Dipartimento di Medicina Trasfusionale ed Ematologia della Provincia di Sondrio 2. Università Vita-Salute, Istituto Scientifico San Raffaele Milano 4

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1 Recommendations Proposed recommendations from SIMTI (the Italian Society of Transfusion Medicine and Immunohaematology) on screening blood donors for Hereditary Haemochromatosis and on the suitability of subjects with Hereditary Haemochromatosis being donors Claudio Velati 1, Alberto Piperno 2, Clara Camaschella 3, Gemino Fiorelli 4 1 Dipartimento di Medicina Trasfusionale ed Ematologia della Provincia di Sondrio 2 Clinica Medica, Azienda Ospedaliera San Gerardo, Università degli Studi di Milano-Bicocca 3 Università Vita-Salute, Istituto Scientifico San Raffaele Milano 4 Università Milano Dipartimento Medicina Interna, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico The Task Force charged by SIMTI to draw up the Recommendations The nature and epidemiology of hereditary haemochromatosis Hereditary Haemochromatosis (HH) is a genetic disease with an autosomal recessive inheritance. The disease is characterised by increased intestinal absorption of iron leading to parenchymal accumulation of this metal and damage to various organs and tissues. If ignored, the tissue damage, which leads to cirrhosis of the liver, hepatocellular carcinoma, diabetes, heart failure, hypogonadism, other endocrine disorders and arthritis, can be fatal 1. However, if diagnosed promptly, HH can be treated with simple therapeutic strategies (such as phlebotomy) that can prevent all its complications. In 1996, the gene (first named HLA-H and now called HFE) responsible for the most common form of HH (type 1) was identified on the short arm of chromosome 6: this gene codes for a protein made of 343 amino acids with homology to the molecules of the class I major histocompatibility complex. Two main mutations related, to different degrees, to iron overload, were identified 2 : the first mutation is caused by a cysteine to tyrosine substitution in position 282 (C282Y). Homozygosity for C282Y is the cause of the large majority of cases of type 1 HH. The pathogenetic role of the second mutation, caused by a histidine to aspartate substitution at position 63 Correspondence: Dott. Claudio Velati Dipartimento di Medicina Trasfusionale ed Ematologia Ospedale di Sondrio Via Stelvio 25, Sondrio - Italia Natura ed epidemiologia dell'emocromatosi Ereditaria L'Emocromatosi Ereditaria (HH) è una malattia genetica, a trasmissione autosomica recessiva, in cui un aumentato assorbimento intestinale porta ad accumulo parenchimale di ferro e danno a carico di vari organi e tessuti. Se trascurato, il danno tessutale può divenire fatale determinando cirrosi epatica, carcinoma epatocellulare, diabete, scompenso cardiaco, ipogonadismo ed altre endocrinopatie, artrite 1. Se diagnosticata con tempestività, la HH può essere trattata con misure terapeutiche semplici, quali il salasso, che possono prevenire tutte le complicanze. Nel 1996 è stato identificato sul braccio corto del cromosoma 6 il gene (denominato inizialmente HLA-H e ora HFE), responsabile della forma più comune di HH (tipo 1): il gene codifica per una proteina di 343 aminoacidi con omologia con le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I. Sono state identificate due mutazioni principali in misura diversa correlate al sovraccarico di ferro 2 : la prima mutazione è causata da una sostituzione di cisteina con tirosina alla posizione 282 (C282Y). Lo stato di omozigosi C282Y spiega la grande maggioranza dei casi di HH tipo 1. La seconda mutazione, che è determinata dalla sostituzione di istidina con aspartato alla posizione 63 (H63D), ha un ruolo patogenetico controverso. Nel modello animale lo stato di omozigosi per la mutazione omologa all'h63d si associa ad una condizione di lieve sovraccarico di ferro 3. Nell'uomo il ruolo di questa mutazione è più incerto, ma,in tutte le 233

2 C Velati et al. (H63D), is controversial. In animal models homozygosity for H63D is associated with a mild iron overload disorder 3. In humans the role of this mutation is less clear, but in all the populations studied about 5% of patients with the HH phenotype are compound heterozygotes for the C282Y and H63D mutations 4. The existence of an HH phenotype even in the absence of the two main mutations was subsequently documented and it is now clear that HH is genetically heterogeneous in that it can be caused by at least four other genes besides HFE, and that its features mirror the complexity of the regulation of iron metabolism 4-8. In open population studies, the C282Y mutation has been found to be more frequent in populations of north European origin, with a maximum frequency of 10% among the Irish, while it is almost absent in subjects of African, Asiatic and Australian origin 9. It has been hypothesised that the geographical distribution of the C282Y mutation can be related to migratory movements of populations of north European origin, and more precisely Celts, as suggested in the past by Simon et al. 10 or Vikings 11. The H63D mutation is more widely distributed in the world and is probably phylogenetically older than the C282Y mutation 12. Studies have shown that the prevalence of the C282Y mutation in Italy is considerable, particularly in regions in the north of the country (Piedmont, Val d'aosta, Lombardy and Triveneto, in which the frequency is about 3%) and that there is a decreasing frequency gradient from north to south The H63D mutation is equally distributed throughout Italy, with a frequency of about 13%. This means that in the regions of north Italy one person in every 15 is a C282Y heterozygote (healthy carrier) and that one person in every four is heterozygous for the H63D mutation. About 85% of Caucasians with an HH phenotype are homozygous for the C282Y genotype, although this percentage is even higher in Ireland, Britain and Australia 17,18. Studies carried out on Italian HH patients showed a different pattern 19 : 69% of patients from the north of Italy are homozygous for the C282Y mutation, while only 33% of patients from central and southern Italy are homozygotes for this mutation. Conversely, while only 11% of patients from the north of the country do not have either one or other of the two main mutations (C282Y or H63D), 33% of subjects from the centre and south of the country have this genetic status (i.e. neither C282Y nor H63D) 19. Various studies in Europe have suggested that the presence of the HFE mutation is a necessary condition for causing changes in the indicators of iron status (transferrin saturation and serum ferritin), but that it is not sufficient for the development of overt disease. Jackson et al., 20 investigating 10,556 blood donors in England, identified 63 homozygotes for the C282Y mutation: none had clinical 234 popolazioni studiate,circa il 5% dei pazienti con fenotipo HH presentano un quadro di eterozigosi composta per le mutazioni C282Y e H63D 4. È stata successivamente documentata la presenza di un fenotipo HH anche in assenza delle due mutazioni principali ed è ormai evidente che l'hh è geneticamente eterogenea, causata da almeno altri 4 geni, oltre all'hfe, con un quadro che rispecchia la complessità della regolazione del metabolismo del ferro 4-8. In studi su popolazione aperta, la mutazione C282Y si è rivelata più frequente nelle popolazioni di origine nord europea, con un massimo del 10% nella popolazione irlandese, e quasi assente in soggetti di origine africana, asiatica e australiana 9. È stato ipotizzato che la distribuzione geografica della mutazione C282Y sia da porre in relazione con i movimenti migratori delle popolazioni di origine nordeuropea, più precisamente celtiche, come suggerito in passato da Simon et al. 10 o vichinghe 11. La mutazione H63D è più diffusamente distribuita nel mondo ed è probabilmente filogeneticamente più antica della mutazione C282Y 12. Studi condotti in Italia hanno dimostrato che la mutazione C282Y è presente in misura rilevante anche nel nostro paese, specie nelle regioni del nord (Piemonte, Val d'aosta, Lombardia e Triveneto, in cui la frequenza è del 3% circa) e mostra un evidente gradiente in decrescendo da nord a sud La mutazione H63D è ugualmente rappresentata in tutt'italia con una frequenza del 13% circa. Ciò vuol dire che nelle regioni del nord Italia la frequenza dell'eterozigote C282Y (portatore sano) è di un caso su 15 abitanti e quella del portatore H63D è di un caso ogni quattro. Nei pazienti di origine caucasica con fenotipo HH il genotipo C282Y omozigote è presente nell'85% circa dei casi, con percentuali ancora più elevate in Irlanda, Bretagna e Australia 17,18. Gli studi effettuati su pazienti italiani hanno mostrato un pattern differente 19 : il quadro di omozigosi per la mutazione C282Y è presente nel 69% dei malati di origine settentrionale, mentre nei pazienti del centro-sud Italia solo il 33% è omozigote per la stessa mutazione. D'altra parte, mentre nei pazienti del nord solo l'11% non presenta nessuna delle due mutazioni principali (C282Y o H63D), nei soggetti del centro-sud tale status genetico si presenta nel 33% dei casi 19. Diversi studi in Europa hanno dimostrato che la presenza della mutazione HFE sembra essere condizione necessaria per determinare alterazioni degli indicatori dello status del ferro (saturazione della transferrina e ferritina del siero), ma non sufficiente per lo sviluppo della malattia conclamata. Jackson et al. 20 in Inghilterra, su donatori di sangue, hanno identificato 63 omozigoti per la mutazione C282Y: nessuno presentava segni clinici riferibili al sovraccarico di ferro. Asberg e collaboratori nel , in una ricerca su soggetti adulti in Norvegia, hanno evidenziato che la morbilità dei soggetti con genotipo

3 SIMTI recommendations on HH in Blood Donors signs of iron overload. In 2002, Asberg and colleagues 21 found that morbidity among subjects with a haemochromatosis genotype did not differ significantly from that in a control population in a research carried out on 65,238 adult subjects in Norway. On the basis of a study involving 41,038 subjects in the USA, Beutler et al. 22 estimated that fewer than 1% of homozygotes for the C282Y mutation develop clear clinical signs of HH. There are, however, criticisms of this study and other Authors suggest that the disease has a greater penetrance 23. Very recently, Andersen et al. 24 investigated about 10,000 subjects in Denmark in the context of the the Copenhagen City Heart Study and found, in the 23 subjects identified as being homozygous for the C282Y mutation, only modest increases in transferrin saturation and ferritin levels and no clinical manifestations of haemochromatosis after an observation period of 25 years. These data demonstrate that the penetrance of HH is variable and that, although most male C282Y homozygotes have altered indices of iron load, many fewer have clinical signs of iron-related organ damage 4,25,26. Screening programmes Given the availability of simple therapeutic procedures that can prevent clinical disease, there has been debate in the scientific world on the value of population screening and on ways to do this were it to be judged appropriate. Generally speaking, it is thought that population screening for HH cannot be proposed, given the penetrance of the disease, but that incentives to the use of biochemical tests to define individual iron status are fully justified. The determination of transferrin saturation is the basal screening test on which to decide the expediency of genetic testing 27. Although screening the general population is currently not cost-effective, the value of carrying out screening in selected populations may be different: for example, there are particular conditions in the population of blood donors that must be considered. a- Blood donors fulfil the predefined requisites for a screening programme applied for interventions in a preclinical phase. b- Donors of blood and blood components undergo legally obligatory periodic controls in order to safeguard both themselves and the recipients of their donations. Some of the indicators of iron balance (ferritin) are included among the obligatory parameters tested in order to identify a possible state of iron deficiency, but combined with levels of serum transferrin and iron (in order to obtain the percentage transferrin saturation); this information also allows a full evaluation of any iron overload, making this a definitely cost-effective strategy. emocromatosico non differiva significativamente da quella della popolazione di controllo. Beutler et al. 22, sulla base di uno studio condotto negli USA su soggetti, stimano che meno dell'1% degli omozigoti per la mutazione C282Y possano sviluppare segni clinici evidenti di HH. Esistono tuttavia critiche nei confronti di questo studio e altri Autori suggeriscono una penetranza maggiore della malattia 23. Del tutto recentemente, Andersen et al. 24 in uno studio condotto su circa soggetti in Danimarca (The Copenhagen City Heart Study), hanno rilevato, nei 23 soggetti omozigoti per la mutazione C282Y individuati, solo modesti incrementi della saturazione della transferrina e dei livelli di ferritina e nessuna manifestazione clinica di emocromatosi dopo un periodo di osservazione di 25 anni. Questi dati dimostrano che la penetranza dell'hh è variabile e che la maggior parte dei soggetti di sesso maschile omozigoti C282Y manifestano alterazioni degli indici del ferro, ma un numero assai inferiore presenta segni clinici di danno d'organo ferro-dipendente 4,25,26. I programmi di screening La possibilità di adottare semplici procedure terapeutiche capaci di prevenire la malattia hanno suscitato il dibattito nel mondo scientifico sulla opportunità di screening di popolazione e sulle modalità per eventualmente condurli. In linea generale, esiste il convincimento che lo screening di popolazione per l'hh non sia proponibile, considerata la penetranza della malattia, ma che sia del tutto giustificato un'incentivazione all'utilizzo dei test biochimici per definire lo stato del ferro individuale. La determinazione della saturazione della transferrina è il test di screening basale su cui definire l'opportunità del test genetico 27. Se nella popolazione generale l'ipotesi di screening non è attualmente cost-effective, in popolazioni selezionate possono porsi opportunità differenti: ad esempio esistono condizioni particolari per la popolazione dei donatori di sangue che devono essere considerate. a- La popolazione dei donatori risponde al requisito previsto da un eventuale programma di screening di un intervento in fase preclinica. b- I donatori di sangue ed emocomponenti vengono sottoposti a controlli periodici per legge, ai fini della tutela loro e dei riceventi. Tra i parametri controllati obbligatoriamente a tutela del donatore sono compresi alcuni indicatori del bilancio del ferro (ferritina) che sono finalizzati a evidenziare un eventuale stato di sideropenia, ma che, completati con la sideremia e la transferrina (ottenendo quindi la percentuale di saturazione della transferrina), consentono di valutare compiutamente anche l'eventuale sovraccarico marziale, 235

4 C Velati et al. c- Evaluation of the haematological phenotype may not be sufficiently indicative in long-term periodic donors, since the donations could have reduced their initial iron deposits. On the other hand, it could be more useful, also in order to limit the intervention, to evaluate only new donors. Such individuals could be considered a useful model for prevalence studies, although they cannot be considered fully representative of the whole population, since they are in any case subject to selection criteria. d- The collection of precise and reliable data from different regions of Italy could contribute to completing the map of the frequency of the mutations in this country and possibly help the evaluation of whether to use different screening criteria in populations particularly at risk. e- Within the context of obligatory controls evaluating fitness for donation, periodic blood donors can also be investigated for other parameters, that allow acquired causes of iron overload to be excluded (alcoholism, metabolic changes, acute or chronic inflammatory factors, etc.). The Working Group convened by the Italian Society of Transfusion Medicine and Immunohaematology (SIMTI) drew up a draft of recommendations concerning HH; these recommendations include the following points on screening: - screening should be limited to subjects who are candidate donors or new donors; - the preliminary evaluation of the haematological phenotype is based on % transferrin saturation and serum ferritin. In subjects with a transferrin saturation >45% and a serum ferritin >300 ng/ml (in men) or >200 ng/ml (in women), the investigations, rigorously carried out in the fasting state, should be repeated and completed by an evaluation of other haematological, biochemical and clinical parameters that could indicate acquired causes of alterations in iron parameters; - in subjects whose repeated control has confirmed the abnormal transferrin saturation and ferritin levels and in whom secondary causes of iron overload have been excluded, the main mutations of the HFE gene, C282Y and H63D, should be searched for; - it is worth co-ordinating these studies between different regions, considering the possibility of centralising the molecular investigations to a limited number of centres. rendendo sicuramente cost-effective l'intervento. c- La valutazione del fenotipo ematologico potrebbe non essere sufficientemente indicativo a donatori periodici da antica data che potrebbero, con la donazione, aver ridotto gli iniziali depositi di ferro. Potrebbe, invece, essere più utile, anche per circoscrivere l'intervento, una valutazione dei soli nuovi donatori. Tale categoria di soggetti può essere considerata un modello utile ai fini di uno studio di prevalenza, pur non potendo essere considerata a pieno rappresentativa dell'intera popolazione, in quanto comunque soggetta a criteri di selezione. d- La raccolta di documentazione solida e affidabile in diverse regioni italiane può contribuire a completare una mappa italiana della frequenza delle mutazioni ed eventualmente valutare l'opportunità di applicare criteri di screening differente in popolazioni particolarmente a rischio. e- I donatori periodici di sangue possono essere valutati, sempre nell'ambito dei controlli obbligatori inerenti l'idoneità alla donazione, anche per altri parametri che consentono di escludere cause acquisite di sovraccarico marziale (potus, alterazioni metaboliche, fattori flogistici acuti o cronici, ecc.). Il Gruppo di lavoro incaricato dalla Società Italiana di Medicina Trasfusionale e di Immunoematologia (SIMTI) ha elaborato la presente bozza di raccomandazioni in merito all'hh che a proposito dello screening prevede i seguenti punti: - limitazione dello screening ai soggetti candidati alla donazione o nuovi donatori; - valutazione preliminare del fenotipo ematologico [% saturazione della transferrina (ST) e ferritina sierica (FS)] e, nei soggetti con ST >45% e con FS >300ng/mL nei maschi e 200ng/mL nelle femmine, ripetizione dell'indagine, eseguita rigorosamente a digiuno, completata dalla valutazione degli altri parametri ematochimici e clinici possibile causa di fattori acquisiti di alterazione dei parametri del ferro; - nei soggetti con un duplice controllo che abbia confermato l'alterazione della ST e della ferritina ed escluso l'esistenza di cause secondarie di sovraccarico di ferro, effettuazione della ricerca delle mutazioni principali per il gene HFE: C282Y e H63D; - è opportuno coordinare tali studi tra regioni diverse, valutando la possibilità di centralizzare lo studio molecolare in un numero limitato di centri. The use of blood from HH subjects for transfusion purposes The objection to transfusions of homologous units of red blood cells from patients with HH was raised by the L'impiego trasfusionale del sangue di soggetti con HH L'obiezione all'uso trasfusionale omologo delle unità di emazie concentrate prelevate da questi pazienti era stata 236

5 SIMTI recommendations on HH in Blood Donors Food and Drug Administration (FDA) and by the American Medical Association (AMA). The reason used to support this opposition was that patients with HH cannot be considered voluntary donors, that is, acting out of purely altruistic motives. In fact, in the United States therapeutic phlebotomy costs between 48 and 90 $ and a patient enrolled in a programme of homologous blood donation would avoid paying this sum. For this reason a subject with HH could be induced to give a false history, exposing recipients to higher risks than those associated with transfusions from blood given by healthy, volunteer donors. This position has recently been revised by the FDA 28 since the introduction of free treatment for subjects with HH and with the precision that recipients of blood from subjects with HH must be informed of the provenance of the blood. In Italy therapeutic phlebotomy for subjects with haemochromatosis is completely free and in any case a similar solution would not be applicable. It has been suggested that, even when financial considerations are excluded, the altruistic intent of a subject with a diagnosis of HH may be questioned because of a theoretical personal advantage deriving from carrying out this activity. However, in subjects with a diagnosis of HH based only on changes in indices of iron status and with an at risk' HFE genotype (C282Y, H63D homozygotes and compound heterozygotes), but without signs of organ impairment or damage, even this personal advantage could be interpreted as a generic practice of "caring for one's health" which is shared by many ordinary blood donors. On the other hand, there is a school of thought that believes that the enrolment of blood donors with HH could make an important contribution to satisfying blood product requirements for transfusion therapy, especially in times that the number of donations is tending to fall. However, this issue has recently been reappraised with reference to North American populations 29 and, if it is considered that epidemiological studies show that the prevalence is definitely lower in Italy than in North American populations, it can be concluded that this contribution will also be marginal in Italy. Furthermore, it is worth highlighting that the utility of including some categories of subjects, such as people with haemochromatosis or carriers of other genetic mutations, among those considered suitable for blood donations, must not be based on personal or social utilitarian criteria (obtaining a greater quantity of blood components), but only on the correct use of medico-scientific information, knowledge and evidence. In Italy there is not a specific and explicit ban on using blood taken from HH subjects for transfusions, but the mossa dalla FDA (Food and Drug Administration) e dall'ama (American Medical Association). Le argomentazioni addotte a supporto di tale opposizione si basavano sul fatto che il paziente affetto da HH non potesse essere considerato donatore volontario, cioè mosso da un'intenzione altruistica. Infatti, negli Stati Uniti, il salasso terapeutico ha un costo che può essere da 48 a 90 $ che il paziente arruolato in un programma di donazione omologa eviterebbe di pagare. Pertanto, il soggetto affetto da HH potrebbe essere indotto a rendere un'anamnesi mendace, esponendo il ricevente a rischi superiori a quelli legati alla trasfusione di sangue proveniente da donatore sano volontario. Tali posizioni sono state riviste più recentemente dalla stessa FDA 28 sulla base dell'introduzione della terapia gratuita per i soggetti con HH e con la precisazione che la provenienza del sangue da soggetto con HH deve essere comunicata al ricevente. In Italia la salassoterapia per i soggetti con emocromatosi è totalmente esente e, comunque, una simile soluzione non sarebbe applicabile. È stata posta, peraltro, l'obiezione che, anche escludendo considerazioni di carattere economico, in un soggetto con diagnosi di HH l'intenzione altruistica della donazione di sangue possa essere condizionata da un teorico vantaggio personale che deriverebbe dallo svolgere tale attività. Ma in soggetti con diagnosi di HH basata sulla sola presenza di alterazioni degli indici dello stato del ferro e di un genotipo HFE a rischio (omozigoti C282Y, H63D, eterozigoti composti), ma senza segni di sofferenza o danno d'organo, anche il vantaggio personale può essere inteso come una generica sensazione di "tutela sanitaria" che è però comune a buona parte dei donatori di sangue. D'altro canto, esiste una corrente di pensiero che ritiene che l'arruolamento alla donazione di sangue dei soggetti con HH possa portare un importante contributo nel soddisfare il fabbisogno di sangue necessario alla terapia trasfusionale, specie in tempi nei quali il numero di donazioni è tendenzialmente in calo. Tale argomento è stato recentemente ridimensionato in riferimento a popolazioni nord-americane 29 e se si considera che il quadro epidemiologico del nostro Paese vede una prevalenza sicuramente inferiore a quella delle popolazioni nord-americane, si può concludere che anche in Italia tale apporto sarà sicuramente marginale. È, inoltre, da sottolineare che l'opportunità di inserire alcune categorie di soggetti, come per esempio le persone con emocromatosi o portatori di altre mutazioni genetiche, tra gli idonei alla donazione del sangue non può basarsi su criteri utilitaristici di carattere personale o sociale (ottenere una maggior quantità di emocomponenti), ma solo sul corretto utilizzo dell'informazione, della conoscenza e 237

6 C Velati et al. limitations imposed by the ministerial decree of 3 rd March, 2005 "Protocols for determining the suitability of donors of blood and blood components" must be taken into consideration. These protocols define the donor as a "healthy person who voluntarily donates blood or blood components for therapeutic purposes". On the basis of current knowledge on the molecular mechanisms of the disease, there is no evidence that the blood of subjects with HH can cause any additional risk to the recipient and, in particular, that the genetic disorder could be transferred (according to an analogous evaluation that is also valid for blood donors who are carriers of a thalassaemia gene). Indeed, blood from HH subjects has been used in some countries for transfusion purposes without this having had any adverse effects 28. The following recommendations are, therefore, proposed. 1- Subjects with a diagnosis of HH based on the presence of changes in indices of iron status, who have an at risk' HFE genotype (C282Y, H63D homozygotes and compound heterozygotes) and signs of organ impairment or damage, are not suitable for donating blood. 2- Subjects with a diagnosis of HH based on the presence of changes in indices of iron status who have an at risk' HFE genotype (C282Y, H63D homozygotes and compound heterozygotes) but no signs of organ impairment or damage, and who have other clinical, haematological and biochemical parameters within the norm, can be considered as potential blood donors. Particular attention should be given to subjects with ferritin values >1,000ng/ ml, since in these cases meticulous evaluation of organs, possibly including a liver biopsy according to the recommendations in the literature 30, is necessary in order to be able to conclude that there is no organ impairment or damage. 3- The subjects must undergo the same selection procedures as other donors, in particular they must compile the questionnaire related to personal history. Furthermore, the potential donor must be informed, using an appropriate form, that must be read and undersigned by the subject, that in the case of not being suitable as a blood donor for transfusion purposes, therapeutic phlebotomy will in any case be conducted as appropriate for the clinical indications, without this involving the subject in any extra expense. 4- If the above conditions are fulfilled, a subject with HH can donate blood at shorter intervals than those foreseen by existing regulations, if the medical staff consider that this would be useful for the individual. dell'evidenza medico-scientifica. In Italia non esiste uno specifico ed esplicito divieto all'utilizzo trasfusionale di sangue prelevato a soggetti con HH, ma devono essere considerati i limiti posti dal DM 3 marzo 2005 Protocolli per l'accertamento della idoneità del donatore di sangue e di emocomponenti che definisce il donatore come persona sana che dona volontariamente sangue o emocomponenti a fini terapeutici. Deve essere considerato, d'altra parte, che, sulla base delle conoscenze attuali in merito ai meccanismi molecolari della malattia, non esiste alcuna evidenza che il sangue di soggetti con HH possa comportare un qualche ulteriore rischio per il ricevente e, in particolare, che possa esistere un trasferimento del disordine genetico (secondo una analoga valutazione che vale per il sangue di donatore portatore di un gene talassemico). Inoltre, il sangue di pazienti con HH in alcuni paesi è stato utilizzato a scopo trasfusionale senza comportare effetti indesiderati 28. Si ritiene, pertanto, di proporre i criteri esposti di seguito. 1- Il soggetto con diagnosi di HH basata sulla presenza di alterazioni degli indici dello stato del ferro e di un genotipo HFE a rischio (omozigoti C282Y, H63D, eterozigoti composti), con segni di sofferenza o danno d'organo, non è idoneo alla donazione di sangue. 2- Il soggetto con diagnosi di HH basata sulla presenza di alterazioni degli indici dello stato del ferro e di un genotipo HFE a rischio (omozigoti, C282Y, H63D, eterozigoti composti), senza segni di sofferenza o danno d'organo e che presenti gli altri parametri clinici, ematochimici e strumentali nella norma può essere candidato alla definizione di donatore di sangue. Particolare attenzione va riservata ai soggetti con valori di ferritina >1.000ng/ ml poiché in questi casi la definizione di assenza di sofferenza o danno d'organo richiede un'accurata valutazione, tra cui l'eventuale biopsia epatica, secondo le raccomandazioni della letteratura Il soggetto deve essere sottoposto alle stesse procedure di selezione degli altri donatori, con particolare riferimento alla compilazione del questionario relativo all'anamnesi personale. Inoltre il soggetto deve essere informato, mediante apposita modulistica che deve essere letta, sottoscritta e firmata dallo stesso, che in caso di non idoneità alla donazione a fini trasfusionali del suo sangue, egli sarà, in ogni caso, sottoposto a salassi terapeutici secondo le indicazioni cliniche del caso, senza che questo comporti a suo carico alcun onere di spesa. 4- Se le precedenti condizioni sono rispettate, è ammesso che il soggetto con HH effettui donazioni con intervalli inferiori a quelli previsti dalla normativa vigente, qualora ciò sia ritenuto, da parte dello staff medico, utile per il soggetto. 238

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