Giorgio v. Scagliotti Dipartimento di Oncologia Università di Torino

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Antonietta Caputo
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2 ANALISI DI NUOVI BIO-MARCATORI PREDITTIVI DI RISPOSTA ALLA CHEMIOTERAPIA CON TECNICHE DI ESPRESSIONE GENICA E PROTEICA AD ALTA RISOLUZIONE PER UNA MIGLIORE DEFINIZIONE DELLA STRATEGIA TERAPEUTICA IN PAZIENTI AFFETTI DA MESOTELIOMA PLEURICO Giorgio v. Scagliotti Dipartimento di Oncologia Università di Torino Kick off Meeting. Progetto Amianto. ISS Roma, 28 marzo

STRATEGIA TERAPEUTICA IN PAZIENTI AFFETTI DA MESOTELIOMA PLEURICO Giorgio v.

3 Is There Anything New in Mesothelioma? Epidemiology Biomarkers Systemic therapy and treatment customization Screening Genetic Abnormalities Genetic Susceptibility EPP or PD Functional Imaging Update on Induction Therapy

customization Screening Genetic Abnormalities Genetic

4 Molecular biomarkers in MPM Proteins associated with cells in fluids Epithelial membrane antigen Desmin, GLUT-1 p53 X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) P- glycoprotein NCAMs (CD56) Apolipoprotein

Desmin, GLUT-1 p53 X-linked inhibitor of apoptosis

5 Germline BAP1 mutations predispose to malignant mesothelioma Testa JR et al. Nature Genetics 2011; 43:1022

6 BAP1 gene inactivation in epithelioid -type MPM BRCA1 associated protein (BAP1 locus at 3p21.1) 23 MPM, 18 clinical specimens & 5 cell lines 16 epithelial, 7 non-epithelial Biallelic gene alteration 14/23 (61%), 14 homozygous partial or entire BAP1 deletions, 5 sequence level (small deletions, nonsense/missense mutation), 13/16 epithelial and 1/7 non epithelial (P<0.005) No nuclear staining at IHC among BAP-1 mutation positive MM tumors Yoshikawa Y. et al. Cancer Sci. 2012; Feb 12 ahead of print

homozygous partial or entire BAP1 deletions, 5 sequence level (small deletions, nonsense/missense mutation), 13/16

7 Molecular biomarkers in MPM Serum Biomarkers Soluble mesothelin related proteins Megakariocyte potentiating factor Osteopontin CA 125 CYFRA 21-1 Combinations of these serum markers (OPN and SMRP, CA 125 and SMRP)

potentiating factor Osteopontin CA 125 CYFRA 21-1

8 Prognostic Role of OPN Expression in Malignant Pleural Mesothelioma 395 MPM cases at University of Torino ( ) 32 long survivors (MST > 24 mos) matched with 69 cases with comparable clinical pathological features but < survival (MST = 11.4 mos) OPN expression evaluated by IHC (HScore ranging from 1 to 297) OPN H-score significantly lower in long-survivors (p < , Mann-Whitney test) At multivariate analysis OPN was an independent prognostic factor (p < 0.001) Cappia S. et al. Am. J. Clin. Pathol, 2008

4 mos) OPN expression evaluated by IHC (HScore ranging from 1 to 297) OPN H-score significantly lower in long-survivors (p < 0.

9 Correlation between protein and mrna TS Expression R = 0.5 P = P = Righi L. et al. JCO 2010

10 TS protein levels and clinical outcome TIME TO PROGRESSION MEDIAN SURVIVAL Low TS : 12 months High TS : 8 months p=0.2 Low TS : 40 months High TS : 16 months p=0.009 Righi L. et al. JCO 2010

11 TS tertile levels and clinical outcome Percent survival TIME TO PROGRESSION 100 low TS 80 med TS high TS Time (months) Low TS (n=14): 19 mo Med TS (n=19): 8.5 mo High TS (n=16): 7.2 mo p=0.02 Percent survival MEDIAN SURVIVAL 100 low TS 80 med TS high TS Time (months) Low TS (n=14): 40 mo Med TS (n=19): 20.9 mo High TS (n=16): 14.2 mo p=0.007 Righi L. et al. JCO 2010

12 Impact of cancer genome analysis Stratton MR Science 2011;331:

13 COSMIC database Mesothelioma There are 4677 genes where no mutations have yet been detected There are no fusion mutations There are 15 genes where mutations have been detected (ARHGEF11, BAP1,CDKN2A, CDKN2α (p14), CTNNB1, ETS1, NSPA1L, MCF2, MET, MOBKL2B, NF2, PTPRN2, TP53, VHL, WT1)

genes where mutations have been detected (ARHGEF11, BAP1,CDKN2A,

14 NF2 inactivation and Hippo signaling pathway disregulation in MM Sekido Y. et al. Cancer Sci. 2010; 101;1-6

15 Genetic alterations of NF2 and Hippo pathway in human malignancies Sekido Y. Cancer Sci. 2010; 101:1-6

16 Role of Merlin Acts as a TSG in the NF2 associated tumors and merlin mutants promote tumorigenesis Has conserved structure/domain organization & its function is regulated by post-translational modification and proteolytic cleavage Interacts with several transmembrane and intracellular proteins Regulates cell motility and invasion Functions upstream of the Hyppo signaling pathway that controls cell proliferation and survival and exerts merlin s inibitory effect on cancer growth & progression Regulates the activities of several RTKs

transmembrane and intracellular proteins Regulates cell motility and invasion Functions upstream of the Hyppo signaling pathway that

17 Merlin regulates mtor signaling pathway in MM cells Sekido Y. Cancer Sci. 2010; 101:1

18 Massively Parallel Sequencing Technologies Roche 454/FLX ABS SOLiD Illumina (Solexa) Ion Torrent

19 Ion PGM Sequencer

20 Obiettivi Valutare l impatto prognostico e/o predittivo della presenza/assenza di mutazioni mediante l'impiego di un pannello di geni a partire da un iniziale pannello di 44 geni. Correlare la presenza di mutazioni con l espressione di alcuni geni coinvolti nella risposta al chemioterapia (ERCC1& TS). Confrontare i parametri molecolari nei sopravviventi a lungo termine (> 24 mesi) rispetto a quanti, a parità di stadio, hanno avuto una sopravvivenza inferiore < 12 mesi. Kick off Meeting. Progetto Amianto. ISS Roma, 28 marzo

Correlare la presenza di mutazioni con l espressione di alcuni geni coinvolti nella risposta al chemioterapia (ERCC1& TS).

21 Risultati Attesi Correlazione fra la presenza di specifiche mutazioni geniche e prognosi del MMP o risposta alla terapia; Correlazione fra presenza di mutazioni ed espressione di geni correlati con la sensibilità ai farmaci citotossici impiegati; Espressione di merlina e correlazione con variabili clinico-patologiche,risposta alla terapia ed espressione di geni correlati con la risposta ai farmaci citotossici. Kick off Meeting. Progetto Amianto. ISS Roma, 28 marzo

22 Sviluppi Prevedibili Individuazione di profili predittivi/prognostici al fine di perseguire l ottimizzazione della terapia farmacologica del MMP sulla base del profilo genetico di ciascun paziente. La flessibilità della proposta consente di adattare tale studio di genomica del mesotelioma a qualsiasi studio clinico ed in qualsiasi stadio della malattia consentendo in tal modo una vera mappatura genomica "ad impronta epidemiologica" del mesotelioma della pleura. Kick off Meeting. Progetto Amianto. ISS Roma, 28 marzo

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