MALATTIE BOLLOSE A PATOGENESI AUTOIMMUNE

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1 Dermatologia h prof: Cainelli sbobinatrici:luisetto Elena Invernizzi Francesca MALATTIE BOLLOSE A PATOGENESI AUTOIMMUNE Oggi tratteremo un gruppo di patologie rare: le malattie bollose a patogenesi autoimmune. Sono patologie caratterizzate da bolle o vescicole (la differenza è solo nella grandezza), localizzate o all interno dell epidermide o alla giunzione dermo-epidermica. Necessitano di una diagnosi tempestiva perché compromettono la qualità di vita del pz e mettono a rischio la sua stessa vita. Si possono distinguere in 2 grandi gruppi: 1. -malattie del gruppo pemfigo 2. -malattie del gruppo pemfigoide. MALATTIE DEL GRUPPO PEMFIGO Sono patologie cutanee comuni in cui la cavità vescicolosa bollosa si forma all interno dell epidermide e sono dovute a un fenomeno di lisi dei desmosomi (=acantolisi) I desmosomi sono delle strutture che tengono adesi i cheratinociti; nel momento in cui perdono la loro funzione basta un minimo trauma perché si formino cavità vescicolose o bollose. La causa di questa acantolisi è il deposito di autoanticorpi della classe IgG occasionalmente IgA- nella sede dove si trova il desmosoma 1

2 PEMFIGO VOLGARE E il più importante e il più frequente. Colpisce i giovani adulti (30-60 aa). Ha un decorso subacuto o in terapia cronico; i farmaci immunosoppressori, in particolare i cortisonici, hanno infatti modificato la prognosi (in passato, senza terapia, l exitus avveniva in 1-1,5 aa). Costituisce lo % delle dermatosi e ha un incidenza a seconda dei paesi da dove provengono i dati epidemiologici di 1-5casi per milione di abitanti quindi in Italia possiamo vederne casi l anno. Ci sono diverse varianti cliniche: pemfigo volgare e pemfigo vegetante: realizzano la loro bolla a livello basso dell epidermide, sotto lo strato basale pemfigo seborroico e pemfigo fogliaceo: realizzano la loro bolla a livello alto, nello strato sottocorneo dell epidermide. Infatti questo tipo di pemfigo viene anche chiamato pemfigo superficiale CLINICA La bolla ha delle caratteristiche assolutamente tipiche: è una bolla fredda che insorge cioè su un epidermide che, almeno all inizio, non presenta segni di flogosi, poi può comparire la flogosi se la bolla si impetiginizza (=alla bolla si sovrappone un infezione). La bolla è flaccida e fragile; flaccida per la presenza di essudato al suo interno e perché basta una minima pressione perché la bolla si espanda lateralmente; fragile perché il tetto della bolla è costituito solo da poco filiere di cheratinociti, quindi si rompe facilmente (è molto difficile trovare bolle integre nel malato di pemfigo!) Quando la bolla si rompe si formano delle erosioni siero-secernenti senza tendenza alla riepitelizzazione. Questa è la caratteristica che rende la malattia cattiva! Il segno di Nikolski è positivo; questa è una manovra semeiologica che permette di confermare la presenza della acantolisi: esercitando sulla cute sana perilesionale una piccola pressione. (poiché la acantolisi si ha anche nella cute perilesionale) si scolla l epidermide e si forma la bolla. Il pemfigo ha delle sedi caratteristiche: le prime sono la mucosa orale e la cute periombelicale (precedono anche di molto la manifestazione clinica grave e sono quasi sempre misconosciute di solito vengono diagnosticate come generiche stomatiti) e poi le pieghe genitali e via via tutto il resto dell ambito cutaneo. Se un malato persiste ad avere lesioni al cavo orale e a livello ombelicale per un tempo di gg nonostante terapie con sciacqui, disinfettanti e simili dovete pensare che si tratti di una forma di pemfigo. 2

3 In assenza di terapia dopo un po il malato si presenta come un ustionato di II e come tale va incontro a fenomeni che lo portano a morte: perdita abnorme di proteine, sovrainfezioni da pseudomonas Le lesioni del pemfigo a livello orale non appaiono come bolle ma come aree disepitelizzate che causano un alitosi sgradevolissima : il mio maestro diceva che si può fare diagnosi di pemfigo anche con il naso entrando nella stanza del malato. ISTOLOGIA L equivalente della bolla è una cavità subito sopra allo strato basale;il pavimento della bolla è infatti lostrato basale in cui si ritrovano cellule poste come pietre tombali, mentre il tetto è costituito dall epidermide. All interno del liquido di bolla si ha la presenza di cellule acantolitiche, isolate l una dall altra o in piccoli gruppi. L infiltrato dermico è un infiltrato modesto e aspecifico (granulociti neutrofili ed eosinofili, linfociti, plasmacellule, istiociti). Nel pemfigo vegetante sul fondo della bolla si rilevano delle formazioni papillomatose essudanti di odore fetido; è una forma molto rara da vedere ed è più benigna del pemfigo volgare perché resta localizzato in poche aree (pieghe inguino-crurali). Il soggetto non va incontro a complicanze gravi, non ci sono problemi generali. Nel pemfigo seborroico o eritematoso la bolla intraepidermica è alta cioè sottocornea. Si chiama seborroico perché inizia nelle sedi seborroiche regione temporale anteriore e posteriore e regione toracica - e ha un decorso molto più benigno del pemfigo volgare ma ha la caratteristica di peggiorare se fotoesposto. Queste lesioni sono sempre infette per cui è costante la presenza di granulociti neutrofili. Il pemfigo foliaceo è un pemfigo seborroico che si estende su tutto l ambito cutaneo cioè ha tendenza all eritrodermia. Una sua variante è il Fogo Selvagen che si riscontra in Brasile;questo è stato molto studiato in passato perché colpisce di solito i bambini che vivono lungo il corso di un fiume del Nord-Est Brasiliano; è stato ipotizzato che fosse un infezione virale trasmessa da una mosca; per questo è stato considerato un modello per studiare l eziologia del pemfigo volgare. EZIOLOGIA : sconosciuta. PATOGENESI Autoimmune: nel siero si riscontra la presenza di autoanticorpi diretti contro la sostanza intercellulare dello strato spinoso dell epidermide e delle mucose. Le localizzazioni di tali autoab 3

4 corrisponde alla sede in cui si realizza l acantolisi. Il titolo anticorpale è proporzionale alla gravità della malattia per cui esso può essere utilizzato per valutare l efficacia della terapia. DIAGNOSI Clinica Citodiagnostica di Zanc: è un esame semplice, rapido (risultato in _ ora), poco costoso e molto significativo. Si prende una bolla, si leva il tetto e con una spatolina si gratta il fondo della bolla; il materiale si stende su un vetrino e si colora. Si troveranno: cheratinociti liberi, cheratinociti acantolitici, qualche emazia. Istopatologia. Bisogna trovare una bolla piccola, recente, integra; la fissiamo e lla coloriamo con ematosssilina-eosina. Ci dice il livello di bolla, dove è localizzata, se è intraepidermica, se è bassa o alta. Ricerca autoab circolanti (immunofluorescenza indiretta): si mette a contatto il siero del paziente con l esofago di scimmia e poi si aggiungono Ab anti-ig umane marcati con una sostanza fluorescente. Ricerca autoab tissutali (immunofluorescenza diretta): si effettua una biopsia di cute sana perilesionale e la si mette a contatto con Ig umana marcata; se sono presenti autoab si ottiene un tipico disegno a rete perché le IgG si dispongono attorno ai cheratinociti. PEMFIGO ERPETIFORME E caratterizzato dalla presenza di pomfi analoghi a quelli dell orticaria con piccole vescicole alla periferia.per la diagnosi è obbligatorio l esame ISTOLOGICO che evidenzia l edema al livello intercellulare (ma raramente piccole bolle), exocitosi eosinofila (=passaggio degli eosinofili attraverso la membrana basale), senza acantolisi. Il decorso è benigno con continue recidive. Può evolvere nel pemfigo volgare (per questo da alcuni considerato come una sorta di pre-pemfigo volgare). PEMFIGO A IgA Molto raro. Ha un istologia come quello volgare ma gli autoab sono IgA. E caratterizzato da chiazze eritemato-vescicolose-pustolose a disposizione arciforme. Ha un decorso abbastanza benigno però con continue recidive Dal punto di vista istologico si trovano depositi prevalentemente subcornei di IgA (è a bolla alta!). 4

5 PEMFIGO PARANEOPLASTICO E caratterizzato da un esordio con lesioni orali bollose. Esistono anche lesioni cutanee che assumono aspetto a bersaglio (=a coccarda). Ha un associazione caratteristica con il linfoma non Hodgkin e con i timoni (se si riesce a trattare bene queste patologie e il pz sopravvive il pemfigo regredisce). L istologia è caratterizzata da acantolisi soprabasale + edema del derma papillare ed infiltrato linfocitario perivascolare. La cura della patologia di base talora comporta anche la sua regressione L immunofluorescenza diretta consente di ricercare specifici autoab che sono le desmoplachine I e II (indicative!), l ag maggiore del pemfigoide bolloso (230 kd) e altre proteine desmosomiali da kd. PEMFIGO INDOTTO DA FARMACI Presenta una clinica e una immunofluorescenza simili al pemfigo volgare. I farmaci chiamati in causa sono: D-penicillamina, Captopril ed Interferon alfa. La sospensione del farmaco comporta miglioramento e guarigione. TERAPIA DEL PEMFIGO -Corticosteroidi ad alte dosi per via sistemica (importante: non essere titubanti a somministrare alte dosi!) prednisone ad alte dosi (3-4 mg/kg/die) con scalo progressivo e prudente a risultato clinico ottenuto Metilprednisolone a bolo (1 gr/die per 1-3 vv) con scalo progressivo il prof in realtà è contrario al bolo perché questo tipo di somministrazione dà maggiori effetti collaterali. I corticosteroidi e in particolare il cortisone hanno cambiato in modo radicale la prognosi della malattia. Purtroppo dobbiamo usare dosaggi molto elevati e questo con tutti gli effetti collaterali che i cortisonici comportano ( diabete, cataratta, osteoporosi ) -Citostatici Azatioprina (2.5 mg/kg/die) dopo 1 mese permette di ridurre il dosaggio di cortisone Metotrexate -Terapia topica sintomatica è solo un palliativo 5

6 -Plasmaferesi si utilizza solo quando il pz non risponde più alle altre terapie. Ha lo scopo di immunosoppressione (in quanto elimina ogni tipo di Ab) ma rende il paziente molto suscettibile alle infezioni. MALATTIE DEL GRUPPO PEMFIGOIDE Sono patologie caratterizzate dalla presenza di vescicole e bolle a localizzazione dermoepidermica. Gli autoab si depositano a livello della giunzione dermoepidermica provocando un piano di clivaggio che determina la formazione della bolla. La bolla ha come pavimento il derma e per tetto tutta l epidermide Esistono diverse patologie che fanno parte di questo gruppo: PEMFIGO BOLLOSO SENILE PEMFIGO CICATRIZIALE HERPES GESTATIONIS EPIDERMOLISI BOLLOSA ACQUISITA DERMATITE ERPETIFORME DI DUHRING ( associata alla celiachia) MALATTIA A IgA LINEARI MALATTIA A IgA LINEARI DELL INFANZIA PEMFIGOIDE BOLLOSO SENILE DI LEVER Nell 80% dei casi si manifesta dopo i 60 aa. Non c è differenza di sesso. Ha un decorso cronico. E piuttosto raro: ha un incidenza di 1/ abitanti, quindi vediamo grosso modo casi l anno. L eziologia è sconosciuta. La patogenesi è su base autoimmune. Vi sono depositi lineari di IgG diretti contro la membrana basale, e anche di C3. A differenza del pemfigo qui non sono importanti i livelli degli autoab circolanti quindi di solito non si fa l immunofluorescenza indiretta. A differenza del pemfigo ritroviamo IgG anche nella cute sana anche lontano dalla cute perilesionale. CLINICA La clinica è caratterizzata dal cosiddetto polimorfismo vero: presenza contemporanea di molte lesioni differenti (eritema, pomfo, papula, vescicole, bolla). La malattia si manifesta infatti per stadi successivi: 6

7 1. fase eritemato pomfoide (con pomfi non fugaci-il pomfo è per definizione fugace. Qui no!) 2. fase bollosa con bolle grandi, dure, resistenti che insorgono su cute eritematosa o integra. Le lesioni post bollose riparano rapidamente; la mucosa orale è raramente colpita, il segno di Nikolski è negativo; il prurito (sintomo estremamente soggettivo) è scarso o assente. La malattia ha una presentazione eterogenea: si va dalle forme pauci sintomatiche alle forme con lesioni diffuse. ISTOPATOLOGIA Bolla sottoepidermica contenente eosinofili e neutrofili. Il disegno papillare è conservato. E presente edema del derma papillare e infiltrato linfo-istiocitario con numerosi eosinofili. DIAGNOSI Clinica Citodiagnostica di Tzank : non troveremo cellule epiteliali, ma cellule di provenienza ematica (emazie, fibroblasti, eosinofili). Importante per eseguire una diagnosi differenziale col pemfigo. Istopatologica. Ci dà informazioni sul livello di bolla Ricerca di autoab tissutali con l immunofluorescenza diretta: presenza di IgG lungo la giunzione dermo-epidermica. TERAPIA -Corticosteroidi : la somministrazione di una terapia per via sistemica deve essere ben ponderata considerando il rapporto rischio/beneficio in quanto questa non è una patologia che compromette la vita del paziente; può essere utilizzata una terapia cortisonica topica con CLOBETASOLO PROPIONATO a cicli brevi. -Terapia locale sintomatica PEMFIGOIDE CICATRIZIALE Una volta veniva chiamato pemfigo benigno delle mucose. E una patologia rara.che interessa pazienti senza differenze di sesso oltre i 60 aa. Ha un decorso cronico con recidive continue nelle stesse sedi ed esiti cicatriziali. Per quanto riguarda l eziologia e l istopatologia non si differenzia dal pemfigoide. CLINICA Sono colpite sempre le mucose (orale, congiuntivele, faringea, laringea, esofagea, genitale e anale); la localizzazione oculare è grave perché le sinechie comportano la formazione di un 7

8 panno che porta alla cecità. La localizzazione a livello esofageo può determinare disfagia e costringere il pz ad alimentarsi solo con zuppette. Il paziente nin va incontro ad exitus ma ha un pessima qualità di vita. Nel 20 30% dei casi viene colpita la cute, in particolare a livello del cuoio capelluto e della regione presternale. DIAGNOSI Clinica Citodiagnostica : presenza di bolle dermo-epidermiche. E importante per differenziare un pemfigo da un pemfigoide a livello della mucosa orale. Istopatologica Immunofluorescenza diretta (ricerca autoab sierici) Immunofluorescenza indiretta (ricerca autoab tissutali) TERAPIA -corticosteroidi ed immunosoppressori (azatioprina o ciclofosfamide):è sempre insoddisfacente -Talidomide (ha dato buoni risultati solo in alcuni casi) HERPES GESTATIONIS Compare in gravidanza a partire dal secondo trimestre, tende a peggiorare nelle gravidanze successive e in terapia estro-progestinica. EZIOLOGIA ISTOPATOLOGIA Sono indistinguibili da quelle del pemfigoide bolloso. CLINICA Ha un esordio con malessere generale, febbre e vomito. E caratterizzata da polimorfismo vero a disposizione circinnata simile alla disposizione erpetica. E presente un prurito molto intenso. La sede iniziale è quella periombelicale, poi vengono interessati il tronco e gli arti; le mucose orali e genitali sono interessate solo nel 20% dei casi. La diagnosi deve essere supportata dall istologia e dall immunofluorescenza. La patologia regredisce dopo la gravidanza comunque in tempi non brevissimi. Il professore ha proiettato una serie di diapositive ribadendo concetti già espressi. Alcune fotografie delle lesioni tipiche del pemfigo possono essere trovate su libri di testo o atlanti di dermatologia 8

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