LINFOMI PIER PAOLO FATTORI IRST MELDOLA ITER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PIEVESESTINA, 23 GIUGNO 2012

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1 LINFOMI ITER DIAGNOSTICO TERAPEUTICO PIER PAOLO FATTORI IRST MELDOLA PIEVESESTINA, 23 GIUGNO 2012

2 Definizione di Linfoma Tumore del SISTEMA LINFATICO, cioè di quel complesso di strutture dell organismo che costituisce il sistema immunitario. Le principali strutture del Sistema Linfatico sono i LINFONODI, la MILZA, il MIDOLLO OSSEO.

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4 Epidemiologia dei Linfomi Al 5-6 posto tra tutti i tumori Più spesso maschi che femmine incidenza in crescita per i LNH (quasi raddoppiata dal 1970), stabile per l HD qualsiasi età incidenza geografica Linfoma di Burkitt (Africa) IPSID Mal. Immunoprolif. Intest. (Medio Oriente) Adult T cell leukemia-lymphoma (Giappone, Caraibi)

5 Incidenza dei linfomi in confronto con altre neoplasie (in Canada) 70 age adjusted incidence/100,000/yr Year lung colorectal breast NHL Hodgkin lymphoma

6 Linfomi Non-Hodgkin (LNH): Epidemiologia (USA) Estimated annual incidence Year ~4% compound annual increase in incidence Adapted from Greenlee et al. CA Cancer J Clin. 2001;51:15.

7 Eziologia Familiarità Agenti infettivi Radiazioni Immunosoppressione - immunodeficienza Malattie del Sistema connettivo (autoimmuni) sindrome di Sjögren (gh. lacrimali e salivari)

8 Eziologia dei LNH Infiammazione cronica e stimolazione antigenica Helicobacterpylori: infiammazione dello stomaco Chlamydiapsittaci: infiammazione dei tessuti degli annessi oculari Borrelia Burgdoferi e linfomi cutanei Cause virali EBV e linfoma di Burkitt HTLV-I e leucemia-linfoma a T cellule HTLV-V e linfoma cutaneo a T cellule Epatite C

9 Patogenesi Il tipo di Linfoma riflette lo stadio di sviluppo dei linfociti Ogni tipo di Linfoma può essere visto come un linfocita bloccato a un definito stadio di sviluppo e trasformato in una cellule maligna 85% di origine B, il resto T o Null

10 Sviluppo delle cellule B stem cell lymphoid precursor LLC MCL mature naive B-cell germinal center B-cell memory B-cell MZL LLC progenitor-b LBL, LAL pre-b immature B-cell DLBCL, FL, BL, HL MM plasma cell

11 Differenziazione delle cellule B sigm sigm,d sigm,g,a Ig Marcatori cellulari di superficie CD19 CALLA (CD10) CD20 CD38 Leucemie di precursori delle cellule B LLC, linfomi a cellule B Waldenström, Mieloma

12 Espressione Antigenica nella linea cellulare B ALL CLL, PLL Burkitt s, FL, DLCL, HCL WM MM Stem cell Pre-B Early B Intermediate B Mature B Plasmacytoid B Plasma ±CD5 CD19 CD20 CD22 CD52???

13 Variabile Presentazioni cliniche severità: da asintomatico a molto malato tempo di evoluzione: settimane - mesi - anni Sintomi sistemici (più spesso nei linf. aggr.) febbre, sudorazione notturna, calo ponderale, anoressia, prurito Manifestazioni locali linfoadenopatie (fluttuanti), epato-splenomegalia ogni tessuto (extranodale) può essere infiltrato

14 Altre possibili complicanze citopenia da ridotto funzionamento del midollo (per infiltrazione) interessamento del Sist. Nervoso Centrale anemia o piastrinopenia (autoimmuni) compressione di strutture (es. midollo spinale, uretere) versamenti pleuro-pericardici, ascite

15 Diagnosi La diagnosi richiede l accertamento bioptico PRIMA di iniziare la terapia è necessario avere un campione tissutale adeguato per valutare cellule e architettura

16 Diagnosi di LNH La biopsia escissionale è da preferire per valutare l architettura nodale (follicolare vs diffusa). Immunoistochimica per confermare che le cellule sono linfoidi LCA (antigene comune leucocitario) Colorazione Monoclonale con Ig κ o Ig λ Citometria a flusso: CD 19, CD20 per linfomi a cellule B CD 3, CD 4, CD8 per linfomi a cellule T

17 Tipi di Linfoma Non-Hodgkin A piccoli linfociti Immunoblastico Mantellare Grandi Cellule

18 Stadiazione dei linfomi Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV A: assenza di sintomi B B: febbre, sudorazione notturna, calo ponderale

19 W.P. at presentation

20 W.P. at presentation

21 Radiografia del torace di una paziente con interessamento mediastinico all esordio di un LNH

22 IN SINTESI LINFOMI LINFOMI NON HODGKIN LINFOMA DI HODGKIN aggressivi indolenti

23 1 a DISTINZIONE NODALI EXTRANODAL I

24 LINFOMI EXTRANODALI Nel 20-30% dei casi la patologia neoplastica insorge in precursori della linfocitopoiesi che si trovano fuori dagli organi linfoidi secondari. SEDI PIU INTERESSATE: LINFOMI DI DERIVAZIONE DAL TESSUTO LINFOIDE ASSOCIATO A MUCOSA (MALT) Tubo gastroenterico Cute SNC Testicolo Stomaco (frequentemente associato ad un infezione da H. pylori) Intestino Ghiandole salivari Polmone Tiroide Cute

25 APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA SINTOMI CLINICI Varietà A: nessun sintomo clinico generale Varietà B: febbre o febbricola (prevalentemente serotina) sudorazioni profuse notturne calo ponderale ( > 10% negli ultimi 6 mesi) prurito sine materia

26 Linfomi non-hodgkin: iter diagnostico-terapeutico ACCERTAMENTI NECESSARI a. b. c. d. e. f. g. h. Biopsia linfonodale o agobiopsia eco/tac guidata in caso di assenza di adenomegalie superficiali biopsiabili. Anamnesi: eventuali comorbidità. Presenza di sintomi sistemici Performance status secondo ECOG Esame obiettivo: determinazione delle sedi e delle dimensioni dei linfonodi e valutazione delle dimensioni del fegato e della milza. Valutazione anello di Waldeyer e cute. Accertamenti radiologici: radiografia del torace A/P, TAC del torace-addome e pelvi, PET total body Biopsia osteo-midollare Indagini di laboratorio Pazienti in età fertile: discussione sul tema fertilità e raccolta liquido seminale per conservazione

27 Linfomi non-hodgkin: iter diagnostico-terapeutico ACCERTAMENTI UTILI IN CASI SELEZIONATI TAC del collo Ecografia (varie sedi: addome, collo, tessuti molli) Rachicentesi: da effettuarsi nel caso di sospetto interessamento del SNC o quando il linfoma interessa siti ad alto rischio per localizzazione al SNC (orbita, base del cranio, anello del Waldeyer, testicoli) Aspirato midollare e striscio di sangue periferico per morfologia ed immunofenotipo in caso di sospetta leucemizzazione (>5x109/L cellule linfomatose circolanti): CD4, CD8, CD3, CD5, CD10,CD 19,CD20, CD 22,CD23, CD 25,CDSmIg. ECG ed ecocardiogramma se indicato (coesistente cardiopatia o anomalie del ECG)

28 Linfomi non-hodgkin: iter diagnostico-terapeutico ACCERTAMENTI SPECIFICI i. Nei pazienti con linfoma follicolare si esegue l indagine molecolare per t(14;18) nel sangue midollare e periferico. Tale accertamento è da ripetere a 3 mesi dalla fine della chemioterapia

29 APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA INDAGINI DI LABORATORIO VES, LDH (più frequentemente elevato nei LNH- aggressivi), β 2 -microglobulina (più frequente-mente elevato nei LNHindolenti). Sono indicatori generici di malattia GOT, GPT, fosfatasi alcalina Protidemia con elettroforesi, immunodiffusione e ricerca crioglobuline in caso di componente monoclonale (frequente associazione tra LNH-indolenti, HCV-positività, crioglobulinemia mista essenziale) Esami sierologici (HIV, EBV, Toxoplasma)

30 APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO LINFOMA POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY ( 18 F-FDG PET) Metodica di imaging funzionale che si basa sull osservazione che le cellule neoplastiche sono caratterizzate da un elevato metabolismo glucidico (accentuazione dell attività glicolitica per aumento del trasporto intracellulare di glucosio), ben differenziabile rispetto alle cellule normali. Il tessuto tumorale può essere caratterizzato funzionalmente indipendentemente dai para-metri morfologici e/o dimensionali.

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32 Classificazione nel tempo Rappaport (1966) Lukes - Collins (1974) Working F. (1982) Real (1994) WHO (2001 e 2008)

33 Classificazione dei Linfomi (basata sulla WHO) Linfomi a cellule B Neoplasie dei precursori B (2 tipi) Neoplasie delle cellule B mature (19) Proliferazione di cellule B con incerto potenziale maligno B(2) Linfomi a cellule T & NK Neoplasie dei precursori T (3) Neoplasie delle cellule T mature e delle cellule NK (14) Proliferazione di cellule T con incerto potenziale maligno B (1) Linfoma di Hodgkin Linfoma di Hodgkin classico (4) linfoma di Hodgkin nodulare a predominanza linfocitaria (1)

34 Background 2% 2% 2% 6% 13% Larghe cellule Follicolari 31% Marginali, MALT T Periferici A piccoli Linfociti 7% 7% 8% 22% Mantellari Primitivi mediastinici Anaplastici a cellule T Burkitt Altri Derived from data contained in: Anonymous, A Clinical Evaluation of the International Lymphoma StudyGroupClassificationofNon-Hodgkin'sLymphomaBlood, Vol. 89 No. 11 (June 1), 1997: pp

35 Un modo pratico di pensare ai linfomi Categoria Sopravvivenza dei Pazienti non trattati Curabilità Trattare o non trattare? Linfomi Non- Hodgkin Indolenti Anni Solitamente incurabile Rinviare la Terapia se asintomatici Aggressivi Mesi Curabile in Alcuni casi Trattare Molto aggressivi Settimane Curabile in Alcuni casi Trattare Linfoma di Hodgkin Tutti i tipi Variabile Da mesi ad anni Curabile Nella maggioranza dei casi Trattare

36 Tre tipi di linfomi da conoscere Linfomi Follicolari Linfomi diffusi a grandi cellule Linfoma di Hodgkin

37 Overall Survival dei Linfomi diagnosticati presso l USC Ematologia Ospedali Riuniti di Bergamo 1.00 Kaplan-Meier survival estimate 0.75 N = anni 15

38 Linfoma follicolare

39 Linfomi Follicolari Tipo più frequente di linfoma indolente solitamente disseminato all esordio (linfonodi, milza, sangue, anello di Waldeyer, pelle) spesso asintomatici Difficilmente eradicabile associati al riarrangiamento del gene BCL-2 [t(14;18)] cellula di origine: linfocita B del centro germinativo

40 Rinvia il trattamento se il paziente è asintomatico ( watch-and-wait ) diverse opzioni chemioterapiche se il paziente è sintomatico sopravvivenza mediana: anni anche se considerato indolente, la morbidità e la mortalità possono essere considerevoli possibile trasformazione in linfoma aggressivo Età mediana: 59 anni, M/F 1:1.7

41 Sopravvivenza globale nei LNH 1.0 follicolari.8 % % a 5 anni 57% a 10 anni Tempo (mesi) Federico M. et al.: Blood 95: pp ; 2000

42 Motivi per iniziare un trattamento nei linfomi indolenti in stadio avanzato Sintomi sistemici Compressione o infiltrazione di organi vitali, in particolare del midollo osseo Disfunzione di organi Motivi estetici Adenopatie dolenti Citopenie

43 Modello a 5 parametri (FLIPI) Età <60 vs 60 anni Emoglobina 12g/dL vs <12g/dL Livello sierico di LDH ULN vs >ULN Stadio Ann Arbor I II (localizzati) vs III IV (diffusi) Numero di sedi nodali interessate 4 vs >4

44 The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) Sopravvivenza globale Gruppo di rischio No. di fattori Pazienti (%) (n=1,795) 5-anni (%) 10-anni (%) Rischio relativo Buono Intermedio Cattivo

45 Opzioni terapeutiche nei FL-NHL Watchful waiting Rituximab Allo_HSCT R-Chlorambucile Opzioni terapeutiche R-HDS R-CVP R-CHOP R-FC

46 CHEMIOTERAPIA Utilizzo di farmaci per distruggere le cellule tumorali A questo scopo sono state sviluppate numerose sostanze che agiscono generalmente alterando il DNA delle cellule. Quando il DNA è danneggiato, le cellule diventano incapaci di crescere e sopravvivere. Il successo della chemioterapia dipende dal fatto che le cellule tumorali, avendo un elevato indice proliferativo, sono più sensibili a queste sostanze rispetto alle cellule normali.

47 RADIOTERAPIA Consiste nell uso di radiazioni ad alta energia per distruggere le cellule tumorali, cercando nello stesso tempo di danneggiare il meno possibile le cellule normali. E in genere un trattamento locale e può essere attuata se le cellule tumorali sono circoscritte ad una o due aree linfonodali nella stessa regione corporea. Può essere eseguita in combinazione con la chemioterapia

48 ANTICORPI MONOCLONALI Molecole biologiche in grado di riconoscere e individuare antigeni cellulari specifici dell organismo e in tal modo svolgere un azione antiblastica. Gli antigeni bersaglio sono molteplici: tessuto-specifici, di differenziazione, recettori di fattori di crescita, markers di superficie, antigeni idiotipici specifici delle immunoglobuline. Possono essere coniugati con una molecola radioattiva che eroga irradiazioni direttamente alle cellule tumorali. Possono essere utilizzati in combinazione alla chemioterapia

51 Linfoma di Hodgkin Thomas Hodgkin ( )

52 Linfoma di Hodgkin Cellula di origine : cellula B del centro germinativo Cellule di Reed-Sternberg (o varianti della RS) nei tessuti interessati la maggoranza delle cellule nei linfonodi interessati sono cellule linfoidi policlonali reattive, non cellule neoplastiche

53 Cellula di Reed-Sternberg

54 Cellula di RS cell e varianti classica cell. RS Cellula lacunare popcorn cell (cellularità mista) (sclerosi nodulare) (predominanza linfocitaria)

55 Un possibile modello patogenetico Evento-i trasformante EBV? Perdita della apoptosi citokine Cellula B del centro germinativo Cellula RS Risposta infiammatoria

56 Linfoma di Hodgkin sottotipi istologici linfoma di Hodgkin classico sclerosi nodulare (sottotipo più comune) cellularità mista ricco in linfociti deplezione linfocitaria

57 Epidemiologia Meno frequente dei linfomi non-hodgkin complessivamente M>F picco di incidenza nella 3 decade

58 Manifestazioni Cliniche : Linfoadenopatie disseminazione per contiguità sedi extranodali relativamente infrequenti a parte nella malattia avanzata sintomi B

59 Overall Survival: Morbo di Hodgkin diagnosticati secondo lo stadio alla diagnosi 1.00 I-II(N=258, 61%) III-IV(N=164, 39%) anni anni analysis time

60 Terapia stadi localizzati Stadio Favorevoli Terapia 2ABVD +IFRT20Gy Sfavorevoli 4ABVD+IFRT30Gy Borchmann P, Engert A..: Hematology, 2010

61 Terapia e Prognosi degli stadi avanzati Stadio Terapia Sopravviven za liberada malattia Sopravviven za globalea5 anni III,IV ABVDx6 +IFRT 60-70% 70-80%

62 Complicanze a lungo termine della terapia infertilità BEACOPP > ABVD; maschi > femmine conservazione dello sperma (discutere con il paziente) menopausa precoce neoplasie secondarie cute, LAM, polmone, MDS, LNH, tiroide, mammella... cardiopatie

63 Armitage J.O. NEJM, 2010