Patologie autoimmunitarie

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1 Seconda Università degli Studi di Napoli Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica PATOLOGIE AUTOMMUNI IN GRAVIDANZA Luigi Cobellis Patologie autoimmunitarie Lupus eritematoso sistemico Sindrome da anticorpi anti fosfolipidi Sindrome di Sjögren Sclerodermia Artrite reumatoide CONNETTIVITI SISTEMICHE Patologie che coinvolgono il tessuto connettivo a livello sistemico e/o locale, a patogenesi autoimmunitaria 1

2 Prevalenza delle malattie autoimmunitarie Ratio femmina/maschio Lupus eritematoso sistemico 9:1 Sindrome di Sjögren 9:1 Artrite reumatoide 4:1 Sclerodermia 3:1 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO 2

3 LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO 85% pazienti di sesso femminile Frequenza 1 donne di razza bianca Lupus Eritematoso Sistemico Patogenesi Presenza di autoanticorpi diretti contro il DNA (ANA o antinuclear antibodies) o altri costituenti nucleari, istonici o non istonici 3

4 Lupus Eritematoso Sistemico Criteri Diagnostici Rash malare Rash discoide Fotosensibilità Ulcere orali Artrite (non erosiva, di 2 o più articolazioni) Sierosite Mal renale (proteinuria >0.5g/24 h o cilindruria) Mal neurologica (convulsioni, psicosi) Mal ematologica (anemia emolitica, bianchi <4000, linfociti <1500, piastrine < ) Disordine immunologico (LAC, ACA, anti DNA, anti Sm, VDRL) ANA positivi Almeno 4 criteri necessari per la diagnosi Lupus Eritematoso Sistemico Outcome della gravidanza Il LES non interferisce con la fertilità femminile ma può comprometterela capacità di portare a termine la gravidanza Esacerbazione della malattia con sviluppo di anemia emolitica Aborto soprattutto > 12 ws MEF IUGR Parto pretermine Impossibilità dell allattamento al seno Outcome migliore se l attività di malattia era tenuta sotto controllo da almeno 6 mesi prima della gravidanza Circa il 7 33% delle pazienti affette da LES hanno riacutizzazioni durante la gravidanza 4

5 LES e Aborto DEPOSIZIONE DI IMMUNOCOMPLESSI Trofoblasto Vasi Utero Placentari Danneggiament o Trombosi Aborto Obstet Gynaecol 2005 LES e Aborto Ab anti Ro/SSA e Ab anti La/SSA Essendo IgG attraversano la placenta determinando la distruzione immunomediata del tessuto di conduzione cardiaco fetale Blocco cardiaco atrioventricolare del feto Morte endouterina fetale Obstet Gynaecol

6 Morte Endouterina Fetale 17% delle donne affette da LES Si manifesta soprattutto in pazienti con titolo persistentemente elevato di anticorpi LAC (anti fosfolipidi) e ACA (anticardiolipina) Nelle donne con nefrite lupica c è aumento del rischio del 75% Nefrite lupica Lesioni a cappio Basso Peso Alla Nascita Peso < 2500 g Causato soprattutto da eccesso di glucocorticoidi in gravidanza Eccesso di glucocorticoidi idi può indurrealterazioni i i nello sviluppo di diversi organi, tra i quali polmone, cuore, intestino e rene. J Autoimmun

7 Lupus Neonatale 2% dei bambini nati da madri con alto titolo di anti Ro/SSA e/o anti La/SSB Causato dal passaggio di Ab dal sangue materno attraverso la placenta intorno alle 20 ws I segni includono rush eritematoso sul cuoio capelluto e intorno agli occhi che regredisce in circa 6 8 mesi (tempo necessarioper l eliminazioneli i i degliab dl dal sangue) 17 % di rischio di LES in una gravidanza successiva Lupus 2012 Lupus Neonatale 7

8 Monitoraggio in gravidanza Consulenza preconcezionale Sospendere 6 12 mesiprima Metotrexate, Ciclofosmamide, micofenolato mofetil, in quanto teratogeni Alla prima visita chiedere il profilo anticorpale e in particolare anti ro/ssa e anti la/ssa E indicata la Velocimetria Dopller delle aa uterine a settimane, da ripetere a 28 settimane se non vi sono alterazioni Ecocardiogramma fetale ogni 2 settimane in pazienti anti ro/ssa e anti la/ssa positive a partire dalle 18 settimane. Programmare il posizionamento di un pacemaker in caso di BAV completo. Monitoraggio in gravidanza 8

9 SINDROME DA ANTICORPI ANTI FOSFOLIPIDI Sindrome Da Anticorpi Anti fosfolipidi 6 40% delle pazienti affette da LES Criteri clinici Trombosi venose Trombosi arteriose Aborto e Morte Fetale Tardiva ripetuti Trombicitopenia Disordini neurologici Alterazioni i cutanee Criteri sierologici Anticorpi anticardiolipina IgG > 10 U.I. presenza di Lupus Anticoagulant (LAC) Ambedue riscontrati in due occasioni a distanza di 8 settimane) Necessario almeno un criterio clinico e uno sierologico per la diagnosi 9

10 Quali anticorpi richiedere? In questo caso prestare attenzione all anamnesi e alla clinica Sindrome Da Anticorpi Anti fosfolipidi Aumentata frequenza di aborto e MEF correlabile con fenomeni di trombosi dei vasi della decidua basale Dosaggio del LAC più decisamente correlato con l insufficienza gestazionale rispetto al dosaggio dei soli anti cardiolipina 10

11 Terapia durante la gravidanza Farmaci da evitare (immunosoppressivi) Micofenolato mofetile Ciclofosfamide Metotrexate Farmaci biologici (Etanerecpt, infliximab, anakinra) Farmaci a basso rischio Aspirina Prednisone/Glucocorticoidi Azatioprina NSAIDs Farmaci apparentemente sicuri Antimalarici (idrossiclorochina) Non c ssono evidenza che tali farmaci causino un aumento del rischio di aborto o malformazioni fetaali ARTRITE REUMATOIDE 11

12 Artrite Reumatoide Patologia autoimmunitaria nella quale il sistema immmunitario del paziete reagisce contro costituennti di diversi tesssuti quali articolazioni, tendini, ossa,determinando infiammazione e distruzione di tali tessuti. Patogenesi sconosciuta Ipotesi genetica Ipotesi virale Artrite Reumatoide Criteri diagnostici Rigidità mattutina Artrite in almeno 3 articolazioni Artrite alle mani Artrite simmetrica Noduli reumatoidi Positività del fattore reumatoide Alterazioni radiografiche Necessari almeno 4 criteri su 7 per la diagnosi di cui i primi 4 presenti da almeno 6 ws 12

13 Artrite Reumatoide e Gravidanza Miglioramento dei sintomi in 2/3 dei casi Negli altri casi il decorso della gravidanza non è influenzato dll dalla patologia Artrite Reumatoide e Gravidanza L AR non aumenta apprezzabilmente il rischio di aborto o di MEF In qualche caso, peraltro raro, può svilupparsi un blocco cardiaco atrioventricolare fetale, simile a quello che si sviluppa in seguito a Lupus 13

14 Artrite Reumatoide e Gravidanza Terapia Spesso non necessaria per il miglioramento durante la gravidanza Laddove necessaria utilizzare paracetamolo o acido acetilsalicilico Glucocorticoidi in caso di intolleranza al paracetamolo Sali d oro sconsigliati a causa della non accertata innocuità per il feto Seconda Università degli Studi di Napoli Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e Specialistica PATOLOGIA TIROIDEA IN GRAVIDANZA Luigi Cobellis 14

15 Range di normalità al di fuori della gravidanza TSH : 0,15 3,5 mu/l ft3 : 3 8 pmoli/l ft4 : pmoli/l Preferibilmente <2,5mU/L Follicoli tiroidei Modifiche della funzione tiroidea in gravidanza Riduzione dei livelli circolanti di TSH La β hcg prodotta a livello placentare svolge nel primo trimestre un azione TSH mimetica che da una parte determina una stimolazione della funzione tiroidea e dall altra inibisce mediante un meccanismo di feedback negativo la produzione di TSH da parte dell ipofisi Aumento del 25% delle dimensioni della ghiandola 15

16 Modifiche della funzione tiroidea in gravidanza Aumento Estrogeno mediato dei livelli di TBG (proteina veicolante gli ormoni tiroidei) Tale aumento comporta un aumento della quota di ormoni tiroidei liberi con riduzione della quota free che rappresenta quella biologicamente attiva. Tale fenomeno si evidenzia a partire dalle prime settimane e raggiunge il picco al 4 5 mese di gestazione. Incremento del rapportoft3/ft4 per deiodinazione dell ft4 a livello placentare Riduzione dei livelli di Iodio circolante per aumento dell escrezione urinaria e passaggio al feto Modifiche della funzione tiroidea in gravidanza Range di normalità del TSH in gravidanza miu/l nel primo trimestre miu/l nel secondo trimestre miu/l nel terzo trimestre Thyroid

17 Fisiologia tiroidea fetale Inizio della concentrazione di Iodio e della produzione di ormoni dalla settimana Produzione di piccole quantità di ormone fino alla 18 20, quando la produzione aumenta gradualmente Prima di quest epoca è solo la produzione materna che assicura il corretto sviluppo cerebrale del feto. Ipotiroidismo in gravidanza Riscontro di TSH > 2.5 mu/l In base al dosaggio di ft4 distinguiamo IPOTIROIDISMO SUBCLINICO, se i valori di ft4 sono nella norma IPOTIROIDISMO CONCLAMATO, se i valori di ft4 sono inferiori alla norma IPOTIROXINEMIA ISOLATA : Riscontro di livelli di ft4 inferiori alla norma in assenza di modifiche del TSH 17

18 Ipotiroidismo in gravidanza % delle gravidanze totali Cause di ipotiroidismo Primitivo (disfunzione tiroidea) Hashimoto thyroiditis Anticorpi anti tiroide (anti TPO e anti Tg) Riscontrati nel 10% delle donne durante il secondo trimestre. Gozzo endemico Africa Centrale, Sud America, Asia del Nord Tiroidectomia o terapia con I 131 Secondario (disfunzione ipofisaria) Sindrome di Sheehan Panipopituitarismo infiammatorio (ipofisite linfocitaria) Panipopituitarismo chirurgico (ipofisiectomia) 18

19 Segni e Sintomi di Ipotiroidismo Conclamato Astenia Stipsi Intolleranza al freddo Dolori muscolari Insonnia, Gozzo Edema d periorbitale Cute secca Rallentamento cognitivo Caduta dei capelli Aumento ponderale Sindrome del tunnel carpale Complicanze correlate all Ipotiroidismo non trattato Preeclampsia MADRE Ipertensione gestazionale Distacco di placenta Parto pretermine (<32 ws) Aumento incidenza del taglio cesareo Emorragie post partum 19

20 Complicanze correlate all Ipotiroidismo non trattato Prematurità NEONATO Basso peso alla nascita Morbidità e mortalità perinatale Alterazioni neurofisiologiche e cognitive: Cretinismo, sordità, ridotto sviluppo cognitivo per deficitario apporto di Iodio o per ipotiroidismo congenito non trattato Identificazione delle pazienti a rischio Pazienti sintomatiche Pazienti con storia clinica di ipotiroidismo Pazienti con storia di ipotiroidismo sviluppatosi in precedenti gravidanze Valutazione del TSH sierico molto più valida rispetto a quella dell ft4 per identificare l ipotiroidismo sub clinico o conclamato 20

21 Trattamento nelle pazienti con storia di ipotiroidismo o eutiroidee prima della gravidanza Farmaco di scelta: Levotiroxina Obiettivo della terapia: mantenere il TSH intorno a valori di mU/L VALUTAZIONE TSH A INIZIO GRAVIDANZA Nella norma TSH > 2.5 mu/l Monitorare ad ogni trimestre Pazienti naive Dose iniziale: 1 2 µg/kg/die Paziento già in trattamento Monitorare dopo 4 6 ws dal cambio di terapia MODIFICARE IL DOSAGGIO IN CASO DI RIALZI DEL TSH Thyroid

22 Levotiroxina Allattamento al seno: Non controindicato. Secreto nel latte materno in quantità minime Interazioni: Sali di ferro, Sali di Calcio e Antiacidi possono interferire con l assorbimento Da assumere lontano dai pasti Ipotiroidismo sub clinico Definzione: Riscontro di TSH al di sopra dei limiti di normalità non associato a modifiche di ft3 o ft4 in pazienti asintomatiche Prevalenza: 2 5% delle donne in gravidanza Nelle pazienti con ipotiroidismo sub clinico c è una riduzione Nelle pazienti con ipotiroidismo sub clinico c è una riduzione della funzione tiroidea che, sebbene non si manifesta con una sintomatologia specifica può comportare una alterazione dello sviluppo cerebrale del feto 22

23 Ipotiroidismo sub clinico Da trattare in gravidanza? TPO Ab TPO Ab + Non è raccomandato il trattamento in quanto non sembra esserci associazione con complicanze materno fetali Studi clinici randomizzati evidenziano una riduzione del rischio di parto pretermine e aborto in seguito a trattamento con LT4 a partire dal primo trimestre Le linee guida non raccomandano terapia con LT4 in caso di IPOTIROXINEMIA ISOLATA, per la mancanza di studi clinici che evidenzino una sostanziale differenza in termini di outcome maternofetale tra pazienti trattate e non trattate Thyroid 2011 Tireotossicosi in gravidanza Sindrome clinica caratterizzata da aumento del metabolismo basale che si manifesta in presenza di concentrazioni sieriche di tetraiodotironina libera (ft4) e/o triiodotironina libera (ft3) al di sopra dei valori di normalità 0.2 % delle gravidanze totali 23

24 Tireotossicosi Cause : Morbo di Basedow Graves È la più comune causa di ipertiroidismo in gravidanza 0,1 1% 1% delle gravidanze Può manifestarsi per la prima volta in gravidanza o come episodio in paziente già notoriamente affetta Gozzo tossico multinodulare Adenoma tossico Tireotossicosi factitia Tireotossicosi Altre Cause Sindrome dell ipertiroidismo gestazionale: forma di ipertiroidismo transitoria, limmitata alla prima metà della gravidanza, caratterizzata da aumento dell ft4 e TSH sierico molto basso o non rilevabile, in assenza di markers autoimmmunitari Correlata all incremento dell hcg Può associarsi a IPEREMESI GRAVIDICA, DISIDRATAZIONE, CHETONURIA. 24

25 Tireotossicosi Graves o Ipertiroidismo Gestazionale? Segni e sintomi: comuni a entrambe Palpitazioni Ansia Tremori Intolleranza al caldo Vl Valutazione Ab anti TRH TRAb + nel Morbo di Graves TRAb nell Ipertiroidismo Gestazionale Effetti dell ipertiroidismo sul feto e sul neonato Passaggio transplacentare di anticorpi materni stimolanti Ipertrofia ed iperplasia della tiroide Aumento della secrezione ormonale Stimolazione del recettore del TSH Tassi elevati di anticorpi stimolanti sono responsabili di tireotossicosi fetale e neonatale anche se la madre è eutiroidea!!! Thyroid

26 Effetti dell ipertiroidismo sul feto e sul neonato Passaggio transplacentare di anticorpi materni inibenti Ipotiroidismo Inibizione dei recettori del TSH Riduzione della produzione ormonale Effetti dell ipertiroidismo sul feto e sul neonato Aumentata frequenza di parti pretermine Basso peso del neonato alla nascita Possibile morte endouterina del feto Diagnosi di ipertiroidismo fetale Cardiomegalia Ritardo di crescita intrauterina Tachicardia fetale precoce entro la 25 settimana 26

27 Ipertiroidismo in gravidanza La diagnosi ed il management dell ipertiroidismo in gravidanza sono difficili segni e sintomi della gravidanza sono sovrapponibili ad alcuni dell ipertiroidismo variazioni dei parametri di laboratorio è difficile distinguere tra il vero ipertiroidismo e le modificazioni dinamiche della funzione tiroidea in gravidanza Terapia farmacologica dell ipertiroidismo Metimazolo Diminuzione della sintesi ormonale per blocco dell organificazione dello iodio Tioammidi (propiltiouracile) p Riduzione della conversione periferica del T4 in T3 27

28 Terapia farmacologica dell ipertiroidismo in gravidanza L uso del PTU è privilegiato rispetto al metimazolo Il PTU ha minore capacità di attraversare la barriera placentare Il metimazolo si associa ad aplasia fetale della cute (difetto congenito della pelle del cuoio capelluto) Terapia farmacologica dell ipertiroidismo in gravidanza L uso dei beta bloccanti va riservato alle forme esacerbate solamente in casi di fallimento del trattamento a base di tioammidiidi E preferibile somministrarli durante il secondo trimestre della gravidanza e dopo un controllo della funzione tiroidea 28

29 Obiettivi del trattamento Utilizzare la dose più bassa possibile di tioammidi per ridurre al minimo l esposizione lesposizionedel feto a queste sostanze Misurare il livello di FT4 ogni 2 4 settimane per titolare il tioammide fino al momento in cui l FT4 si sia stabilizzati entro il campo di variazione della normalità 29