L obesità associata al diabete possibile fattore di rischio per l autoimmunità

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1 Comunicato stampa L obesità associata al diabete possibile fattore di rischio per l autoimmunità Un nuovo marcatore di autoimmunità per il diabete è stato recentemente associato all obesità. Lo studio condotto da un gruppo di ricercatori della Sapienza è stato pubblicato sulla rivista medica statunitense Diabetes Care Un nuovo marcatore di autoimmunità per il diabete è stato recentemente associato all obesità. Il lavoro, messo a punto da un gruppo di ricercatori della Sapienza (Raffaella Buzzetti, Marialuisa Spoletini, Simona Zampetti, Giuseppe Campagna, Lidia Marandola, Francesca Panimolle, Francesco Dotta, Claudio Tiberti for the NIRAD Study Group - NIRAD 8) suggerisce che l obesità possa favorire la comparsa di anticorpi coinvolti nella genesi della autoimmunità. Infatti lo studio ha individuato un anticorpo che agisce verso una proteina trans-membrana (la tirosina-fosfatasi frammento ) della beta-cellula pancreatica che produce insulina. I ricercatori hanno scoperto che tale anticorpo aumenta con l aumentare dell indice di massa corporea (BMI) in soggetti obesi con precedente diagnosi di diabete tipo 2. Questi risultati sono stati raggiunti grazie ad una sperimentazione effettuata su un ampio numero di pazienti (1850) con diagnosi di diabete tipo 2. Il 6.5% dei pazienti è risultato positivo ad almeno un anticorpo caratteristico del diabete tipo 1 ed inoltre lo studio ha evidenziato che l anticorpo di recente individuazione, aumenta con l incremento del BMI dei pazienti. La presenza di un autoanticorpo diretto verso la beta-cellula pancreatica in pazienti diabetici obesi che aumenta con l aumentare del BMI - afferma Raffaella Buzzetti coordinatrice della ricerca - lascia ipotizzare che il tessuto adiposo in eccesso possa avere una genesi nella formazione degli stessi anticorpi. Lo studio è stato effettuato nell ambito del progetto NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes) finanziato dalla Fondazione della Società italiana di Diabetologia grazie ad un contributo della NOVO Nordisk. Il NIRAD o LADA è una forma di diabete clinicamente simile al diabete tipo 2 caratterizzata dall'insorgenza in età adulta, dalla presenza di marcatori anticorpali caratteristici del diabete tipo 1 ad insorgenza giovanile e dalla evoluzione frequente verso la terapia insulinica. Info Raffaella Buzzetti raffaella.buzzetti@uniroma1.it

2 Diabete: scoperta nuova correlazione con l'obesità Possibile diagnosticare una forma a metà fra tipo 1 e 2 (ANSA) ROMA, 7 GEN - Un nuovo marcatore di autoimmunità per il diabete è stato associato all'obesità nei pazienti affetti da diabete. La presenza di questo anticorpo permette di diagnosticare una forma di diabete definito diabete autoimmune dell'adulto ed anche LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) o NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes), cioè diabete causato da autoimmunità, non richiedente insulina per il trattamento al momento della diagnosi. Il NIRAD è una forma di diabete che si colloca a metà strada tra le due forme classiche ovvero il diabete tipo 1 che compare nei giovani ed è causato dalla distruzione autoimmune delle cellule pancreatiche ed il tipo 2 che compare nei soggetti adulti soprattutto con eccedenza ponderale o obesi. Il lavoro, messo a punto da un gruppo di ricercatori della Sapienza (Raffaella Buzzetti, Marialuisa Spoletini, Simona Zampetti, Giuseppe Campagna, Lidia Marandola, Francesca Panimolle, Francesco Dotta, Claudio Tiberti for the NIRAD Study Group NIRAD8) suggerisce che l'obesità, favorisce la comparsa di anticorpi coinvolti nella genesi della autoimmunità. L'obesità viscerale rappresenta infatti uno dei principali fattori di rischio per l'insulinoresistenza ed il diabete di tipo 2, inoltre, provocando uno stato di infiammazione cronica potrebbe favorire in alcuni pazienti anche su diabete e obesità la graduale distruzione delle cellule beta-cellule pancreatiche che producono insulina. Infatti lo studio ha individuato un anticorpo che agisce verso una proteina transmembrana (la tirosinafosfatasi frammento ) della beta-cellula pancreatica. I ricercatori hanno scoperto che tale anticorpo aumenta con l'aumentare dell'indice di massa corporea (BMI) in soggetti obesi con precedente diagnosi di diabete tipo 2. Questi risultati sono stati raggiunti grazie ad una sperimentazione effettuata su un ampio numero di pazienti (1850) con diagnosi di diabete tipo 2. Il 6.5% dei pazienti è risultato positivo ad almeno un anticorpo caratteristico del diabete tipo 1 ed inoltre lo studio ha evidenziato che l'anticorpo di recente individuazione, aumenta con l'incremento del BMI dei pazienti. "La presenza di un autoanticorpo diretto verso la beta-cellula pancreatica in pazienti diabetici obesi che aumenta con l'aumentare del BMI" afferma Raffaella Buzzetti coordinatrice della ricerca " lascia ipotizzare che il tessuto adiposo in eccesso possa avere una genesi nella formazione degli stessi anticorpi". Lo studio è stato effettuato nell'ambito del progetto NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes) finanziato dalla Fondazione della Società italiana di Diabetologia grazie ad un contributo della NOVO Nordisk. (ANSA)

3 Galileo Il giornale della Scienza SALUTE Ecco come l obesità provocherebbe il diabete autoimmune di redazione Pubblicato il 08 Gennaio 2015 Il fuoco amico dell immunità, attraverso gli autoanticorpi Ia-2 ( ) distrugge le cellule produttrici di insulina nei soggetti obesi Portando ad un tipo particolare di diabete: quello autoimmune dell adulto Ecco come l obesità provocherebbe il diabete autoimmune Abbiamo scoperto come e perché l obesità è un fattore importante che contribuisce all insorgenza del diabete autoimmune dell adulto : così Raffaella Buzzetti, docente diendocrinologia alla Sapienza Università di Roma e direttore dell Unità Operativa Complessa di diabetologia all Ospedale Santa Maria Goretti di Latina, ci introduce lo studio appena pubblicato sulla rivista Diabetes Care, che dimostra come l obesità contribuisca ad uccidere le cellule del pancreas attraverso una reazione autoimmune, cioè attraverso la produzione di auto-anticorpi che distruggono lentamente le cellule beta, produttrici di insulina. È un altro tassello di conoscenza che consente di spiegare la relazione tra l incremento dell obesità e quello del diabete autoimmune (Nirad), una forma rara della malattia, legata all obesità, ma le cui cause esatte fino a oggi erano poco conosciute. Il Nirad è una forma particolare di diabete che si colloca a metà strada tra i due pilastri classici della classificazione: il tipo 1 che compare nei giovani ed è causato dalla distruzione autoimmune delle cellule pancreatiche (in Italia interessa circa 200 mila persone) e il tipo 2, dovuto invece ad una resistenza dei tessuti periferici ai comandi impartiti loro dall insulina e al progressivo esaurimento della funzione del pancreas; quest ultimo, il più frequente (in Italia interessa oltre 3,7 milioni di persone) si accompagna molto spesso a sovrappeso e obesità. Il diabete di tipo 1 si tratta subito con l insulina; il tipo 2 si tratta con farmaci (medicine che aumentano la sensibilità dei tessuti all insulina e altre che stimolano il pancreas a produrre più insulina) che vanno presi anche per molti anni, per poi arrivare gradualmente alla terapia con insulina. I paziente che sono affetti da diabete Nirad sono apparentemente indistinguibili dai classici pazienti di tipo 2 (adulti, che presentano resistenza insulinica, sono in sovrappeso o obesi) ma nel loro sangue sono presenti autoanticorpi diretti contro le cellule pancreatiche, che li rendono simili ai pazienti di tipo 1; i pazienti Nirad tuttavia possono essere trattati con i farmaci in compresse per molti anni e arrivano al trattamento con insulina molto più lentamente dei tipici soggetti con diabete di tipo 1. Il nuovo studio, finanziato da Diabete ricerca onlus la fondazione della Società Italiana di Diabetologia dedicata a supportare studi scientifici ha valutato l esistenza di una possibile correlazione tra la frequenza di comparsa e la tipologia di autoanticorpi (gli stessi presenti nei soggetti con diabete di tipo 1), espressi nel sangue dei pazienti con diabete di tipo Nirad e la loro massa corporea. Sono stati studiati 1850 pazienti affetti da diabete di tipo 2 appartenenti alla coorte del progetto Nirad che sono stati suddivisi, a seconda dell indice di massa corporea. In tutti è stata ricercata la presenza di anticorpi diretti contro le cellule beta del pancreas produttrici di insulina.

4 Il 6,5% del totale delle persone studiate (120 soggetti) sono risultate portatrici di almeno un tipo di anticorpo diretto contro le cellule beta pancreatiche. Ma gli uniciautoanticorpi che aumentano in maniera proporzionale all aumentare della massa corporea nei pazienti con diabete di tipo 2, sono risultati quelli tipo Ia-2( ). I pazienti obesi, con diabete di tipo 2, portatori di questo particolare tipo di autoanticorpo, presentavano anche una più ampia circonferenza del punto vita, più elevati valori di acido urico e di colesterolo totale e mostravano una più lenta progressione verso il trattamento con insulina rispetto ai soggetti che presentano anticorpi anti-gad. Nessuno dei pazienti con diabete di tipo 2 obesi, portatori di questi autoanticorpi è infatti arrivato al trattamento con insulina, durante i 7 anni di follow up, rispetto al 60% di quelli portatori di altri autoanticorpi. È come se gli anticorpi Ia-2( ) fossero insomma spuntati, meno aggressivi degli altri verso le isole pancreatiche. In sostanza, con l aumento dell indice di massa corporea, ci dice ancora Buzzetti, è più probabile che s inneschino infiammazioni addominali e del pancreas, che a loro volta attivano la produzione di anticorpi che danneggiano le cellule che producono insulina. Una possibile spiegazione potrebbe essere che lo scatenamento di questo fuoco amico sia secondario al processo infiammatorio cronico, alla base del danno alle cellule beta, che si verifica nei pazienti di tipo 2 obesi. L obesità viscerale rappresenta infatti uno dei principali fattori di rischio per il diabete di tipo 2, perché provoca uno stato di infiammazione cronica che contribuisce a determinare sia l insulino-resistenza che la graduale distruzione delle cellule beta pancreatiche. Lo studio, conclude Buzzetti, offre spunti rilevanti in quanto suggerisce che l obesità è in grado di favorire lo stato infiammatorio alla base di molte malattie autoimmuni. Riferimenti: Tyrosine Phosphatase-Related Islet Antigen 2( ), the Only Marker of Islet Autoimmunity That Increases by Increasing the Degree of BMI in Obese Type 2 Diabetic Subjects; Raffaella Buzzetti,1 Marialuisa Spoletini,1 Simona Zampetti,1 Giuseppe Campagna,1 Lidia Marandola,1 Francesca Panimolle,1 Francesco Dotta,2 and Claudio Tiberti,1 for the NIRAD study group (NIRAD 8); Diabetes Care 2015;38:1 8 DOI: /dc

5 Fidest Agenzia giornalistica/press agency Quotidiano di informazione Anno 27 n 3 Direttore responsabile: Riccardo Alfonso Reg. tribunale Roma n 128/88 del 17/03/1988 Reg. nazionale stampa L obesità associata al diabete possibile fattore di rischio per l autoimmunità Posted by fidest on Monday, 12 January 2015 Un nuovo marcatore di autoimmunità per il diabete è stato recentemente associato all obesità. Lo studio condotto da un gruppo di ricercatori della Sapienza è stato pubblicato sulla rivista medica statunitense Diabetes Care. Un nuovo marcatore di autoimmunità per il diabete è stato recentemente associato all obesità. Il lavoro, messo a punto da un gruppo di ricercatori della Sapienza (Raffaella Buzzetti, Marialuisa Spoletini, Simona Zampetti, Giuseppe Campagna, Lidia Marandola, Francesca Panimolle, Francesco Dotta, Claudio Tiberti for the NIRAD Study Group NIRAD 8) suggerisce che l obesità possa favorire la comparsa di anticorpi coinvolti nella genesi della autoimmunità. Infatti lo studio ha individuato un anticorpo che agisce verso una proteina trans-membrana (la tirosina-fosfatasi frammento ) della beta-cellula pancreatica che produce insulina. I ricercatori hanno scoperto che tale anticorpo aumenta con l aumentare dell indice di massa corporea (BMI) in soggetti obesi con precedente diagnosi di diabete tipo 2. Questi risultati sono stati raggiunti grazie ad una sperimentazione effettuata su un ampio numero di pazienti (1850) con diagnosi di diabete tipo 2. Il 6.5% dei pazienti è risultato positivo ad almeno un anticorpo caratteristico del diabete tipo 1 ed inoltre lo studio ha evidenziato che l anticorpo di recente individuazione, aumenta con l incremento del BMI dei pazienti. La presenza di un autoanticorpo diretto verso la beta-cellula pancreatica in pazienti diabetici obesi che aumenta con l aumentare del BMI afferma Raffaella Buzzetti coordinatrice della ricerca lascia ipotizzare che il tessuto adiposo in eccesso possa avere una genesi nella formazione degli stessi anticorpi. Lo studio è stato effettuato nell ambito del progetto NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes) finanziato dalla Fondazione della Società italiana di Diabetologia grazie ad un contributo della NOVO Nordisk. Il NIRAD o LADA è una forma di diabete clinicamente simile al diabete tipo 2 caratterizzata dall insorgenza in età adulta, dalla presenza di marcatori anticorpali caratteristici del diabete tipo 1 ad insorgenza giovanile e dalla evoluzione frequente verso la terapia insulinica. (Raffaella Buzzetti)

6 Healthdesk - RICERCA Ecco come l obesità provoca il diabete intermedio Uno studio della Società italiana di diabetologia scopre il meccanismo che porta alla forma autoimmune negli adulti: è simile a quello che provoca il diabete di tipo 1, ma si verifica nelle persone obese con il classico diabete di tipo 2 Redazione Giovedì 8 Gennaio 2015, 19:30 I PIÙ LETTI L obesità contribuisce a uccidere le cellule del pancreas attraverso una reazione autoimmune, cioè attraverso la produzione di autoanticorpi che distruggono lentamente le cellule beta, produttrici di insulina. A dimostrarlo è uno studio italiano, frutto della ricerca della Società italiana di diabetologia (Sid), appena pubblicato su Diabetes Care, che va così a incastrare un altro tassello di conoscenza che permette di spiegare la relazione tra l incremento dell obesità e quello del diabete autoimmune. Il Nirad (Non insulin requiring autoimmune diabetes) è una forma particolare di diabete che si colloca a metà strada tra i due pilastri classici: il tipo 1 che compare nei giovani ed è causato dalla distruzione autoimmune delle cellule pancreatiche (in Italia interessa circa 200 mila persone) e il tipo 2, dovuto invece a una resistenza dei tessuti periferici ai comandi impartiti loro dall insulina e al progressivo esaurimento della funzione del pancreas; quest ultimo, il più frequente (in Italia interessa oltre 3,7 milioni di persone) si accompagna molto spesso a sovrappeso e obesità. I pazienti affetti da Nirad sono apparentemente indistinguibili da quelli di tipo 2, ma nel loro sangue sono presenti autoanticorpi diretti contro le cellule pancreatiche, che li rendono simili ai pazienti di tipo 1; i pazienti Nirad, tuttavia, possono essere trattati con i farmaci in compresse per molti anni e arrivano al trattamento con insulina molto più lentamente dei tipici soggetti con diabete di tipo 1. Lo studio condotto da un gruppo di ricercatori dell Università La Sapienza di Roma, coordinato da Raffaella Buzzetti e finanziato da Diabete ricerca (la fondazione della Sid dedicata a supportare studi scientifici) grazie a un grant non condizionato di Novo Nordisk, ha valutato l esistenza di una possibile correlazione tra la frequenza di comparsa e la tipologia di autoanticorpi (gli stessi presenti nei soggetti con diabete di tipo 1) nel sangue dei pazienti con diabete di tipo Nirad e la loro massa corporea. Sono stati studiati pazienti affetti da diabete di tipo 2 appartenenti alla coorte del progetto Nirad, suddivisi in tre gruppi, a seconda dell indice di massa corporea: peso normale, sovrappeso e obesi. In tutti è stata cercata la presenza di anticorpi diretti contro le cellule beta del pancreas produttrici di insulina. Ebbene, 120 tra loro (il 6,5%) sono risultati portatori di almeno un tipo di anticorpo diretto contro le cellule beta pancreatiche. Ma gli unici autoanticorpi che aumentano in maniera proporzionale all aumentare della massa corporea nei pazienti con diabete di tipo 2 sono risultati quelli tipo IA-2. I pazienti obesi con diabete di tipo 2 portatori di questo particolare tipo di autoanticorpo presentavano anche una più ampia circonferenza del punto vita, più elevati valori di acido urico e di colesterolo totale e mostravano una più lenta progressione verso il trattamento con insulina rispetto ai soggetti che presentano anticorpi anti-gad. Nessuno dei pazienti con diabete di tipo 2 obesi, portatori di questi autoanticorpi, è infatti arrivato al trattamento con insulina durante i sette anni di follow up rispetto al 60% di quelli portatori di altri autoanticorpi. È come se gli IA-2 fossero spuntati, meno aggressivi degli altri verso le isole pancreatiche.

7 Una possibile spiegazione potrebbe essere che lo scatenamento di questo fuoco amico sia secondario al processo infiammatorio cronico, alla base del danno alle cellule beta, che si verifica nei pazienti di tipo 2 obesi. «Questo studio sottolinea Buzzetti offre spunti rilevanti in quanto suggerisce che l obesità è in grado di favorire lo stato infiammatorio alla base di molte malattie autoimmuni». Gli autori ritengono dunque che gli anticorpi IA-2 rappresentino un marcatore di un tipo particolare di diabete, che potrebbe avere un meccanismo di origine diverso dal diabete di tipo 2 classico. «I risultati di questo studio osserva infine il presidente della Sid, Enzo Bonora sottolineano ancora una volta da un lato la complessità del diabete e dall'altra la grande qualità della ricerca diabetologica italiana e il ruolo chiave che in questo tipo di ricerca svolge la Società italiana di diabetologia».

8 quotidianosanita.it Scienza e Farmaci Obesità e diabete: una relazione pericolosa. Uno studio italiano spiega il perché Una ricerca della La Sapienza di Roma, con il supporto della Sid, ha evidenziato nel sangue di soggetti diabetici obesi la presenza di autoanticorpi particolari, responsabili della distruzione autoimmune delle cellule produttrici di insulina. L obesità sarebbe quindi responsabile dello scatenamento del fuoco amico dell immunità contro le cellule pancreatiche 11 GEN - L obesità è sempre più vista come la madre di tutti i problemi e giorno dopo giorno si accumulano le prove di un suo coinvolgimento in una serie di malattie, come per un effetto domino. I dati epidemiologici ad esempio suggeriscono un forte legame tra obesità e diabete di tipo 2, che hanno assunto entrambi dimensioni pandemiche in tutti i Paesi del mondo. Meno noti sono però ancora i meccanismi attraverso i quali l obesità provocherebbe tutti questi danni. Un interessante lavoro, frutto della ricerca italiana, appena pubblicato ahead of print su Diabetes Care, getta luce su questa relazione pericolosa tra obesità e diabete, almeno nel contesto del tutto particolare e di grande interesse scientifico del cosiddetto diabete intermedio, noto anche come LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)o NIRAD(Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes). Si tratta di un entità nosologica particolare, indistinguibile dal diabete di tipo 2, quello dell adulto, ma caratterizzata dalla presenza degli stessi autoanticorpi che provocano la distruzione autoimmune del pancreas nei giovani con diabete di tipo 1. Lo studio italiano, realizzato dai ricercatori dell Università La Sapienza di Roma e finanziato da Diabete Ricerca ONLUS (la fondazione della Società Italiana di Diabetologia dedicata a supportare studi scientifici)e da un grant non condizionato di Novo Nordisk, dimostra che l obesità contribuisce ad uccidere le cellule del pancreas, attraverso una reazione autoimmune, cioè attraverso la produzione di auto-anticorpi che distruggono lentamente le cellule beta, produttrici di insulina. Si tratta dialtro frammentodi conoscenza che aiuta a comprendere meglio la relazione tra obesità e diabete autoimmune. I pazientiaffetti da diabete NIRAD sono fenotipicamente indistinguibili dai classici pazienti di tipo 2 (adulti, conresistenza insulinica, in sovrappeso o obesi) ma nel loro sangue sono presenti autoanticorpi diretti contro le cellule pancreatiche, che li rendono simili ai pazienti di tipo 1; i pazienti NIRAD tuttavia possono essere trattati con la dieta e i farmaci anti-diabetici (in compresse o iniettivi) per molti anni, prima di approdare al trattamento con insulina, l unico possibile invece per i tipici soggetti con diabete di tipo 1. Lo studio pubblicato su Diabetes Care, coordinato dalla professoressa Raffaella Buzzetti ha valutato l esistenza di una possibile correlazione tra frequenza di comparsa e tipologia di alcuni autoanticorpi (gli stessi presenti nei soggetti con diabete di tipo 1) nel sangue dei pazienti con diabete NIRAD e la loro massa corporea. Sono stati studiati 1850 pazienti affetti da diabete di tipo 2,appartenenti alla coorte del progetto NIRAD,che sono stati suddivisi, a seconda dell indice di massa corporea in tre gruppi: normopeso (<25), sovrappeso (da 25 a <30) e obesi ( 30 kg/m2). In tutti è stata ricercata la presenza di anticorpi diretti contro le cellule beta del pancreas produttrici di insulina. Il 6,5% del totale delle persone studiate (120 soggetti) sono risultate portatrici di almeno un tipo di anticorpo diretto contro le cellule beta pancreatiche. Ma gli unici autoanticorpi che aumentano in maniera

9 proporzionale all aumentare della massa corporea nei pazienti con diabete di tipo 2, sono risultati quelli tipo IA-2( ). I pazienti obesi, con diabete di tipo 2, portatori di questo particolare tipo di autoanticorpo, presentavano anche una più ampia circonferenza del punto vita, più elevati valori di acido urico e di colesterolo totale e mostravano una più lenta progressione verso il trattamento con insulina rispetto ai soggetti che presentano anticorpi anti-gad. Nessuno dei pazienti con diabete di tipo 2 obesi, portatori di questi autoanticorpi è infatti arrivato al trattamento con insulina, durante i 7 anni di follow up, rispetto al 60% di quelli portatori di altri autoanticorpi. E come se gli anticorpi IA-2( ) fossero insomma spuntati, meno aggressivi degli altri verso le isole pancreatiche. Lo scatenamento di questo fuoco amico che distrugge le cellule produttrici di insulina, potrebbe esseresecondario al processo infiammatorio cronicocaratteristico dei pazienti di tipo 2 obesi. L obesità viscerale rappresenta infatti uno dei principali fattori di rischio per il diabete di tipo 2, perché provoca uno stato di infiammazione cronica che contribuisce a determinare sia l insulino-resistenza,che la graduale distruzione delle cellule beta pancreatiche. Questo studio afferma la professoressa Buzzetti offre spunti rilevanti in quanto suggerisce che l obesità è in grado di favorire lo stato infiammatorio alla base di molte malattie autoimmuni. Gli autori ritengono dunque che gli anticorpi IA-2( ) rappresentino un marcatore di un tipo particolare di diabete, che potrebbe avere un meccanismo di origine diverso dal diabete di tipo 2 classico. E noto da tempo che le persone obese sono più suscettibili alle malattie autoimmuni. L obesità rappresenta infatti una condizione pro-infiammatoria, caratterizzata da un eccesso di un tipo particolare di globuli bianchi, i linfociti Th17, gli stessi che si trovano attivati ed esuberanti in diverse malattie autoimmuni, dall artrite reumatoide alla sclerosi multipla, alla psoriasi, al diabete di tipo 1. Queste cellule sono per loro natura molto instabili e possono trasformarsi facilmente in linfociti Th1 e Th2, responsabili di tante malattie dovute ad un attacco autoimmune. "I risultati di questo studio afferma il presidente della SID professor Enzo Bonora sottolineano,ancora una volta,da un lato la complessità del diabete e dall'altra la grande qualità della ricerca diabetologica italiana e il ruolo chiave che in questo tipo di ricerca svolge la Società Italiana di Diabetologia". 11 gennaio 2015 Riproduzione riservata

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