 1997 al 2000 è stato presidente della Divisione di Ricerca della stessa organizzazione. Dal 2000 al 2003 è stato membro del Board dell EORTC. Dal 1995 è membro del Consiglio Direttivo della Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus. Dal 1997 al 2012 è stato Preclinical Coordinator della Southern Europe New Drug Organization (SENDO) e dal 2005 al 2012 è stato chairman del New Agents Committee (NAC) del SENDO. Dal 2003 al 2013 è membro del Comitato Etico del Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano. Dal 2006 è presidente del Comitato Tecnico Scientifico del Mario Negri Gynecologic Oncology group (MaNGO). Dal 2007 è membro del Comitato Tecnico Scientifico dell Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC). Dal 2009 al 2013 è membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Cancerologia (SIC). Dal 2010 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Buzzi Unicem Onlus per la ricerca, diagnosi e cura del mesotelioma. Dal novembre 2013 è membro del Comitato Etico della Fondazione del Piemonte per l Oncologia IRCCS di Candiolo. Dal 2014 è membro del Consiglio Direttivo della Controlled Release Society (CRS) Italy Chapter, in qualità di rappresentante dell area medico-biologica. Dal settembre 2014 è membro del Comitato Etico per la Ricerca Biomedica dell Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM). E nel comitato editoriale di numerose riviste scientifiche internazionali e, dal settembre 2000 al dicembre 2010, è stato Editor for Experimental Oncology del European Journal of Cancer. E' autore di più di 490 articoli che riguardano la farmacologia antitumorale e di numerosi capitoli di libri. Principali pubblicazioniparikh A., Lee C., Joseph P., Marchini S., Baccarini A., Kolev V., Romualdi C., Fruscio R., Shah H., Wang F., Mullokandov G., Fishman D., D Incalci M., Rahaman J., Kalir T., Redline R.W., Brown B.D., Narla G., Di Feo A. microrna-181a has a critical role in ovarian cancer progression through the regulation of the epithelial-mesenchymal transition. Nature Communication, DOI: /ncomms3977. Fuso Nerini I, Morosi L, Zucchetti M, Ballerini A, Giavazzi R, D'Incalci M. Intratumor heterogeneity and its impact on drug distribution and sensitivity. Clin Pharmacol Ther., 96(2): (2014). Di Giandomenico S., Frapolli R., Bello E., Uboldi S., Licandro S.A., Brich S., Mauro V., Tamborini E., Pilotti S., Casali P., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Mantovani R., Galmarini C., Fernandez Sousa-Faro J.M., D Incalci M. Mode of action of trabectedin in myxoid liposarcomas. Oncogene, 2013 e-pub. Germano G., Frapolli R., Belgiovine C., Anselmo A., Pesce S., Liguori M., Erba E., Uboldi S., Zucchetti M., Pasqualini F., Nebuloni M., Van Rooijen N., Mortarini R., Beltrame L., Marchini S., Fuso Nerini I., Sanfilippo R., Casali P.G., Pilotti S., Anichini A., Mantovani A., D Incalci M., Allavena P. Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Cancer Cell, 23(2): (2013). Marchini S., Cavalieri D., Fruscio R., Calura E., Garavaglia D., Fuso Nerini I., Mangioni C., Cattoretti G., Clivio L., Beltrame L., Katsaros D., Scarampi L., Menato G., Perego P., Chiorino G., Buda A., Romualdi C., D Incalci M.Association between mir-200c and survival of stage I epithelial ovarian cancer patients. A retrospective study on two independent tumour tissue collections The Lancet Oncology, 12(3): (2011). Frapolli R., Tamborini E., Virdis E., Bello E., Tarantino E., Marchini S., Grosso F., Sanfilippo R., Gronchi A., Tercero J.C., Peloso G., Casali P., Pilotti S., D Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and pharmacological features of human tumors. Clinical Cancer Res., 16(20): (2010). Massimo Broggini ha frequentato la facoltà di scienze biologiche dell Università di Milano, si è specializzato in Biochimica presso l'istituto Mario Negri, e ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University, UK. Ha lavorato per un breve periodo nel laboratorio di Molecular Pharmacology del National Cancer Institute di Bethesda, Md, nel Dal 1991 è capo dell unità di Farmacologia Molecolare dell'istituto Mario Negri e dal 1999 del Laboratorio di Farmacologia Molecolare dello stesso Istituto. I suoi interessi scientifici riguardano lo studio del meccanismo di azione di nuovi farmaci antitumorali, la ricerca di proteine e geni alterati in neoplasie umane e lo studio di oncosoppressori. E' membro del gruppo "Pharmacology and Molecular Mechanisms Group" dell Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) e dell American Association for Cancer Research. E membro del gruppo editoriale della rivista European Journal of Cancer, Frontiers in Cancer Genetics e American Journal for Cancer Research. E' autore di più di 150 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali. Principali pubblicazioni Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri V, Broggini M. DRAGO (KIAA0247), a new DNA damage-responsive, p53-inducible gene that cooperates with p53 as oncosupprossor. J Natl Cancer Inst Apr;106(4):dju053. Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol Sep;14(10):981-8.

4 Sabatino MA, Geroni C, Ganzinelli M, Ceruti R, Broggini M. Zebularine partially reverses GST methylation in prostate cancer cells and restores sensitivity to the DNA minor groove binder brostallicin. Epigenetics Jun;8(6): Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: implications for a better management of the disease. Cancer Treat Rev Oct;39(6): Previdi S, Abbadessa G, Dalò F, France DS, Broggini M.Breast Cancer-Derived Bone Metastasis Can Be Effectively Reduced through Specific c-met Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shrna c-met Knockdown. Mol Cancer Ther Jan;11(1): Mazzoletti M, Bortolin F, Brunelli L, Pastorelli R, Di Giandomenico S, Erba E, Ubezio P, Broggini M. Combination of PI3K/mTOR inhibitors: antitumor activity and molecular correlates. Cancer Res Jul 1;71(13): Luca Clivio si è laureato in Ingegneria Elettronica/Informatica presso il Politecnico di Milano nel 1996 e ottenuto un Master in Evidence Based Medicine e Metodologia della Ricerca Sanitaria della Cochrane Collaboration presso l'università di Modena e Reggio Emilia nel E' responsabile dal 2014 del Laboratorio di Informatica delle Scienze della Vita presso il Dipartimento di Oncologia dell Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. Ha realizzato dal 1996 software per la raccolta dati di 150 tra clinical trials, registri e biobanche. Ad oggi tutti i clinical trials promossi dai dipartimenti di Oncologia e Neuroscienze fin dall'anno 2000 funzionano su suo software. Ha realizzato dal 1998 software per la gestione di Consensus Conference per la determinazione dell'appropriatezza di pratiche biomediche con il metodo Delphi sviluppandolo presso la Rand Corporation di Delft in Olanda e gestito tramite questo software decine di progetti in collaborazione con la Cochrane Collaboration e la Regione Emilia Romagna. Si è occupato di implementazione di Cluster di Calcolo in collaborazione con l'università di Aberdeen, Maastricht e l'inria di Rennes. Tutt'ora è responsabile del cluster di calcolo per la bioinformatica presso il Mario Negri di Milano. Collabora con i Dipartimenti di Oncologia, Neuroscienze e Cardiovascolare per la gestione dei clinical trials, biobanche e infrastrutture per la bioinformatica. Principali pubblicazioni mirna landscape in Stage I Epithelial Ovarian Cancer defines the histotype specificities. Enrica Calura, Robert Fruscio, Lara Paracchini, Eliana Bignotti, Antonella Ravaggi, Paolo Martini, Gabriele SaleS, Luca Beltrame, Luca Clivio, Lorenzo Ceppi, Mariacristina Di Marino, Ilaria Fuso Nerini, Laura Zanotti, Duccio Cavalieri, Giorgio Cattoretti, Patrizia Perego, Rodolfo Milani, Dionyssios Katsaros, Germana Tognon, Enrico Sartori, Sergio Pecorelli, Costantino Mangioni, Maurizio D Incalci, Chiara Romualdi, Sergio Marchini. Clin Clin Cancer Res Aug 1;19(15): The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani, Maurizio D Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res Aug 15;18(16): Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini, Robert Fruscio, Luca Clivio, Luca Beltrame, Luca Porcu, Ilaria Fuso Nerini, Duccio Cavalieri, Giovanna Chiorino, Giorgio Cattoretti, Costantino Mangioni, Rodolfo Milani, Valter Torri, Chiara Romualdi, Alberto Zambelli, Michela Romano, Mauro Signorelli, Silvana di Giandomenico, Maurizio D Incalci. Eur J Cancer Aug 13. Analysis of gene expression in early-stage ovarian cancer. Sergio Marchini, Pietro Mariani, Giovanna Chiorino, Eleonora Marrazzo, Riccardo Bonomi, Robert Fruscio, Luca Clivio, Annalisa Garbi, Valter Torri, Tiziana Dell Anna, Giovanni Apolone, Massimo Broggini, and Maurizio D Incalci. Clin. Cancer Res 2008;14(23) Irene Floriani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 e in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2003 presso l Università di Milano. Nel 2005 ha ottenuto il titolo di PhD presso la Open University di Londra. Dopo un esperienza di circa 10 anni nella direzione medica di alcune industrie farmaceutiche, nel 2002 è divenuta capo dell Unità di Biometria e Data Management del Laboratorio per la Ricerca Clinica Oncologica e dal 2006 è Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica (denominato fino al 2012 Laboratorio di Clinical Trials). Dal 1998 è membro del Comitato Etico della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta (dal 2002 al 2013 in qualità di vice-presidente). Dal 1999 al 2006 è membro del Comitato Etico dell Istituto Scientifico Eugenio Meda. Dal 2002 al 2013 è membro del Comitato Etico dell Azienda Ospedaliera San Paolo di Milano. Dal 2004 al 2013 è membro del Comitato Etico dell Azienda Ospedaliera Sant Anna di Como (dal 2010 al 2013 in qualità di presidente). Dal 2010 al 2013 è stata membro del Comitato Etico dell Azienda Ospedaliera della Valtellina e della Valchiavenna. Dal 2011 è nel comitato editoriale di World Journal of Methodology. Dal 2013 è Presidente del Comitato Etico dell Ospedale Manzoni di Lecco. Dal 2014 è Editore Associato di Endocrine. Le principali aree di interesse comprendono gli aspetti statistici e la metodologia della ricerca clinica, con particolare riferimento agli studi clinici in oncologia ed in oftalmologia; le revisioni sistematiche della letteratura medica e gli aspetti metodologici dei test diagnostici. E' autrice di più di 100 articoli scientifici pubblicati su riviste internazionali. Principali pubblicazioni: Gregorc V, Novello S, Lazzari C, Barni S, Aieta M, Mencoboni M, Grossi F, De Pas T, de Marinis F, Bearz A, Floriani I, Torri V, Bulotta A, Cattaneo A, Grigorieva J, Tsypin M, Roder J, Doglioni C, Levra MG, Petrelli F, Foti S, Viganò M, Bachi A, Roder H. Predictive value of a proteomic signature in patients with non-small-cell lung cancer treated with second-line erlotinib or chemotherapy

5 (PROSE): a biomarker-stratified, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol Jun;15(7): Bajetta E, Floriani I, Di Bartolomeo M, Labianca R, Falcone A, Di Costanzo F, Comella G, Amadori D, Pinto C, Carlomagno C, Nitti D, Daniele B, Mini E, Poli D, Santoro A, Mosconi S, Casaretti R, Boni C, Pinotti G, Bidoli P, Landi L, Rosati G, Ravaioli A, Cantore M, Di Fabio F, Aitini E, Marchet A; ITACA-S (Intergroup Trial of Adjuvant Chemotherapy in Adenocarcinoma of the Stomach Trial) Study Group.Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for radically resected gastric cancer. Ann Oncol Jul;25(7): Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and Safety of Trabeculectomy vs Nonpenetrating Surgical Procedures: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Ophthalmol Dec 1;131(12): D'Onofrio M, Biagioli E, Gerardi C, Canestrini S, Rulli E, Crosara S, De Robertis R, Floriani I. Diagnostic performance of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) and contrast-enhanced endoscopic ultrasound (ECEUS) for the differentiation of pancreatic lesions: a systematic review and meta-analysis. Ultraschall Med Dec;35(6): Miglior S, Zeyen T, Hoffmann EM, Torri V, Rulli E, Floriani I, Poli D, Aliyeva S, Cunha-Vaz J, Pfeiffer N. Predictive value of heidelberg retina tomograph parameters for the development of glaucoma in the European glaucoma prevention study. Am J Ophthalmol Feb;159(2): e1. Raffaella Giavazzi si è laureata in Scienze Biologiche nel 1979 presso l Università di Milano dove nel 1994 si è specializzata in Farmacologia. Ricercatore presso il Cancer Metastasis and Treatment Laboratory, NCI-FCRDC, Frederick, Maryland ( ), Ph.D nel 1983, Professore Assistente presso il Department of Cell Biology dell M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute, Università del Texas (1983 al 1985). Dal 1986 è Capo del Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi Tumorali all Istituo di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Professore a contratto presso la Facoltà di Medicina dell Università di Pisa ( ) e dell Università di Brescia ( ) e membro del Collegio dei Docenti del Dottorato di Ricerca in Fisiologia-Tossicologia Molecolare e Cellulare presso l Università di Siena ( ). Dal 2012 è membro del Consiglio di Amministrazione dell Università di Trento. E stata Consulente scientifico per il National Cancer Institute (NCI) - Developmental Therapeutics Program di Bethesda, USA ( ) e membro del Comitato Esecutivo del SENDO (South Europe New Drug Development Office, ). E stata nel Direttivo ( ) e Presidente ( ) della Società Italiana di Cancerologia, membro del Comitato Esecutivo dell European Association for Cancer Research ( ) e nel Direttivo della International Metastasis Research Society ( ). Dal 2008 è membro del Comitato Scientifico della Fondazione Pezcoller. Nel 1996 è stata Honorary Research Fellow and Visiting Professor presso la Division of Oncology, Richard Dimble Department of Cancer/ICRF, London, UK. Nel 2003 ha ricevuto il premio alla carriera dalla Lega Italiana contro i Tumori e nel 2012 la lettura Giorgio Prodi dalla Società Italiana di Cancerologia. E nel comitato editoriale di riviste scientifiche internazionali. E autore di più di 200 articoli scientifici su giornali peer reviewer e di numerosi testi in libri di biologia e terapia del cancro. E stata invitata come relatrice a numerosi congressi nazionali e internazionali. Principali pubblicazioni Decio A., Taraboletti G., Patton V., Alzani R., Perego P., Fruscio R., Jürgensmeier J.M., Giavazzi R., Belotti D. Vascular Endothelial Growth Factor C promotes ovarian carcinoma progression through paracrine and autocrine mechanisms. The American Journal of Pathology 184(4): , Ricci R., Bizzaro F., Cesca M., Guffanti F., Ganzinelli M., Decio A., Ghilardi C., Perego P., Fruscio R., Buda A., Milani R., Ostano P., Chiorino G., Bani M.R., Damia G., Giavazzi R. A platform of patient-derived tumor xenografts (EOC-xenografts) to recapitulate the clinicopathology and genetic alterations of ovarian cancer. Cancer Res. 74(23): , Rovida A, Castiglioni V, Decio A, Scarlato V, Scanziani E, Giavazzi R, Cesca M. Chemotherapy counteracts metastatic dissemination induced by antiangiogenic treatment in mice. Molecular Cancer Therapeutics (10): Moschetta M, Pretto F, Berndt A, Galler K, Richter P, Bassi A, Oliva P, Micotti E, Valbusa G, Schwager K, Kaspar M, Trachsel E, Kosmehl H, Bani MR, Neri D, Giavazzi R. Paclitaxel enhances the therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectin positive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res : Oliva P, Decio A, Castiglioni V, Bassi A, Pesenti E, Cesca M, Scanziani E, Belotti D, Giavazzi R. Cisplatin plus paclitaxel and maintenance of bevacizumab on tumor progression, dissemination, and survival of ovarian carcinoma xenograft models. British Journal of Cancer : Borgia B., Rösli C., Fugmann T., Schliemann C., Cesca M., Neri D., Giavazzi R. A proteomic approach for the identification of vascular markers of liver metastasis. Cancer Research, 70(1):309-18, Rosanna Piccirillo si è laureata in Biotecnologie Mediche con lode all'università di Milano nel 2001 con una tesi in oncologia sperimentale presso l Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, nel laboratorio della Prof.ssa Sylvie Mènard. Nel 2006 ha conseguito il doppio titolo di Dottorato italiano ed International PhD in Cellular and Molecular Biology presso l Università Vita-Salute San Raffaele di Milano e la Open University di Londra con una tesi sperimentale sul traffico e lo smistamento intracellulare delle proteine in una malattia genetica umana (l Albinismo Oculare di tipo 1), presso il laboratorio della Prof.ssa Schiaffino. Nel 2006 il suo originale lavoro di ricerca le è valso il prestigioso Premio Sapio Junior per la Ricerca Italiana ( Durante il 2007, ha lavorato come Visiting Assistant Researcher nel Dipartimento di Genetica Umana dell Università della California, Los Angeles, USA (UCLA) presso il laboratorio del Prof. Esteban dell Angelica dove ha acquisito nuove competenze in biochimica.

6 Dal 2007 al 2012, ha svolto attività di ricerca come Postdoctoral Fellow presso il Dipartimento di Biologia Cellulare di Harvard Medical School in Boston, USA, nel laboratorio del Prof. Alfred L. Goldberg, specializzandosi nella degradazione delle proteine durante le malattie neurodegenerative e l atrofia muscolare. Dal marzo del 2012 è capo del Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-Up presso il Dipartimento di Oncologia dell'istituto Mario Negri, dove è interessata a identificare nuovi bersagli terapeutici coinvolti nel letale depauperamento muscolare durante la crescita tumorale. Principali pubblicazioni F. Pretto, C. Ghilardi, M. Moschetta, A. Bassi, A. Rovida, V. Scarlato, L. Talamini, F. Fiordaliso, C. Bisighini, G. Damia, M.R. Bani, R. Piccirillo, R. Giavazzi (2014) Sunitinib prevents cachexia and prolongs survival of mice bearing renal cancer by restraining STAT3 and MuRF- 1 activation in muscle. Oncotarget Nov 15. F. Demontis, R. Piccirillo, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of skeletal muscle aging: insights from Drosophila and mammalian models. Dis Model Mech Nov;6(6): R. Piccirillo, F. Demontis, A.L. Goldberg, N. Perrimon (2013). Mechanisms of muscle growth and atrophy in mammals and Drosophila. Dev Dyn Feb;243(2): F. Demontis, R. Piccirillo, A. L. Goldberg and N. Perrimon (2013). The influence of skeletal muscle on systemic aging and lifespan. Aging Cell Dec;12(6): R. Piccirillo and A. L. Goldberg (2012). The p97/vcp ATPase is critical in muscle atrophy and the accelerated degradation of muscle proteins. EMBO J. 31(15): R. Piccirillo, I. Palmisano, G. Innamorati, P. Bagnato, D. Altimare, M.V. Schiaffino (2006). An unconventional dileucine-based motif and a novel cytosolic motif are required for the lysosomal and melanosomal targeting of OA1. J Cell Sci. 119: Valter Torri si è laureato in Medicina nel 1985 presso l Università di Milano e si è specializzato in Oncologia Medica nel 1989 all università di Milano. Attività formative 1985: Laurea in Medicina e Chirurgia, con Lode, Università di Milano; 1988 Specializzazione in Ricerche Farmacologiche, Istituto Mario Negri Milano; 1989 Specializzazione in Oncologia Medica, Università di Milano; Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA) Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia della ricerca clinica, in particolare sulle sperimentazioni cliniche controllate in oncologia; Metodologia delle revisioni sistematiche; aspetti metodologici sulla valutazione dei test diagnostici Ruolo attuale: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica. Cronologia professionale: : Ricercatore presso il reparto di Medicina Interna dell Ospedale Policlinco, Università di Milano; : Assistente di ricerca presso l unità di clinical trials del laboratorio di Epidemiologia Clinica, Istituto Mario Negri Milano; : Ricercatore presso la Biometric Research Branch of Cancer Treatment Evaluation Program, NCI, Bethesda, MD (USA); 1994: Capo dell unità di biometria del laboratorio di Epidemiologia clinica in Oncologia, Istituto Mario Negri, Milano; 1995: Vice Direttore del Centro Cochrane Italiano; 2001: Capo del Laboratorio di Ricerca Clinica Oncologica 2006: Capo del Laboratorio per lo sviluppo di nuove strategie farmacologiche. Membro del Consiglio Direttivo Nazionale della Società Italiana di Oncologia Medica. 2011: Capo del Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica Ha partecipato a vari Independent data monitoring committee di studi clinici internazionali in particolare nel carcinoma dell ovaio e del polmone. È co-autore di oltre 200 articoli pubblicati su riviste internazionali peer reviewer e 5 capitoli di libri scientifici per la didattica riguardanti la metodologia della ricerca clinica su trattamenti terapeutici e test diagnostici. Principali pubblicazioni Taverna G, Tidu L, Grizzi F, Torri V, Mandressi A, Sardella P, La Torre G, Cocciolone G, Seveso M, Giusti G, Hurle R, Santoro A, Graziotti P. Olfactory System of Highly Trained Dogs Detects Prostate Cancer in Urine Samples. J Urol Sep 28. pii: S (14)04573-X. Gregorc V, Novello S, Lazzari C, Barni S, Aieta M, Mencoboni M, Grossi F, De Pas T, de Marinis F, Bearz A, Floriani I, Torri V, Bulotta A, Cattaneo A, Grigorieva J, Tsypin M, Roder J, Doglioni C, Levra MG, Petrelli F, Foti S, Viganò M, Bachi A, Roder H. Predictive value of a proteomic signature in patients with non-small-cell lung cancer treated with second-line erlotinib or chemotherapy (PROSE): a biomarkerstratified, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol Jun;15(7): Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri V, Broggini M. DRAGO (KIAA0247), a new DNA damage-responsive, p53-inducible gene that cooperates with p53 as oncosuppressor. [Corrected]. J Natl Cancer Inst Apr;106(4):dju053 Cazzaniga ME, Torri V, Villa F, Giuntini N, Riva F, Zeppellini A, Cortinovis D, Bidoli P. Efficacy and Safety of the All-Oral Schedule of Metronomic Vinorelbine and Capecitabine in Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Patients: The Phase I-II VICTOR-1 Study. Int J Breast Cancer. 2014;2014: Bramati A, Girelli S, Torri V, Farina G, Galfrascoli E, Piva S, Moretti A, Dazzani MC, Sburlati P, La Verde NM. Efficacy of biological agents in metastatic triple-negative breast cancer. Cancer Treat Rev Jun;40(5): Maria Rosa Bani si è laureata in Scienze Biologiche nel 1988 presso l Università degli Studi di Milano e nel 1990 ha ottenuto l abilitazione all esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel 1991 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e Regione Lombardia) e in Ricerca Biomedica nel 1993 (Consorzio Mario Negri Sud e Regione Abruzzo), nel 2005 ha conseguito il titolo PhD della Open University (UK). Dal 1991 al 1995 è stata ricercatrice (Post Doctoral Fellow) presso il Sunnybrook Health Science Center, Cancer Research Division, Università di Toronto, Canada e tra il 2000 e il 2001 ricercatrice scientifica (visiting scientist)

7 presso l Advance Technology Centre del National Cancer Institute (ATC-NCI), National Institute of Health (NIH), USA. Dal 1996 ha lavorato come ricercatore borsista nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2004 è capo dell Unità di Terapia Antitumorale e Molecolare. È Scientific Manager di STROMA e di ADAMANT, due progetti condotti nell ambito del 6 e 7 Programma Quadro della Commissione Europea. E membro dell American Association for Cancer Research (AACR), dell European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC). Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell area degli studi molecolari e della biologia dei tumori, dell efficacia di approcci terapeutici innovativi in ambito preclinico; in particolare la biologia delle cellule endoteliali per capire il ruolo dell endotelio/vascolatura nella progressione maligna e nella risposta ai farmaci antitumorali. E co-autore di 38 articoli scientifici pubblicati su giornali peer reviewed, di 2 capitoli e di 73 riassunti, 17 dei quali selezionati per la presentazione orale a congressi internazionali. Principali pubblicazioni Ricci F., Bizzaro F., Cesca M., Guffanti F., Ganzinelli M,. Decio A., Ghilardi C,. Perego P., Fruscio R., Buda A,. Milani R., Ostano P., Chiorino G., Bani M.R., Damia G., Giavazzi R. Patient-derived ovarian tumor xenografts recapitulate human clinicopathology and genetic alterations. Cancer Res. 74: , Borsotti P., Ghilardi C., Ostano P., Silini A., Dossi R., Pinessi D., Foglieni C., Scatolini M., Lacal P.M., Ferrari R., Moscatelli D., Sangalli F., D'Atri S., Giavazzi R., Bani M.R., Chiorino G., Taraboletti G. Thrombospondin-1 is part of a Slug-independent motility and metastatic program in cutaneous melanoma, in association with VEGFR-1 and FGF-2. Pigment Cell Melanoma Res. 28:73-81, Moschetta M., Pretto F., Berndt A., Galler K., Richter P., Bassi A., Oliva P., Micotti E., Valbusa G., Schwager K., Kaspar M., Trachsel E., Kosmehl H., Bani M.R., Neri D., Giavazzi R. Paclitaxel enhances therapeutic efficacy of the F8-IL2 immunocytokine to EDA-fibronectinpositive metastatic human melanoma xenografts. Cancer Res. 72: , Silini A, Ghilardi C, Figini S, Sangalli F, Fruscio R, Dahse R, Pedley RB, Giavazzi R, Bani M. Regulator of G-protein signaling 5 (RGS5) protein: a novel marker of cancer vasculature elicited and sustained by the tumor's proangiogenic microenvironment. Cellular and Molecular Life Sciences, 69: , 2012 Silini A., Ghilardi C., Ardinghi C., Bernasconi S., Carraro F., Naldini A., Bani M.R., Giavazzi R. Protease-activated receptor-1 (PAR-1) promotes the motility of human melanomas and is associated to their metastatic phenotype. Clinical Experimental Metastasis, 27 (1) : 43-53, 2010 Ghilardi C., Chiorino G., Dossi R., Nagy Z., Giavazzi R., Bani M.R. Identification of novel vascular markers through gene expression profiling of tumor-derived endothelium. BMC Genomics, 30(9), 201, Michela Cinquini si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale presso l'università degli Studi di Milano Bicocca (2005) e ha ottenuto il titolo di specialista in Ricerche farmacologiche presso l Istituto Mario Negri di Milano (2008). Ha lavorato come borsista nel Laboratorio per lo Sviluppo di nuove Strategie Farmacologiche dell Istituto Mario Negri, Dall ottobre del 2009 a maggio 2010 ha lavorato come Fellow presso il Centre for Statistics in Medicine - Oxford, UK (Supervisor Doctor Altman DG) Da giugno 2010 lavora nel laboratorio di Metodologia per la ricerca biomedica e da maggio 2012 è capo dell unità di Metodologia delle Revisioni Sistematiche e Produzione di Linee Guida. Dal 2006 è docente in vari corsi teorico-pratici, di perfezionamento e master in metodologia della ricerca clinica e delle revisioni sistematiche, presso l Università di Ferrara e l Università di Parma, con lezioni relative alla metodologia degli studi clinici e delle revisioni sistematiche; dal 2010 è docente nel Corso di perfezionamento in revisioni sistematiche dell Università degli studi di Milano presso l Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri; Dal 2008 è membro del Centro Cochrane Italiano. Aree di interesse: Aspetti statistici della metodologia delle revisioni sistematiche e meta-analisi di efficacia e diagnostiche; valutazione secondo il metodo GRADE della qualità delle evidenze scientifiche in ambito oncologico. Principali pubblicazioni Haspinger ER, Agustoni F, Torri V, Gelsomino F, Platania M, Zilembo N, Gallucci R, Garassino MC, Cinquini M. Is there evidence for different effects among EGFR-TKIs? Systematic review and meta-analysis of EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) versus chemotherapy as first-line treatment for patients harboring EGFR mutations. Crit Rev Oncol Hematol Nov 22. pii: S (14) doi: /j.critrevonc [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: Haspinger ER, Garassino MC, Torri V, Cinquini M, De Braud F, Gelsomino F. Do we really need another epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitori in first-line treatment for patients with non-small-cell lung cancer and EGFR mutations? J Clin Oncol Mar 10;32(8): doi: /JCO Epub 2014 Feb 3. PubMed PMID: Marchini S, Poynor E, Barakat RR, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M, Cattoretti G, Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its overexpression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res Aug 15;18(16): Epub 2012 Jun 25. PubMed PMID: Banzi R, Cinquini M, Liberati A, Moschetti I, Pecoraro V, Tagliabue L, Moja L.Speed of updating online evidence based point of care summaries: prospective cohort analysis. BMJ Sep 23;343:d5856 Galfrascoli E, Piva S, Cinquini M, Rossi A, La Verde N, Bramati A, Moretti A, Manazza A, Damia G, Torri V, Muserra G, Farina G, Garassino MC; ORION Collaborative Group. Risk/benefit profile of bevacizumab in metastatic colon cancer: a systematic review and metaanalysis. Dig Liver Dis Apr;43(4): Rossi A., Garassino MC., Cinquini M., Sburlati P., Borgonovo K., La Verde N., Farina G. and Torri V. Maintenance or consolidation therapy in Small Cell Lung Cancer (SCLC) with non chemotherapic agents: a systematic overview. Lung Cancer Nov;70(2):119-28

8 Oscar Corli si è laureato in Medicina e Chirurgia nel 1974 presso l Università degli Studi di Milano e si è specializzato in Anestesiologia e Rianimazione nel Dal giugno 1975 al gennaio 2008 in servizio c/o l Ospedale V. Buzzi di Milano e quindi presso l A.O. Istituti Clinici di Perfezionamento, in qualità di dirigente medico responsabile della U.O. Cure Palliative. Socio fondatore della S.I.C.P. ( Società Italiana di Cure Palliative), poi segretario nazionale dal 1986 al 1994, poi presidente nazionale della S.I.C.P. dal 1994 al Socio fondatore della E.A.P.C. (European Association for Palliative Care); socio fondatore della S.I.M.P.A. (Scuola Italiana di Medicina e Cure Palliative) Docente in Terapia del dolore e Medicina Palliativa presso l Università di Milano, di Verona e Sapienza di Roma (corsi master in medicina palliativa).coordinatore dei moduli relativi al dolore e ai sintomi nel master in Cure palliative (UNIMI); professore presso la scuola di specialità in medicina interna (UNIMI). Membro della Commissione oncologica nazionale (Ministero Salute) nel Membro della C.U.F. (Ministero Salute), gruppo Terapia del dolore ( ) Membro della Commissione per le Cure Palliative (Regione Lombardia) nel Membro della commissione Terapia del dolore Dipartimento dei Medicinali e della Farmacovigilanza (decreto ministeriale ) e coordinatore nazionale della stessa commissione presso l AIFA dal gennaio 2004; confermato al coordinamento in data 6 luglio 2005 fino al Membro della Commissione Terapia del dolore, cure palliative e dignità del fine vita - Ministero della Salute nel dicembre Editor dell Osservatorio Italiano Cure Palliative ( Onorificenza da parte del comune di Milano (Ambrogino) per attività professionali; alta onorificenza da parte della Università di Verona (per attività formative); onorificenza da parte del Presidente della Repubblica italiana (per l attività svolta come Presidente del comitato scientifico del XIV congresso nazionale della Società Italiana Cure Palliative). Principali pubblicazioni: Deandrea S, Corli O, Consonni D, Villani W, Greco MT, Apolone G. Prevalence of Breakthrough Cancer Pain: A Systematic Review and a Pooled Analysis of Published Literature. J Pain Symptom Manage 2014; 47: Greco MT, Roberto A, Corli O, Deandrea S, Bandieri E, Cavuto S, Apolone G. Quality of cancer pain management: an update ofa systematic review of undertreatment of patients with cancer. J Clin Oncol Dec 20;32(36): Corli O, Roberto A, Greco MT, Montanari M. Assessing the response to opioids in cancer patients: a methodological proposal and the results. Support Care Cancer Dec 5. [Epub ahead of print] PMID: Corli O, Montanari M, Greco MT, Brunelli C, Kaasa S, Caraceni A, Apolone G. How to evaluate the effect of pain treatments in cancer patients: Results from a longitudinal outcomes and endpoint Italian cohort study. Eur J Pain. 2012; 17: Knudsen AK, Brunelli C, Klepstad P, Aass N, Apolone G, Corli O, Montanari M, Caraceni A, Kaasa S. Which domains should be included in a cancer pain classification system? Analyses of longitudinal data. Pain Mar; 153(3): Apolone G, Corli O, Caraceni A, Negri E, Deandrea S, Montanari M, Greco MT; Cancer Pain Outcome Research Study Group (CPOR SG) Investigators. Pattern and quality of care of cancer pain management. Results from the Cancer Pain Outcome Research Study Group. Br J Cancer May 19; 100(10): Giovanna Damia si è laureata in medicina e chirurgia con lode all Università di Milano nel Si è specializzata in Farmacologia presso l Istituto Mario Negri e in oncologia all Università di Milano nel Ha lavorato nel Laboratorio di Immunologia Sperimentale del National Cancer Institute, Frederick, USA. Ha lavorato come borsista nel Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell Istituto Mario Negri e dall aprile 2003 è capo dell Unità di Riparazione del DNA. Dal 1992 al 1995 è stata consulente della Segreteria Generale del Progetto Finalizzato CNR "Applicazioni Cliniche della Ricerca Oncologica". Dal settembre 2005 è Deputy Editor for Experimental Oncology di European Journal of Cancer. Principali aree di interesse: meccanismo d azione dei farmaci antitumorali, checkpoints del ciclo cellulare e composti naturali. Principali pubblicazioni Chilà R, Basana A, Lupi M, Guffanti F, Gaudio E, Rinaldi A, Cascione L, Restelli V, Tarantelli C, Bertoni F, Damia G, Carrassa L. Combined inhibition of Chk1 and Wee1 as a new therapeutic strategy for mantle cell lymphoma. Oncotarget Oct 25. [Epub ahead of print] PubMed PMID: Ricci F, Bizzaro F, Cesca M, Guffanti F, Ganzinelli M, Decio A, Ghilardi C, Perego P, Fruscio R, Buda A, Milani R, Ostano P, Chiorino G, Bani MR, Damia G, Giavazzi R. Patient-derived ovarian tumor xenografts recapitulate human clinicopathology and genetic alterations. Cancer Res Dec 1;74(23): doi: / CAN Epub 2014 Oct 10. PubMed PMID: Damia G, Garattini S. The pharmacological point of view of resistance to therapy in tumors. Cancer Treat Rev Sep;40(8): doi: /j.ctrv Epub 2014 Jun 9. Review. PubMed PMID: Ricci F, Broggini M, Damia G. Revisiting ovarian cancer preclinical models: Implications for a better management of the disease. Cancer Treat Rev Oct;39(6):561-8 Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro SA, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther Feb;12(2):

9 Eugenio Erba è laureato in Analisi Chimico Biologiche. Dal 1971 fa parte dello staff del Laboratorio di Chemioterapia Antitumorale dell'istituto Mario Negri e dal 1984 è capo dell'unità di Citometria a Flusso del Dipartimento di Oncologia dell'istituto Mario Negri di Milano. Nel 1983 ha frequentato per un breve periodo il Dipartimento di Istochimica e Citochimica dell'università di Leiden, Olanda. Dal 1997 è docente nel Corso di Perfezionamento in Citometria a Flusso dell'università degli studi di Milano e dal 1989 è coordinatore e docente in numerosi Corsi Teorico- Pratici organizzati da Società, Enti e Università italiane. E' socio fondatore del GIC (Società Italiana di Citometria) di cui è stato Presidente negli anni 1999/2001 e ad oggi componente del Consiglio Direttivo della stessa Società. La sua esperienza professionale specifica è lo studio del meccanismo d'azione di composti con attività antitumorale ed in particolare della valutazione delle perturbazioni del ciclo cellulare mediante tecniche multiparametriche di citometria a flusso. Componente di gruppi di lavoro per la standardizzazione delle misure citometriche con particolare riferimento alla misura del DNA ed alla valutazione dell'attività proliferativa nel GIC. Principali pubblicazioni Germano G., Frapolli R., Belgiovine C., Anselmo A., Pesce S., Liguori M., Erba E., Uboldi S., Zucchetti M., Pasqualini F., Nebuloni M., Van Rooijen N., Mortarini R., Beltrame L., Marchini S., Fuso Nerini I., Sanfilippo R., Casali P.G., Pilotti S., Anichini A., Mantovani A., D Incalci M., Allavena P. Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Cancer Cell, 23(2): (2013). Urru S.A.M., Veglianese P., De Luigi A., Fumagalli E., Erba E., Gonella Diaza R., Carrà A., Davoli E., Borsello T., Forloni G., Pengo N., Monzani E., Cascio P., Cenci S., Sitia R., Salmona M. A new fluorogenic peptide determines proteasome activity in single cells. J.Med.Chem., 53: (2010). Germano G., Frapolli R., Simone M., Tavecchio M., Erba E., Pesce S., Pasqualini F., Grosso F., Sanfilippo R., Casali P., Gronchi A., Virdis E., Tarantino E., Pilotti S., Greco A., Nebuloni M., Galmarini C.M., Tercero J.C., Mantovani A., D Incalci M., Allavena P. Anti-tumor and antiinflammatory effects of trabectedin on human myxoid liposarcoma cells. Cancer Res., 70(6): (2010). C. Forni, M Minuzzo, E. Virdis, E. Tamburini, M. Simone, M. Tavecchio, E. Erba, F. Grosso, A. Gronchi, P.Aman, P. Casali, M. D Incalci, S. Pilotti, R. Mantovani. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol. Ca. Ther. 8(2), , 2009 E. Marrazzo, S. Marchini, M. Tavecchio, T. Alberio, S. Previdi, E. Erba, V. Rotter, M. Broggini The expression of the Np73 isoform of p73 leads to tetraploidy. Eur J Ca 45, , 2009 M.Tavecchio, M. Simone, E.Erba, I. Chiolo, G. Liberi, M. Foiani, M. D Incalci, G. Damia. Role of homologous recombination in trabectedininduced DNA damage. Eur. J. Ca 44: (2008) Roldano Fossati si è laureato con lode in Medicina e Chirurgia, Università di Milano nel 1980, nel 1983 si è specializzato con lode in Endocrinologia, Università di Verona e nel 1992 in Statistica Sanitaria, Università di Milano. Consulente presso l Istituto Mario Negri dal 1983 è, attualmente, responsabile dell Unità di Oncologia e Ginecologia nel Laboratorio di Ricerca Clinica. Aree di interesse: aspetti statistici e metodologici della ricerca clinica e in particolare degli studi clinici controllati in oncologia; revisione sistematica della letteratura medica. Principali pubblicazioni Panici PB, Basile S, Salerno MG, Di Donato V, Marchetti C, Perniola G, Palagiano A, Perutelli A, Maneschi F, Lissoni AA, Signorelli M, Scambia G, Tateo S, Mangili G, Katsaros D, Campagnutta E, Donadello N, Greggi S, Melpignano M, Raspagliesi F, Cormio G, Grassi R, Franchi M, Giannarelli D, Fossati R, Torri V, Crocè C, Mangioni C. Secondary analyses from a randomized clinical trial: age as the key prognostic factor in endometrial carcinoma.. Am J Obstet Gynecol Dec 18. pii: S (13) doi: /j.ajog Dell' Anna T, Signorelli M, Benedetti-Panici P, Maggioni A, Fossati R, Fruscio R, Milani R, Bocciolone L, Buda A, Mangioni C, Scambia G, Angioli R, Campagnutta E, Grassi R, Landoni F. Systematic lymphadenectomy in ovarian cancer at second-look surgery: a randomised clinical trial. Br J Cancer Aug 21;107(5): Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, Andersson H, Grenman S, Lundgren C, Rosenberg P, Boman K, Tholander B, Scambia G, Reed N, Cormio G, Tognon G, Clarke J, Sawicki T, Zola P, Kristensen G. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer Sep;46(13): Epub 2010 Jul 7. Signorelli M, Lissoni AA, Cormio G, Katsaros D, Pellegrino A, Selvaggi L, Ghezzi F, Scambia G, Zola P, Grassi R, Milani R, Giannice R, Caspani G, Mangioni C, Floriani I, Rulli E, Fossati R. Modified Radical Hysterectomy Versus Extrafascial Hysterectomy in the Treatment of Stage I Endometrial Cancer: Results From the ILIADE Randomized Study. Ann Surg Oncol Oct 16 Andrea Alberto Lissoni, Nicoletta Colombo, Antonio Pellegrino, Gabriella Parma, Paolo Zola, Dionyssios Katsaros, Stefania Chiari, Alessandro Buda, Fabio Landoni, Michele Peiretti, Tiziana Dell Anna, Robert Fruscio, Mauro Signorelli, Roberto Grassi, Irene Floriani, Roldano Fossati, Valter Torri, Eliana Rulli. A phase II, randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel, ifosfamide and cisplatin (TIP) versus paclitaxel and cisplatin (TP) followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the Snap-02 Italian Collaborative Study. Annals of Oncology, 20: ;2009 Fruscio R, Colombo N, Lissoni AA, Garbi A, Fossati R, Ieda' N, Torri V, Mangioni C.A phase II randomised clinical trial comparing cisplatin, paclitaxel and ifosfamide with cisplatin, paclitaxel and epirubicin in newly diagnosed advanced epithelial ovarian cancer: long-term survival analysis. Br J Cancer Feb 5 Roberta Frapolli si è laureata con lode in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche all Università di Milano nel 2000 e ha ottenuto l abilitazione all esercizio della professione di Farmacista nel Nel 2003 si è specializzata in Ricerche Farmacologiche presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 2004 al 2005 nel Laboratorio di Farmacocinetica e Metabolismo presso Prassis, Istituto di Ricerche sigma-tau. Dal 2005 è ricercatrice nel Laboratorio di Farmacologia Antitumorale all Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 2013 è capo dell Unità di Terapia Sperimentale Preclinica.

10 I suoi interessi scientifici, principalmente nel campo dei sarcomi, includono lo studio del profilo di attività antitumorale e farmacocinetico di nuovi composti e nuove combinazioni e lo sviluppo di modelli preclinici. Dossi R, Frapolli R, Di Giandomenico S, Paracchini L, Bozzi F, Brich S, Castiglioni V, Borsotti P, Belotti D, Uboldi S, Sanfilippo R, Erba E, Giavazzi R, Marchini S, Pilotti S, D'Incalci M, Taraboletti G. Antiangiogenic activity of trabectedin in myxoid liposarcoma: involvement of host TIMP-1 and TIMP-2 and tumor thrombospondin-1. Int J Cancer Feb 1;136(3): Di Giandomenico S, Frapolli R, Bello E, Uboldi S, Licandro S A, Marchini S, Beltrame L, Brich S, Mauro V, Tamborini E, Pilotti S, Casali P, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Mantovani R, Gatta R, Galmarini C M, Sousa-Faro J M F, D'Incalci M. Mode of action of trabectedin in myxoid liposarcomas. Oncogene 2013 E-pub D'Incalci M, Frapolli R, Germano G, Allavena P. New activities for the anti-tumor agent trabectedin: taking two birds with one stone. Oncotarget : Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena P. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin. Cancer Cell : Germano G, Frapolli R, Simone M, Tavecchio M, Erba E, Pesce S, Pasqualini F, Grosso F, Sanfilippo R, Casali P, Gronchi A, Virdis E, Tarantino E, Pilotti S, Greco A, Nebuloni M, Galmarini C M, Tercero J C, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena P. Antitumor and antiinflammatory effects of trabectedin on human mixoid liposarcoma cells. Cancer Res : Frapolli R, Tamborini E, Virdis E, Bello E, Tarantino E, Marchini S, Grosso F, Sanfilippo R, Gronchi A, Tercero J C, Peloso G, Casali P, Pilotti S, D'Incalci M. Novel models of myxoid liposarcoma xenografts mimicking the biological and pharmacologic features of human tumors. Clin Cancer Res : Lital Hollander ha conseguito la sua Laurea in Scienze Mediche presso la Facoltà di Medicina della Hebrew University di Gerusalemme in Israele, un Master in Ricerca Clinica presso la Facoltà Statale di Medicina di Milano, Italia e una laurea in sanità pubblica alla University of Liverpool. E stata coinvolta nella ricerca su HIV e sulla salute riproduttiva nelle persone con HIV, fin dal 1994, dirigendo programmi di ricerca Italiani, della comunità europea e del governo federale americano (CDC). In parallelo si è dedicata ad attività di promozione della salute, advocacy e policy mirati al miglioramento del coinvolgimento del paziente e della comunità nei temi della salute e del diritto alle cure. Collabora con il dipartimento di Oncologia dell Istituto dal 2006 e, dal 2013 ne dirige l unità di disegno e pianificazione della ricerca. Le sue aree d interesse comprendono: Metodologia della ricerca clinica e sua applicazione nel disegno degli studi e degli strumenti della ricerca; Misure di esposizione e outcome rari in oncologia e loro applicazione a popolazioni vulnerabili; Uso dell evidence base nell ambito regolatorio e delle politiche sanitarie; Management e riforma di sistemi dinamici e complessi con particolare attenzione all ambito accademico e sanitario. Principali pubblicazioni Semprini AE, Macaluso M, Hollander L, et al. Safe conception for HIV-discordant couples: insemination with processed semen from the HIVinfected partner. Am J Obstet Gynecol 2013;208:402.e1-402.e9. Bujan L, Gilling-Smith C, Hollander L, et al. Lack of clinical and scientific evidence to justify the systematic use of ICSI in HIVserodiscordant couples wishing to conceive where the male partner is infected. Fertil Steril Mar;91(3):e1-2 Semprini AE, Hollander L, Vucetich A, Gilling-Smith C. Infertility treatment for HIV-positive women. Women s Health 2008; 4(4): Sunderam S, Hollander L, Macaluso M et al., Safe Conception for HIV Discordant Couples through Sperm-Washing: Experience and Perceptions of Patients in Milan, Italy. Reproductive Health Matters 2008;16(31): Bujan L, Hollander L, Coudert M et al. Safety and efficacy of sperm washing in HIV-1-serodiscordant couples where the male is infected: results from the European CREAThE network. AIDS 2007; 21: Marlen Victoria Llerena Mesa si è laureata in Scienze Farmaceutiche nel 1993 presso l Università dell'avana, Cuba. Nel 2003 consegue il Certificato Lead Auditor secondo ISO presso l'istituto Ricerca della Standardizzazione, L'Avana, Cuba. Nel 2005 e nel 2006 ottiene i titoli di Master in Scienze Farmacologiche ed il titolo di Master in Clinical Trials, rispettivamente. Dal 1 Aprile 2012 è stata nominata Capo dell Unità di Assicurazione della Qualità. Le principali aree di interesse sono controllo, vigilanza e miglioramento del sistema di assicurazione della qualità, approvazione delle procedure operative standard (SOPs) e sviluppo di un sistema di documentazione adeguato per assicurare la tracciabilità di tutte le attività in conformità alle Norme di buona pratica clinica e alle normative. Principali pubblicazioni: Llerena Mesa M, Biagioli E. Importanza della assicurazione della qualità negli studi clinici. Medical Oncology Progress & Perspectives 2012 ; Update 41 : Álvarez S, Rodríguez O, Llerena M. Unidad de Calidad: desarrollo e importancia para el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos. Revista Cubana de Farmacia 2010:44(Suplemento Especial 2). Llerena M, Rodríguez O, Marrero M, Jiménez G, Pérez B. Metodología utilizada para evaluar la calidad de los informes finales de ensayos clínicos conducidos por el CENCEC (poster). Revista Electrónica MEDISAN 2005;9(4). Disponible en: Llerena M, Pérez A, Rodríguez O, Pérez B, Álvarez S. Cómo se asegura la calidad de los Ensayos Clínicos en el CENCEC (comunicación oral). Revista Electrónica MEDISAN 2005;9(4). Disponible en: Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S. Necesidad de información sobre Gestión de Calidad: programa de entrenamiento. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1): Llerena M, Rodríguez OM, Pérez B, Álvarez S. Plegable, herramienta para comunicar información sobre Gestión de la Calidad. Revista Cubana de Farmacia 2004:38(Suplemento 1):

11 Mirko Marabese si è laureato in Scienze Biologiche nel 2001 presso l Università degli Studi di Milano e nel 2002 ha ottenuto l abilitazione all esercizio della professione di Biologo. Dopo le specializzazioni in Ricerca Farmacologica nel 2004 (Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri) nel 2005 ha conseguito il titolo PhD presso la Open University (UK). Dal 2001 ha lavorato come ricercatore nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, dove dal 2011 è capo dell Unità di Genetica Molecolare. Dal 2003 al 2004 è stato visiting fellow presso il laboratorio Apoptosis & Cancer del Medical Research Council (MRC) Toxicology Unit di Leicester (UK). Il suoi interessi scientifici si sviluppano nell area della ricerca traslazionale collegata a studi clinici per caratterizzare da un punto di vista molecolare tumori umani e determinare il ruolo di alterazioni geniche nella risposta al trattamento con chemioterapici. Negli ultimi, grazie anche a fruttuose collaborazioni con clinici di diversi ospedali, ha focalizzato le sue ricerche sul tumore del polmone non a piccole cellule e più nel dettaglio sta mettendo a punto una strategia per bypassare la resistenza alla chemioterapia dei tumori KRAS mutati che rappresentano circa il 25% di tutti i tumori polmonari. Allo stesso tempo, il gruppo di ricerca, sta affrontando la problematica della resistenza acquisita dopo trattamento chemioterapico anche nel tumore polmonare a piccole cellule. Principali pubblicazioni Caiola E, Broggini M, Marabese M. Genetic markers for prediction of treatment outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J Oct;14(5): doi: /tpj Epub 2014 Jul 8. PubMed PMID: Brunelli L, Caiola E, Marabese M, Broggini M, Pastorelli R. Capturing the metabolomic diversity of KRAS mutants in non-small-cell lung cancer cells. Oncotarget Jul 15;5(13): PubMed PMID: ; PubMed Central. Garassino MC, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S; TAILOR trialists.erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial.lancet Oncol Sep;14(10): Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer. Am J Cancer Res. 2012;2(3): Garassino MC, Marabese M, Rusconi P, Rulli E, Martelli O, Farina G, Scanni A, Broggini M. 10.Different types of K-Ras mutations could affect drug sensitivity and tumour behaviour in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol Jan;22(1): Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J. Dec Sergio Marchini si è laureato con lode in Biologia presso l Università degli Studi di Milano nell anno Accademico e specializzato in Farmacologia presso l università degli Studi di Pavia, nell anno accademico Ha conseguito il titolo di Ph.D. presso la Open University di Londra nell anno accademico Nel 1998 ha lavorato presso il Maternity Hospital Birmingham U.K. e nel 2002 presso il Massachussets General Hospital, Boston US. E responsabile dal 2011 dell Unità di Genomica Traslazionale, presso il Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Dipartimento di Oncologia, dell Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. Vincitore del premio "MIGLIORI POSTERS SIC", XIII Riunione Nazionale di Oncologia Sperimentale e Clinica (Verona, ottobre 1995), sessione di Chemioterapia e Terapie Sperimentali. Vincitore per l anno 2001 del primo premio per giovani ricercatori, bandito dalla Associazione Italiana di Colture Cellulari ONLUS-AICC Docente presso la Scuola di specializzazione in Oncologia, Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Milano e al Master in Farmacia e Farmacologia Oncologica presso l Università degli Studi di Milano. Negli ultimi anni, la sua attività professionale ha assunto una connotazione prevalentemente transazionale, principalmente nel campo dei tumori ovarici e dei liposarcomi mixoidi, Utilizzando approcci di natura omica per l analisi e l integrazione dei profili trascrizionali (microrna, geni e LincRNA) e mutazionali (target re-sequencing) direttamente su collezioni bioptiche provenienti da diverse biobanche nazionali e non, il lavoro dell Unità di Genomica Traslazionale sta cercando di identificare nuovi marcatori molecolari che possano avere in clinica un valore diagnostico e prognostico. Principali pubblicazioni Wiring mirnas to pathways: a topological approach to integrate mirna and mrna expression profiles. Calura, Enrica; Martini, Paolo; Sales, Gabriele; Beltrame, Luca; Chiorino, Giovanna; D'Incalci, Maurizio; Marchini, Sergio; Romualdi, Chiara. NAR doi: /nar/gku354 First published online: May 6, 2014 microrna-181a plays a critical role in ovarian cancer progression through the regulation of epithelial-mesenchymal transition. Aditya Parikh, Christine Lee, Peronne Joseph, Sergio Marchini, Alessia Baccarini, Valentin Kolev, Chiara Romualdi, Robert Fruscio, Hardik, Shah, Feng Wang, Gavriel Mullokandov, David Fishman, Maurizio D Incalci, Jamal Rahaman, Tamara Kalir, Raymond W. Redline, Brian D. Brown, Goutham Narla, and Analisa DiFeo. Nature Communication, DOI: /ncomms3977. DRAGO (KIAA0247), a New DNA Damage-Responsive, p53-inducible Gene That Cooperates With p53 as Oncosuppressor. Polato F, Rusconi P, Zangrossi S, Morelli F, Boeri M, Musi A, Marchini S, Castiglioni V, Scanziani E, Torri V, Broggini M. J Natl Cancer Inst Mar 20. mirna landscape in Stage I Epithelial Ovarian Cancer defines the histotype specificities. Enrica Calura, Robert Fruscio, Lara Paracchini, Eliana Bignotti, Antonella Ravaggi, Paolo Martini, Gabriele SaleS, Luca Beltrame, Luca Clivio, Lorenzo Ceppi, Mariacristina Di Marino, Ilaria Fuso Nerini, Laura Zanotti, Duccio Cavalieri, Giorgio Cattoretti, Patrizia Perego, Rodolfo Milani, Dionyssios Katsaros, Germana

12 Tognon, Enrico Sartori, Sergio Pecorelli, Costantino Mangioni, Maurizio D Incalci, Chiara Romualdi, Sergio Marchini. Clin Cancer Res Aug 1;19(15): Role of Macrophage targeting in the anti-tumor activity of Trabectedin. Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali PG, Pilotti S, Galmarini CM, Anichini A, 9Mantovani A, D Incalci M, and P. Allavena. Cancer Cell 23, February 11, 2013 The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Sergio Marchini, Elizabeth Poynor, Richard R Barakat, Luca Clivio, Michela Cinquini, Robert Fruscio, Luca Porcu, Cecilia Bussani, Maurizio D Incalci, Eugenio Erba, Michela Romano, Giorgio Cattoretti, Dionyssios Katsaros, Andrew Koff, Lucio Luzzatto. Clin Cancer Res Aug 15;18(16): Davide Poli si è laureato in Fisica presso l Università degli Studi di Milano nel 2007 avendo già conseguito la specializzazione in Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2004 presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal novembre 2012 è a Capo dell Unità di Coordinamento, Conduzione e Monitoraggio nell ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica. Principali aree di interesse sono la definizione e disegno di schede raccolta dati elettroniche riguardanti studi clinici, nuovi aspetti elettronici della ricerca clinica specialmente rivolti verso tecnologie basate sul Web per la raccolta elettronica dei dati, aspetti metodologici, del data management e del monitoraggio locale relativi alla ricerca clinica. Principali pubblicazioni: Randomized trial on adjuvant treatment with FOLFIRI followed by docetaxel and cisplatin versus 5-fluorouracil and folinic acid for radically resected gastric cancer. Bajetta E, Floriani I, Di Bartolomeo M, Labianca R, Falcone A, Di Costanzo F, Comella G, Amadori D, Pinto C, Carlomagno C, Nitti D, Daniele B, Mini E, Poli D, Santoro A, Mosconi S, Casaretti R, Boni C, Pinotti G, Bidoli P, Landi L, Rosati G, Ravaioli A, Cantore M, Di Fabio F, Aitini E, Marchet A; ITACA-S (Intergroup Trial of Adjuvant Chemotherapy in Adenocarcinoma of the Stomach Trial) Study Group. Ann Oncol Jul;25(7): Ocular Hypertension Treatment Study Group, European Glaucoma Prevention Study Group (EGPS), Poli D. The accuracy and clinical application of predictive models for primary open-angle glaucoma in ocular hypertensive individuals. Ophthalmology, Volume 115, Number 11 pp , November 2008 Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Cropalato di Tullio M, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I. Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. Journal of Medical Ethics 2008, Volume 34, pp Gordon MO, Torri V. Miglior S, Beiser JA, Floriani I, Miller JP, Gao F, Adamsons I, Poli D, D'Agostino RB, Kass MA. A validated prediction model for the development of primary open-angle glaucoma in individuals with ocular hypertension. Ophthalmology, Volume 114, Number 1, pp , January 2007 Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson G, Lamont A, Tropé C; ICON and AGO Collaborators, Poli D. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinumbased chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: The ICON4/AGO-OVAR-2.2 Trial. Lancet 2003; 361: Luca Porcu ha conseguito il diploma di Tecnico di Ricerca Biochimica nel 2005 presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Dal 2001 al 2007 ha svolto attività di gestione e coordinamento di sperimentazioni cliniche presso il Laboratorio di Epidemiologia Clinica; dal 2007 al 2009 ha svolto attività di monitoraggio locale di sperimentazioni cliniche multicentriche presso il Laboratorio di Clinical Trials; dal 2009 svolge attività di analisi di studi osservazionali, metanalisi, sviluppo di modelli predittivi in ambito oncologico e di algoritmi di statistica computazionale in ambito biomedico presso il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica. I suoi interessi scientifici sono rivolti alla metodologia della ricerca biomedica, in particolare ai seguenti campi: sviluppo di modelli probabilistici in ambito oncologico (es: modelli probabilistici applicabili alla sopravvivenza dopo progressione di malattia), metodologia statistica di tumori rari, di ricerca preclinica e traslazionale. Principali pubblicazioni Califano R, Karamouzis MV, Banerjee S, de Azambuja E, Guarneri V, Hutka M, Jordan K, Kamposioras K, Martinelli E, Corral J, Postel- Vinay S, Preusser M, Porcu L, Torri V Use of adjuvant chemotherapy (CT) and radiotherapy (RT) in incompletely resected (R1) early stage Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): a European survey conducted by the European Society for Medical Oncology (ESMO) young oncologists committee. Lung Camcer Jul;85(1):74-80 Rossi A, Torri V, Garassino MC, Porcu L, Galetta D. The impact of personalized medicine on survival: Comparisons of results in metastatic breast, colorectal and non-small-cell lung cancers Cancer Treat Rev Sep 25 Marchini S, Fruscio R, Clivio L, Beltrame L, Porcu L, Nerini IF, Cavalieri D, Chiorino G, Cattoretti G, Mangioni C, Milani R, Torri V, Romualdi C, Zambelli A, Romano M, Signorelli M, Giandomenico SD, D'Incalci M. Resistance to platinum-based chemotherapy is associated with epithelial to mesenchymal transition in epithelial ovarian cancer. Eur J Cancer Aug 13 Marchini S, Poynor E, Barakat R, Clivio L, Cinquini M, Fruscio R, Porcu L, Bussani C, D'Incalci M, Erba E, Romano M, Cattoretti G, Katsaros D, Koff A, Luzzatto L. The zinc finger gene ZIC2 has features of an oncogene and its over- expression correlates strongly with the clinical course of epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res Jun 25 Caiola E, Porcu L, Fruscio R, Giuliani D, Milani R, Torri V, Broggini M, Marabese M. DNA-damage response gene polymorphisms and therapeutic outcomes in ovarian cancer. Pharmacogenomics J Dec 13 Porcu L, Poli D, Torri V, Rulli E, Di Tullio MC, Cinquini M, Bajetta E, Labianca R, Di Costanzo F, Nitti D, Floriani I. Impact of recent legislative bills regarding clinical research on Italian ethics committee activity. J Med Ethics Oct;34(10): Eliana Rulli si è laureata in Biostatistica e Statistica Sperimentale nel 2007 e Scienze Statistiche nel 2004 presso l Università di Milano Bicocca. Ha conseguito nel 2007 la specializzazione in Specialisti in Ricerche Farmacologiche presso l istituto di Ricerche Farmacologiche "Mario Negri". Dal marzo 2011 è a capo dell Unità di Statistica per la Ricerca Clinica nell ambito del Laboratorio di Ricerca Clinica. Da ottobre 2013 è parte del Comitato Etico dell associazione "La Nostra Famiglia" - IRCCS "E. Medea".

13 Le principali aree di interesse sono gli aspetti statistici e metodologici degli studi clinici, le revisioni sistematiche e la valutazione della qualità della letteratura scientifica. Principali pubblicazioni: Diagnostic performance of Contrast-Enhanced Ultrasound (CEUS) and Contrast-Enhanced Endoscopic Ultrasound (ECEUS) for the differentiation of pancreatic lesions: A systematic review and meta-analysis D'Onofrio M, Biagioli E, Gerardi C, Canestrini S, Rulli E, Crosara S, De Robertis R, Floriani I Ultraschall Med 2014 ; 35 : Massi D, Brusa D, Merelli B, Ciano M, Audrito V, Serra S, Buonincontri R, Baroni G, Nassini R, Minocci D, Cattaneo L, Tamborini E, Carobbio A, Rulli E, Deaglio S, Mandalà M PD-L1 marks a subset of melanomas with a shorter overall survival and distinct genetic and morphological characteristics Ann Oncol 2014 ; 25 : Rulli E, Biagioli E, Riva I, Gambirasio G, De Simone I, Floriani I, Quaranta L. Efficacy and safety of trabeculectomy vs nonpenetrating surgical procedures: A systematic review and meta-analysis. JAMA Ophthalmol Dec 1;131(12): Garassino M C, Martelli O, Broggini M, Farina G, Veronese S, Rulli E, Bianchi F, Bettini A, Longo F, Moscetti L, Tomirotti M, Marabese M, Ganzinelli M, Lauricella C, Labianca R, Floriani I, Giaccone G, Torri V, Scanni A, Marsoni S, TAILOR trialists. Erlotinib versus docetaxel as second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer and wild-type EGFR tumours (TAILOR): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2013 ; 14 : Hoffmann EM, Miglior S, Zeyen T, Torri V, Rulli E, Aliyeva S, Floriani I, Cunha-Vaz J, Pfeiffer N.The Heidelberg retina tomograph ancillary study to the European glaucoma prevention study: study design and baseline factors. Acta Ophthalmol Dec;91(8):e Caiola E, Rulli E, Fruscio R, Buda A, Broggini M, Marabese M. KRas-LCS6 polymorphism does not impact on outcomes in ovarian cancer. Am J Cancer Res 2012 ; 2 : Giulia Taraboletti si è laureata con lode in Scienze Biologiche all Università di Pavia nel 1983 e nel 1986 ha ottenuto la specializzazione in Farmacologia presso l Istituto Mario Negri di Milano. Ricercatrice dal 1986 al 1988 presso il Laboratory of Pathology, NCI, NIH, Bethesda, Maryland; dal 1988 al 1995 è ricercatrice all Istituto Mario Negri sede di Bergamo. Dal 1995 è Capo dell Unità Angiogenesi Tumorale presso i Laboratori di Bergamo. I suoi interessi scientifici includono l angiogenesi tumorale, gli inibitori endogeni dell angiogenesi (trombospondina-1) e studi preclinici di composti antiangiogenici e antivascolari, tra cui agenti che legano la tubulina. E autore di più di 80 articoli scientifici (h-index 43). E membro della Metastasis Research Society (MRS, membro del consiglio direttivo ), dell American Association for Cancer Research (AACR), dell European Association for Cancer Research (EACR) e della Società Italiana di Cancerologia (SIC, membro del consiglio direttivo ). E nel comitato editoriale di European Journal of Cancer, TheScientificWorldJournal, Current Cancer Therapy Reviews e Physiological Reviews. Principali pubblicazioni Borsotti P., Ghilardi C., Ostano P., Silini A., Dossi R., Pinessi D., Foglieni C., Scatolini M., Lacal P.M., Ferrari R., Moscatelli D., Sangalli F., D Atri S., Giavazzi R., Bani M.R., Chiorino G., Taraboletti G. Thrombospondin-1 is part of a Slug-independent motility and metastatic program in cutaneous melanoma, in association with VEGFR-1 and FGF-2. Pigment Cell Melanoma Res 28:73-81, Dossi R., Frapolli R., Di Giandomenico S., Paracchini L., Bozzi F., Brich S., Castiglioni V., Borsotti P., Belotti D., Uboldi S., Sanfilippo R., Erba E., Giavazzi R., Marchini S., Pilotti S., D Incalci M., Taraboletti G. Antiangiogenic activity of trabectedin in myxoid liposarcoma: involvement of host TIMP-1 and TIMP-2 and tumor thrombospondin-1. Int. J. Cancer 136:721-9, Colombo G, Margosio B, Ragona L, Neves M, Bonifacio S, Annis DS, Stravalaci M, Tomaselli S, Giavazzi R, Rusnati M, Presta M, Zetta L, Mosher DF, Ribatti D, Gobbi M, Taraboletti G. Non-peptidic thrombospondin-1-mimics as fibroblast growth factor-2 inhibitors: an integrated strategy for the development of new antiangiogenic compounds. J Biol Chem, 285: , Bonezzi K., Taraboletti G., Borsotti P., Bellina F., Rossi R., Giavazzi R. Vascular disrupting activity of tubulin-binding 1,5-diaryl-1Himidazoles. J Med Chem 52, , Margosio B, Rusnati M, Bonezzi K, Cordes B-lA, Annis DS, Urbinati C, Giavazzi R, Presta M, Ribatti D, Mosher DF, and Taraboletti G. Fibroblast growth factor-2 binding to the thrombospondin-1 type III repeats, a novel antiangiogenic domain. Int J Biochem Cell Biol 40: , Giavazzi R., Bani M.R.,Taraboletti G. Tumor host interaction in the optimization of paclitaxel-based combination therapies with vascular targeting compounds. Cancer Metastasis Rev, 26:481 88, Paolo Ubezio si è laureato con lode in Fisica nel 1982 presso l'università degli Studi di Milano e si è specializzato nel 1986 in Ricerca Farmacologica presso l'istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Principali linee di ricerca: i)modelli matematici per l interpretazione di dati ricavati nella ricerca farmacologica a diversi livelli di indagine, dall interazione ligando-recettore, all uptake cellulare, alla dose-risposta nei test in vitro, alla resistenza farmacologica, cinetica cellulare, faramcocinetica, biodistibuzione; espansione dei tumori in vivo. ii) Studio della proliferazione tumorale durante/dopo trattamenti antiblastici con modelli in silico basati sul ciclo cellulare; iii) Metodologia e analisi dei dati in citometria a flusso e time-lapse imaging; iv) Integrazione di metodi sperimentali e computazionali per l analisi degli effetti citostatici e citotossici di farmaci antitumorali e radiazioni ionizzanti, indirizzata all'ottimizzazione dei trattamenti chemioterapici; singoli e in combinazione, v) uptake cellulare di farmaci veicolati con nanoparticelle. Dal 1991 ricopre l'incarico di Capo dell Unità di Biofisica presso Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri. Principali pubblicazioni Ubezio P., Falcetta F. and Lupi M. Challenges in the integration of flow cytometry and time-lapse live cell imaging data using a cell proliferation model in: New Challenges for Cancer Systems Biomedicine, A. d Onofrio, P. Cerrai, A. Gandolfi (Eds.), SIMAI Springer Series, Springer-Verlag Italia 2012, pp

14 Ubezio P; Lupi M, Branduardi D, Cappella P, Cavallini E, Colombo V, Matera G, Natoli C, Tomasoni D, D Incalci M. Quantitative assessment of the complex dynamics of G1, S and G2M checkpoint activities. Cancer Res (2009) 69: Ubezio P and Cameron D. Cell killing and resistance in pre-operative breast cancer chemotherapy. BMC Cancer (2008) 8:201 Ferrari, R., Lupi, M., Falcetta, F., Bigini, P., Paolella, K., Fiordaliso, F., Bisighini, C., Salmona, M., D Incalci, M., Morbidelli, M., Moscatelli D. and Ubezio, P. (2014) Integrated Multiplatform Method for in vitro Quantitative Assessment of Cellular Uptake for Polymeric Nanoparticles. Nanotechnology.;25(4): doi: / /25/4/ Gay, H.A., Taylor Q. Q., Kiriyama, F., Dieck, G. T., Jenkins, T., Walker, P., Allison, R. R., Ubezio, P. (2013) Modeling of non-small cell lung cancer volume changes during CT based image guided radiotherapy. Computational and Mathematical Methods in Medicine 2013: doi: /2013/ Falcetta F., Lupi M., Colombo V., Ubezio P. (2013) Dynamic Rendering of the Heterogeneous Cell Response to Anticancer Treatments. PLoS Comput Biol Oct;9(10):e doi: /journal.pcbi Epub 2013 Oct 17. Massimo Zucchetti si è laureato nel 1982 in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche. Dopo la specializzazione in Ricerche Farmacologiche presso l Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano, ha lavorato dal 1988 al 1990 nel Laboratorio di Farmacologia Clinica e Farmacocinetica del Dipartimento di Oncologia presso l Ospedale San Giovanni di Bellinzona, Svizzera. Dal 1996 è capo dell Unità di Farmacologia Clinica Antitumorale dell Istituto Ricerche Farmacologiche Mario Negri di Milano. E membro del Pharmacology and Molecular Mechanisms Group dell EORTC (Organizzazione Europea di Ricerca e il Trattamento del Cancro) dal 1988 ad oggi. I campi di maggior interesse dove svolge l attività di ricerca sono: a) Farmacologia Clinica, studi di Fase I e II di nuovi farmaci b) Analisi di farmaci, studi di farmacocinetica e di farmacodinamica c) Messa a punto di metodiche innovative per la misura di farmaci antitumorali (HPLC_MS/MS MALDI Imaging mass spectrometry). d) Studi clinici in GCP e GLP e) Farmacocinetica, tossicocinetica e studi metabolici di nuovi farmaci in modelli animali f) Studi di interazione farmacocinetica tra farmaci E autore o coautore di oltre 110 pubblicazioni scientifiche su argomenti di farmacologia antitumorale clinica e preclinica. Principali pubblicazioni Toffalorio F, Spitalieri G, Catania C, Dal Zotto L, Noberasco C, Delmonte A, Santarpia M, Vecchio F, Brunelli V, Rampinelli C, Barberis M, Fumagalli C, Zucchetti M, Zangarini M, Diena T, Danesi R, DeBraud F, De Pas T. Phase Ib of sorafenib in combination with everolimus in patients with advanced solid tumors, selected on the basis of molecular targets. Oncologist : Fuso Nerini I, Morosi L, Zucchetti M, Ballerini A, Giavazzi R, D'Incalci M. Intratumor heterogeneity and its impact on drug distribution and sensitivity. Clin Pharmacol Ther : Zangarini M, Ceriani L, Sala F, Marangon E, Bagnati R, D'Incalci M, Grosso F, Zucchetti M. Quantification of trabectedin in human plasma: validation of a high-performance liquid chromatography-mass spectrometry method and its application in a clinical pharmacokinetic study. J Pharm Biomed Anal : Germano G, Frapolli R, Belgiovine C, Anselmo A, Pesce S, Liguori M, Erba E, Uboldi S, Zucchetti M, Pasqualini F, Nebuloni M, van Rooijen N, Mortarini R, Beltrame L, Marchini S, Fuso Nerini I, Sanfilippo R, Casali P G, Pilotti S, Galmarini C M, Anichini A, Mantovani A, D'Incalci M, Allavena. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin. Cancer Cell : Bello E, Taraboletti G, Colella G, Zucchetti M, Forestieri D, Licandro S A, Berndt A, Richter P, D'Incalci M, Cavalletti E, Giavazzi R, Camboni G, Damia G. The tyrosine kinase inhibitor E-3810 combined with paclitaxel inhibits the growth of advanced-stage triple-negative breast cancer xenografts. Mol Cancer Ther : Morosi L, Spinelli P, Zucchetti M, Pretto F, Carrà A, D'Incalci M, Giavazzi R, Davoli E. Determination of paclitaxel distribution in solid tumors by nano-particle assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging. PLoS One 2013, 8 : e ATTIVITA' DEL DIPARTIMENTO Il Dipartimento di Oncologia è formato da quattro laboratori sperimentali preclinici (Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, Laboratorio di Farmacologia Molecolare, Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi e Laboratorio di Cachessia Tumorale AIRC Start-up) e da due laboratori indirizzati a studi di tipo clinico (Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica e Laboratorio di Ricerca Clinica). Ospita inoltre il Coordinamento di due network di ospedali che conducono ricerche cliniche nei tumori ginecologici (MaNGO: Mario Negri Gynecologic Oncology) e nel dolore associato a cancro (CPOR-SG: Cancer Pain Outcome Reseaerch Study Group) e un Centro di Ricerche e Studi sul Dolore da Cancro (CERP:Center for the Evaluation and Research on Pain). In alcuni casi i progetti di ricerca sono stati attuati unicamente da singoli laboratori o unità di ricerca, in altri casi sono attuati attraverso la collaborazione tra diversi laboratori dello stesso dipartimento, di altri dipartimenti o di gruppi esterni all Istituto (vedi collaborazioni nazionali e internazionali). Le aree di ricerca dei laboratori preclinici riguardano la scoperta, lo studio e lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e antimetastatici e nuove combinazioni tra farmaci, lo studio della biologia dei tumori indirizzati non soltanto per acquisire nuove conoscenze scientifiche, ma soprattutto come base per approcci terapeutici

15 più selettivi e per identificare e validare modelli sperimentali adatti per scoprire e studiare farmaci o modalità terapeutiche innovative. L esperienza maturata in questi anni nello studio della genomica dei tumori e le infrastrutture messe a disposizione dell Laboratorio di Informatica delle Scienza della Vita sono state messe a disposizione delle attività di ricerca dell Istituto, istituendo nel febbraio 2014 la nascita di una genomic core facility, sotto la responsabilità dell Unità di Genomica Traslazionale. Lo sviluppo clinico dei nuovi farmaci, viene attuato in collaborazione con diversi centri clinici oncologici e si basa su evidenze precliniche ottenute nel Laboratorio di Farmacologia Antitumorale, nel Laboratorio di Farmacologia Molecolare e nel Laboratorio di Biologia e Terapia delle Metastasi. Il Laboratorio di Metodologia per la Ricerca Biomedica e il Laboratorio di Ricerca Clinica sono coinvolti nella valutazione degli effetti delle nuove terapie attraverso studi di efficacia sperimentali e osservazionali in collaborazione con Istituzioni sanitarie regionali e nazionali nonché con Società Scientifiche. A livello preclinico e clinico sono stati condotti studi su differenti neoplasie umane, tuttavia la maggior parte delle attività è stata riservata agli studi sui tumori ovarici e più recentemente sui sarcomi delle parti molli. PRINCIPALI RISULTATI Trabectedina a concentrazioni nanomolari altera i meccanismi di regolazione della trascrizione. Inoltre, cellule con difetti di riparazione per ricombinazione omologa (es. mutazioni BRCA1 o BRCA)sono ipersensibili al farmaco. La selettività d azione di trabectedina nel liposarcoma mixoide avviene attraverso la modulazione della trascrizione di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. Il meccanismo molecolare sembra essere quello di uno spiazzamento della proteina chimerica FUS-CHOP da promoter target di geni coinvolti nel differenziamento adipocitario. L analisi integrata del profilo di espressione genica, di microrna (mirna) e di proteine ha contribuito a dissezionare il quadro molecolare che in una linea cellulare di mixoide liposarcoma conferisce resistenza alla trabectedina. Trabectedina modula la trascrizione di geni coinvolti in meccanismi pro-infiammatori, potenzialmente rilevanti per la crescita tumorale e inibisce la produzione di citochine e chemochine di macrofagi che infiltrano i tumori. Nel liposarcoma mixoide, trabectedina ha anche una forte azione antiangiogenica associata al differenziamento adipocitario, mediante la produzione di inibitori endogeni dell angiogenesi da parte delle cellule tumorali ed endoteliali. Sono stati ottenuti nuovi modelli sperimentali di sarcomi potenzialmente utili per studiare nuovi farmaci. Elaborazione e uso di modelli matematici della crescita tumorale e del trattamento antitumorale per l'interpretazione dei dati sperimentali e la gestione della complessità dei fenomeni biologici coinvolti. Derivazione della relazione teorica tra i fenomeni di proliferazione, quiescenza e "cell loss", che regolano la crescita dei tumori. E stato messo a punto un metodo di Imaging Mass Spectrometry per valutare simultaneamente la concentrazione di Taxolo in diverse parti di una fettina di tessuto normale o neoplastico che può essere caratterizzato morfologicamente e a livello molecolare. Mediante analisi di espressione genica, è possibile classificare le pazienti con tumore ovarico in stadio precoce in modo preciso rispetto all istotipo, al grado di differenziazione e al rischio di recidiva della malattia. L analisi dei profili di espressione dei mirna in due casistiche indipendenti di tumori epiteliali dell ovaio, stadio I, ha dimostrato che alterazioni nei livelli di espressione di alcuni mirna, tra cui mir- 200c, sono associati con la prognosi e in particolar modo con la sopravvivenza.

16 E stato dimostrato che mir-181a e in grado di modulare il pathway del TGFB, controllando il processo di transizione delle cellule da epiteliale a mesenchimale. I alti livelli di espressione di mir-181 correlano con un prognosi peggiore in pazienti affette da tumore epiteliale maligno dell ovaio, sieroso ad alto grado. Pazienti con carcinoma ovarico a seconda dello stadio del tumore e della risposta farmacologica, esprimono diversi livelli di geni coinvolti nella riparazione del DNA. In collaborazione con l Ospedale San Gerardo di Monza, Reparto di Ginecologia, abbiamo isolato una serie di culture cellulari tumorali che presentano le caratteristiche di cellule inizianti il tumore dell ovaio ( tumor initiating cells o ovarian cancer stem cells ). La caratterizzazione farmacologica e fenotipica delle stesse ci sarà di grande aiuto nell individuare possibili target farmacologici presenti in queste cellule che possono essere selettivamente colpiti. Da uno screening di una libreria di sirna, è stato identificato un gene (wee1) in letalità sintetica con chk1. La simultanea inibizione di chk1 e wee1 riduce drasticamente la crescita tumorale in vitro di una serie di linee cellulari tumorali umane ma non di cellule normali. Questi dati sono di potenziale interesse clinico. L utilizzo di inibitori del pathway PI3K/akt/mTOR medianti molecole che agiscono in siti differenti dello stesso target produce un significativo effetto antiproliferativo delle cellule tumorali, inibendo selettivamente la traduzione di proteine coinvolte nella crescita cellulare. Mutazioni a carico del gene K-RAS hanno un impatto differente sulla risposta al trattamento farmacologico a seconda che l aminoacido glicina (presente nella proteina normale) sia sostituito da valina, cisteina o acido aspartico. E stato caratterizzato un nuovo gene oncosoppressore, denominato DRAGO, che coopera con p53 nel controllare la crescita tumorale. Uno studio clinico controllato randomizzato in cui più di 500 pazienti con carcinoma del polmone sono stati profilati per la presenza di mutazioni a carico dei geni EGFR e K-RAS ha mostrato che pazienti che presentano il gene EGFR normale rispondono meglio alla chemioterapia classica rispetto agli inibtori selettivi di EGFR come erlotinib. L utilizzo di piccole molecole in grado di inibire selettivamente il recettore c-met riduce significativamente la crescita di metastasi ossee derivate da tumore mammario umano in animali immunodeficienti. E stato identificato e caratterizzato un nuovo dominio antiangiogenico della trombospondina-1 (un inibitore fisiologico dell'angiogenesi) che lega il fattore angiogenico FGF-2. Dati preliminari indicano che questo dominio gioca un ruolo nell'inibire l angiogenesi tumorale, rallentare la crescita dei tumori e aumentarne la risposta alla chemioterapia. Piccole molecole, mimetiche di questo dominio, sono state identificate e sono studiate come possibili inibitori dell angiogenesi. E stato dimostrato che l attività della trombospondina-1 varia a seconda del tipo di tumore. Nel melanoma la trombospondina-1 fa parte di un gruppo di geni che regolano la motilità e invasività cellulare, coinvolti nel processo di metastatizzazione. Sono stati identificati geni differentemente espressi dalle cellule endoteliali isolate dai vasi sanguigni dei tumori rispetto alle cellule endoteliali dei tessuti sani. È stato dimostrato che uno di questi, il PRSS3/Trypsinogen IV, ha un ruolo fondamentale nel regolare il movimento e la riorganizzazione delle cellule endoteliali dei tumori (un evento importante per l angiogenesi e il rimodellamento dei vasi sanguigni). E stata messa a punto una banca di modelli di carcinoma ovarico, derivati da preparati tumorali di pazienti, che rispecchia le caratteristiche morfologiche-genetiche molecolari, il comportamento maligno e le risposte farmacologiche della neoplasia di origine. Questi sono modelli preclinici per lo studio di nuove terapie selettive per il carcinoma ovarico. VEGFC (vascular endothelium growth factor C), il principale mediatore della linfoangiogenesi, promuove la progressione del carcinoma ovarico mediante meccanismi autocrini e paracrini. Inibitori selettivi dei segnali

17 mediati da VEGF/VEGFRs inibiscono la crescita e la metastatizzazione del carcinoma ovarico. La risposta al bevacizumab - un anticorpo antivegfa (il principale mediatore dell angiogenesi) - dei tumori da carcinoma ovarico da pazienti diversi è etrogenea; la risposta finale dipende dalla sensibilità alla chemioterapia e dagli schemi di combinazione. La normalizzazione dell architettura del tessuto tumorale dopo trattamento con bevacizumab (un inibitore dell angiogenesi) facilita la retenzione e migliora la distribuzione dei chemioterapici, risultando in una migliore attività antitumorale della combinazione. Cediranib, un nuovo inibitore tirosin chinasico con attività antiangiogenica, prolunga la sopravvivenza di topi portatori di tumori derivati da pazienti con carcinoma ovarico con differente risposta al platino. L aggiunta della chemioterapia al trattamento con inibitori dell angiogenesi abroga l aumento di metastasi tumorali mediata da ipoxia, sottolineando l importanza di un corretto regime di combinazione nelle terapie con antiangiogenetici. Inibitori tirosin chinasici, quali sunitinib e sorafenib, con proprietà antiangiogeniche, prevengono la cachexia in animali con tumore renale e ne prolungano la sopravvivenza, attraverso un meccanismo che interferisce con l attivazione di STAT-3 e MuRF-1 nel muscolo. Si sono ottenuti 3 nuovi modelli di carcinoma pancreatico, derivati da biopsie di pazienti, che rispecchiano le caratteristiche morfologiche e molecolari della neoplasia di origine e ne stiamo studiando la risposta in seguito trattamento con chemioterapici. Sono state identificate e validate 5 molecole associate allo stroma e matrice extracellulare del tumore come potenziali biomarcatori solubili per la diagnosi precoce del carcinoma duttale del pancreas (PDAC). E stata dimostrata una diversa espressione di queste molecole nel plasma di due diverse coorti di pazienti affetti da PDAC rispetto a individui sani o affetti da pancreatite cronica. Modelli preclinici di topi GEM che esprimono il gene Kras mutato e sviluppano spontaneamente lesioni precoci della malattia (PanIN) e modelli di PDAC derivati da pazienti e stabilizzati in topi immunodeficienti sono stati utilizzati per validare i 5 potenziali biomarcatori. Valutazione sulla quantità e qualità delle evidenze disponibili sul tema della epidemiologia del dolore, sue caratteristiche e efficacia della terapia analgesica di tipo farmacologico. Due revisioni sistematiche hanno permesso di documentare la prevalenza del fenomeni dell under-treatment (media pesata del 43%) e la scarsa qualità delle evidenze derivate dai RCT, soprattutto per alcuni farmaci somministrati per via transdermica (buprenorfina). Un ulteriore revisione sugli studi che hanno valutato la frequenza (prevalenza) di dolore incidente (breakthrough pain) è in corso di pubblicazione e documenta la estrema variabilità della frequenza di questo fenomeno negli studi clinici pubblicati, permette di stimarne la frequenza media e identifica i fattori che ne modulano la prevalenza. La valutazione dell epidemiologia del dolore cronico nei pazienti con cancro, associata alla descrizione dei profili di trattamento analgesico e alla qualità della cura fornita. Un analisi cross-sectional sui dati ricavati da studio condotto su tutto l'ambito nazionale da 110 centri in 1801 casi ha dimostrato che una quota non trascurabile di pazienti (fino al 40%) arriva alla osservazione dei centri specializzati di oncologia, palliazione e terapia del dolore in sostanziale under-treatment, soprattutto per un non ottimale utilizzo di morfina o farmaci oppiacei. L andamento dell analgesia ottenuta e di alcuni aspetti della qualità della vita nei pazienti con cancro e dolore. Un osservazione fino a 3 mesi della coorte longitudinale (1461) ha permesso di raccogliere fondamentali osservazioni sulla evoluzione di molti endpoint analgesici e palliativi e di identificare la proporzione di soggetti che non rispondono in modo soddisfacente alla terapia analgesica (non-responders: 25-30%). Inoltre è stato è possibile documentare che i diversi farmaci analgesici oppioidi utilizzati sono stati in grado di garantire una sostanziale equi-analgesia, a fronte però di un diverso comportamento in termini di altri out come e endpoint (variazioni di dosaggio nel tempo, utilizzo di switch, ricorso a cotrattamenti adiuvanti). Un analisi ulteriore, in corso di pubblicazione, ha permesso di confrontare la effectiveness (efficacia nella pratica) di due diverse strategie analgesiche (farmaci orali vs farmaci transdermici), utilizzando una innovativa metodologia statistica (il Propensity Score) per minimizzare i bias dovuti alla mancanza di randomizzazione. Queste prime evidenze derivate dallo studio osservazionale e

18 dall analisi comparativa di effectiveness, hanno permesso il lancio di uno studio prospettico e randomizzato che confronta formalmente 4 diverse strategie analgesiche. Due studi randomizzati di fase III internazionali (studio AGO-OVAR 12 e 16), che hanno visto la partecipazione del gruppo MaNGO coordinato in Istituto, hanno valutato se due diversi inibitori orali dell angiogenesi (rispettivamente vargatef e pazopanib) aggiunti agli usuali schemi di chemioterapia nelle pazienti affette da carcinoma ovarico garantissero un qualche vantaggio clinico. I due studi, che complessivamente hanno incluso più di 2000 pazienti, hanno dimostrato che entrambe le molecole determinano un vantaggio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia quando aggiunte alla chemioterapia standard di prima linea. Uno studio italiano randomizzato di fase III ha valutato l utilità di eseguire una linfoadenectomia radicale in occasione di un intervento di II look nelle pazienti affette da carcinoma ovarico. Questo studio, che ha reclutato complessivamente 308 pazienti, ha dimostrato che nonostante la linfoadenectomia radicale sia responsabile di un maggior impegno in sala operatoria (in termine di lunghezza dell intervento e di ricorso a trasfusioni) non determina un vantaggio in termini di intervallo libero da malattia o di sopravvivenza globale. La cachessia è una grave forma di deperimento organico, caratterizzata dal progressivo deterioramento di tutte le funzioni metaboliche, astenia e dimagrimento e può condurre a morte. Abbiamo recentemente scoperto che farmaci con proprietà anti-angiogenica quali sunitinib e sorafenib (i.e. inibitori di recettori tirosin-chinasici) utilizzati per il trattamento di diversi tumori, tra cui il carcinoma renale, erano in grado di prevenire e revertire la sindrome cachettica in modelli animali. I topi trattati con sunitinib non perdevano peso a causa del tumore e sopravvivevano più a lungo. E interessante che l effetto anti-cachettico del trattamento era presente indipendentemente dall effetto inibitorio sulla crescita del tumore e a dosi più basse. Alla ricerca del meccanismo responsabile del fenomeno anti-cachettico, abbiamo dimostrato che sunitinib e sorafenib sono in grado di prevenire nel muscolo l attivazione di STAT3 e MuRF-1, entrambi coinvolti nell aumentato catabolismo proteico del muscolo durante la cachessia da cancro. COLLABORAZIONI NAZIONALI Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), Roma Alleanza Contro il Tumore Ovarico (ACTO), Milano Associazione Italiana di Ematologia Pediatrica (AIEOP) Associazione Italiana per lo Studio del Glaucoma (AISG), Torino Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) Associazione Volontari Assistenza Pazienti Oncologici (AVAPO) Azienda Ospedaliera Guido Salvini, Ospedale di circolo Rho, (MI) Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia Arcispedale S. Maria Nuova Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università Milano-Bicocca, Monza Azienda Ospedaliera Naz. SS. Antonio e Biagio, Alessandria Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo (IRCCS) CNR IGBE, Pavia Cochrane Collaboration Fondazione Attilia Pofferi, Pistoia Fondazione Centro San Raffaele del Monte Tabor, Milano Fondazione Edmund Mach, Trento Fondazione Filarete per le Bioscienze e l'innovazione Fondazione GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell Apparato Digerente) Fondazione Humanitas per la Ricerca - ROZZANO (MI) Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori (INT), Milano Fondazione IRCCS Istituto Neurologico, C. Besta, Milano Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Milano Fondazione Nerina e Mario Mattioli Onlus, Milano Fondazione Piemontese Ricerca sul Cancro IRCCS, Candiolo

19 Fondazione Salvatore Maugeri, Pavia Fondo Edo Tempia, Laboratorio di Bioinformatica e Farmacogenomica, Biella Gruppo Italiano Sarcomi I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi (Cell and Tissue Engineering Laboratory), Milano Istituti Ospitalieri di Cremona Istituto Clinico Humanitas, Rozzano MI Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano Istituto di Chimica del Riconoscimento Molecolare, CNR, Milano Istituto di Genetica Molecolare CNR, Pavia Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna Istituti Ospitalieri di Cremona Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale, Napoli Istituto Oncologico Veneto - IRCCS Istituto Regina Elena, Roma Istituto per lo Studio delle Macromolecole, CNR, Milano Laboratorio Cell factory, Policlinico di Milano LNCIB- Area Science Park & Dipartimento Scienze della Vita, Università di Trieste Nerviano Medical Sciences Oncology Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico, Milano Ospedale San Matteo, Pavia Ospedale S. Maria, Terni Ospedale Papa Giovanni XXIII, Bergamo Politecnico di Milano Rete Oncologica Lombarda (ROL), Milano Rete Tumori Rari Spedali Civili di Brescia Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Università degli Studi di Brescia Università degli Studi di Catania Università degli Studi di Milano Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Università degli Studi di Monza Università degli Studi di Napoli Università degli Studi di Pavia Università degli Studi di Padova Università degli Studi di Pisa Università degli Studi di Torino Università degli Studi di Verona Università degli Studi La Sapienza di Roma COLLABORAZIONI INTERNAZIONALI AstraZeneca Ltd, UK Barts and The London School of Medicine & Dentistry, Londra, Gran Bretagna Breakthrough Breast Cancer Center, Instutite of Cancer Reasearch, Londra, Gran Bretagna Cancer Biomarkers and Prevention Group, University of Leicester, Gran Bretagna Cancer Research UK, Londra, Gran Bretagna Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University, Cleveland ECRIN (European Clinical Research Infrastructure Network ) ETH Zurich, Institute of Chemical and Bioengineering European Association for Palliative Care research network (EAPC rn) European Network of Gynaecological Oncology Trials groups (ENGOT) Eusoma (European Society of European Palliative Care Research Network (PRC), Trondheim, Norvegia European Society of Medical Oncology (ESMO), Svizzera

20 Executive Board of GCIG (Gynecologic Cancer Intergroup) Fundació Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu y Sant Pau (IR-HSCSP)- Institute of Biomedical Research (IIB Sant Pau) Goteborg University, Lundberg Laboratory for Cancer Research, Goteborg, Svezia Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG) INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale), Francia Institute of Pathology, Friedrich Schiller University, Jena, Germania Institut Villejuif, Parigi, Francia Istituto Oncologico della Svizzera Italiana Johns Hopkins University, USA Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin, Muenster, Germania Ludwig Institute for Cancer Research, Londra, Gran Bretagna National Cancer Center, Singapore Swiss Federal Institute of Technology, Zurigo, Svizzera National Cancer Institute (NCI), Bethesda and Frederick, MD, USA Ospedale San Giovanni, Bellinzona, Svizzera Rosalind Franklin University, Chicago, IL SAKK (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung) University of Athens (UAE), Department of Mathematics, Atene, Grecia University College, London Medical School, Londra, Gran Bretagna University of Newcastle, Gran Bretagna University of Ulm, Germania PRESENZA IN COMITATI EDITORIALI American Journal of Cancer Research (Maurizio D Incalci, Massimo Broggini, Giovanna Damia) British Journal of Cancer (Maurizio D Incalci) Chemotherapy (Maurizio D Incalci) Clinical Experimental Metastasis (Raffaella Giavazzi) Current Opinion in Oncologic, Endocrine and Metabolic Drugs (Maurizio D Incalci) Current Cancer Therapy Reviews (Raffaella Giavazzi, Giulia Taraboletti, Maurizio D Incalci) Endocrine (Irene Floriani) European Journal of Cancer (Massimo Broggini e Giulia Taraboletti) Frontiers in Cancer Genetics (Massimo Broggini) Frontiers in Molecular Medicine (Massimo Broggini) Frontiers in Pharmacotherapy of Neoplastic Diseases (Maurizio D Incalci) Journal of B.U.ON. (Maurizio D Incalci) Journal of Chemotherapy (Raffaella Giavazzi) Journal of Investigational New Drugs (Maurizio D Incalci) Molecular Cancer Therapeutics (Maurizio D Incalci) Oncology Research (Maurizio D Incalci) Open Cancer Journal (Maurizio D Incalci) Physiological Reviews (Giulia Taraboletti) The International Journal of Biological Markers (Raffaella Giavazzi, Valter Torri) The Journal of Cancer Microenvironment (Raffaella Giavazzi) TheScientificWorldJournal, (Maurizio D Incalci, Giulia Taraboletti) (Maurizio D Incalci) World Journal of Methodology (Irene Floriani) ATTIVITA' DI REVISIONE Acta Ophthalmologica, American Journal of Pathology, Annals of Oncology, British Journal of Cancer, Cancer Biology and Therapy, Cancer Research, Clinical & Experimental Metastasis, Clinical Cancer