Genova 16 Dicembre 2009

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Marco Silvestri
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1 Concetti generali sulla fertilità I corso regionale sulla Salute riproduttiva Genova 16 Dicembre 2009 Mauro Costa

2 INFERTILITA incapacità di concepire un figlio dopo un anno di rapporti regolari, non protetti INFECONDITA incapacità di ottenere la nascita di un figlio vivo Entrambe possono essere primarie o secondarie INFERTILITA si dice secondaria quando un precedente concepimento è stato documentato (anche solo da un dosaggio dell HCG, da ecografia o es. istologico) STERILITA oggi questo termine dovrebbe essere limitato ai pazienti con anomalie incurabili

si dice secondaria quando un precedente concepimento è stato documentato (anche solo da un dosaggio dell HCG,

3 Prevalenza nei paesi industrializzati 10 16% infertilità primaria 6 17% infertilità secondaria 4% infecondità primaria 4 6% infecondità secondaria (Schmidt & Munster, 1995)

4 1 coppia su 3 ha problemi di concepimento in qualche momento della sua vita, ma soltanto t il 3-4% resta irriducibilmente sterile alla fine della vita riproduttiva i 1 coppia infertile su 5 concepisce un figlio entro il secondo anno di ricerca

sterile alla fine della vita riproduttiva i 1 coppia

5 Motivi che possono spiegare un incremento nella frequenza di infertilità/sterilità: maggior età alla 1 gravidanza maggior accesso alla diagnosi e trattamento cambiamento nella esposizione a fattori di rischio.

1 gravidanza maggior accesso alla diagnosi e

6 Qual è la fertilità massima m della specie umana? Studio di Tietze sugli Hutteriti (1957) Matrimonio in media a 22 anni Nessuna contraccezione 11 nati vivi per ciascuna donna sposata Età media all ultima gravidanza 40,9 anni Tasso di infertilità 2,4% a 34 anni 11% a 40 anni 33% a 45 anni 87% Escludendo idealmente l amenorrea da allattamento, l infertilità, la diminuzione dei rapporti ed anticipando il matrimonio, il tasso totale di fertilità sarebbe pari a circa 15 nati vivi per donna

donna sposata Età media all ultima gravidanza 40,9 anni Tasso di infertilità 2,4% a 34 anni 11% a 40 anni 33% a 45 anni

7 Tasso di fecondità nella popolazione che ha rapporti non protetti dopo 1 mese 25% dopo 6 mesi 63% dopo 9 mesi 75% dopo 1 anno 80-90%

8 Ovocita Ovocita Embrione a Embrione a fertilizzato due cellule l 4 cellule l 75% 90% 90% Spermatozoi 95% 70% 65% 43% Camera ovulare blastocisti Morula compatta Embrione a 8 cellule 90% Feto

9 La fertilità diminuisce con l età. Cumulative fertility related to a woman s age Age group % conceiving within one year 86% 78% 63% 52%

10 NNT con PMA per avere un nato vivo ETA NNT

11 Nybo Andersen et al, BMJ 2000

12 age Ovarian cortical tissue 10-year year-old 20- year-old 30-year year-old

13 Relazione tra patrimonio follicolare e fertilità te Velde, Maturitas,, 1998 Ovarian follicles 100x x10 3 Birth 10x10 3 Optimal Fertility Decrease Fertility 25,000 follicles End of Fertility Irregular cycles 1x Age (years) Menopause

3 Optimal Fertility Decrease Fertility 25,000 follicles End of

14 Te Velde & Pearson, Human Reprod Update 2002

15 Ovarian Reserve Quality - Aneuploidy Symmetric spindle Disrupted spindle

16 % CHROMOSOMAL ANALYSIS ON OOCYTES ( 1987 oocytes ) INCIDENCE OF ANEUPLOIDY IN RELATION TO MATERNAL AGE n= a b ab yrs a P<0.01 b P<0.05

TO MATERNAL AGE n=1432 80 70 60 50 40 30 20 10

17 Età - Invecchiamento Ovarico Qualità Ovocitaria 1. vascolarizzazione follicolare ipossia VEGF nel fluido follicolare danno ovocitario 2. dei ROS prodotti dal cumulo danni al DNA mitocondriale 3. del numero di chiasmi fra cromosomi omologhi 4. non disgiunzioni cromosomiche 5. aberrazioni del fuso 6. disorganizzazione dei microtubuli 7. spessore e irregolarità della zona pellucida 8. fertilizzazione 9. fertilizzazioni anomale 10. etc

dei ROS prodotti dal cumulo danni al DNA mitocondriale 3. del numero di chiasmi fra cromosomi omologhi 4.

18 Età ed anomalie genetiche embrionarie Età 35 anni % anomalie alla FISH PGD Dati Bruxelles 2005 EMBRIONI di donne di anni presentano implantation rate del 6,7% contro il 14-18% 18% di quelli delle fasce di età più giovani. i Hull et al, 1996

donne di 40-44 anni presentano implantation rate del 6,7% contro il

19 Successo dell ovodonazione in base all età della donatrice < 33anni > 33anni %gravidanze cliniche % parti [Faber et al, 1997]

20 Transizione verso la menopausa

21 Prediction of Poor Response Sen sitivity Accuracy Poor Response prediction At the best cut off: 1 Sens 70% 09 0,9 FPRate 10% 0,8 PT prob ~70% 0,7 AbnTests ~13% 0,6 0,5 0,4 AMH: 0.5 ng/ml FSH: 13 IU/l AFC: 5 fo 0,3 sroc curve AFC 0,2 sroc curve AMH 0,1 sroc curve FSH 0 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0, Specificity Accuracy: Quite good

22 Prediction of Non-Pregnancy Accuracy Non Pregnancy prediction At extreme cut off: 1 FPrate 5% 09 0,9 AMH: 0.3 ng/ml Sens 15% FSH: 15 IU/l 0,8 Post-test 96% AFC: 4 fo 0,7 % pos tests 2-3% Se ensitivity 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 sroc curve AFC sroc curve AMH sroc curve FSH ,1 02 0,2 03 0,3 04 0,4 05 0,5 06 0,6 07 0,7 08 0,8 09 0, Specificity Accuracy and Clinical Value: Poor

23 1,938 men whose partners were totally sterile, with bilateral tubal obstruction or absence of both tubes The odds ratio of failure to conceive for paternal age 40 years was 2.00 (95% confidence interval [CI]: ) when the woman was years old, 2.03 (95% CI: ) for age years, and 5.74 (95% CI: 2.16, 15.23) for age 41 years and over

25 Counseling alla coppia che desidera concepire CONSIGLI SULLO STILE DI VITA Frequenza rapporti : ogni 2-3 gg BMI Programmare cessazione fumo Ridurre gli alcolici Informazioni sui rischi occupazionali ESAMI E TERAPIE PRE - CONCEZIONALI Screening per la rubeola Screening sierologico? Screening emoglobinopatie se indicato Eventuale vaccino rubeola Ac. Folico INFORMAZIONI PRELIMINARI La specie umana è poco fertile la possibilità di concepimento è al massimo del % per ogni mese. Nella popolazione generale 84% delle coppie concepisce nei primi 12 mesi di rapporti liberi, il 92% entro 2 anni L aspettativa di avere un figlio per una coppia in cui la donna abbia >35 anni è ridotta del 50% rispetto a coppie in cui donna sia più giovane Il tempo necessario ad ottenere una gravidanza aumenta se l età paterna è > 40 anni

26 FATTORI PROGNOSTICI DI FERTILITA NELLA SPECIE UMANA Incrementano la probabilità bilità Riducono la probabilità bilità Età > 35 anni P d t id Para 0 > 3 anni di tentativi Rapporti scarsi S ti i 2 6 i i BMI della donna <20 o precedenti l ovulazione >30 Fumo di sigaretta Caffè >3 tazze al dì Uso abituale di droghe Età < 30 anni Precedente gravidanza < 3 anni di tentativi Se rapporti nei 2-6 giorni BMI della donna Non fumo di sigaretta

27 RITARDO DEL CONCEPIMENTO La gravidanza si può realizzare: in qualsiasi i fase dell iter diagnostico-terapeutico t a volte anche dopo il suo completamento Ogni anno Il 2-6 % delle coppie in lista di attesa per PMA concepisce spontaneamente Evers 1998 Sono segnalate gravidanze spontanee dopo ICSI fallite (10% p.r. a 36 mesi) Osmanagaoglu et al 2002 Ma è tanto meno probabile quanto più è lunga p p g l infertilità

28 Il 26% dei casi di infertilità resta inspiegata.

29 Cumulative Spontaneous Live Birth Rates Reference LBR Primary care Snick, % Secondary care Collins, % Post-secondary secondary care Evers, % LBR = Spontaneous live birth rate after 12 months of expectant management

30 Unexplained Subfertility: Likelihood of Pregnancy Among Untreated Couples 3x IVF 52% Collins, 1989

31 E per il futuro?

32 ROS Reactive oxygen species

33 An amazingly large number of genes (approximately 1 in 25 of all mammalian genes) are specifically expressed in the male germline, exemplifying the complexity of the spermatogenic process and indicating that mutations in thousands of different genes could cause male infertility. It is likely that this complexity contributes to the large number of unresolved idiopathic infertility cases in male humans.

36 New techniques for assessment of oocyte and embryo quality Copyright restrictions may apply. Devroey, P. et al. Hum Reprod Update : ; doi: /humupd/dmp012

37 Eppig et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99:2890. Li et al. Mol Hum Reprod. 2008;14:673. Factors Promoting Oocyte Competence Oocyte-cumulus cumulus feedback loop is required to regulate normal development Hence, phenotype of cumulus cells is not only required for oocyte competence but reflects that competence Gene expression profile or the proteome of cumulus cells may reveal novel biomarkers of oocyte quality Proteins and other secretory products of granulosa cells in follicular fluid reflect the maturational state of the follicle, but are less valuable for gauging oocyte quality GDF9, BMP15, FGF8 Oocyte KL SMAD 2/3, etc Cumulus Cell Gene expression HAS2, PTGS2, GREM1, etc

38 Ci sono più cose al mondo, caro Orazio, di quante non ne sogni la tua filosofia

39 Struttura Semplice Fisiopatologia Preconcezionale e Prenatale Ginecologi Andrologi Biologi Psicologa Infermiere D.Colia F.Delfino L.Pedretti A.Casarico L.Capponi C.Bottazzi G.Orengo S.Gattone S.Ciocchi Grazie per l attenzione

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