Tumori stromali gastrointestinali Un ampio spettro di presentazioni cliniche

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1 Tumori stromli gstrointestinli Un mpio spettro di presentzioni cliniche FABIO PACELLI,FAUSTO ROSA,VALERIO PAPA,ANTONIO PIO TORTORELLI,ALEJANDRO MARTIN SANCHEZ, MARCELLO COVINO,LUIGI SOFO,GIOVANNI BATTISTA DOGLIETTO Divisione di Chirurgi Digestiv - Diprtimento di Scienze Chirurgiche - Università Cttolic del Scro Cuore - Rom Divisione di Medicin d Urgenz - Diprtimento di Emergenz e Accettzione - Università Cttolic del Scro Cuore - Rom Corrispondenz : Prof. Fio Pcelli - Diprtimento di Scienze Chirurgiche - Istituto di Clinic Chirurgic, Divisione di Chirurgi Digestiv - Università Cttolic del Scro Cuore - Lrgo A. Gemelli, Rom Rissunto I tumori stromli gstrointestinli (GIST), seene entità nosologiche rre, sono le neoplsie mesenchimli più frequenti che colpiscono il trtto gstrointestinle. Seene le sedi più frequenti di insorgenz sino lo stomco e l intestino, i GIST possono mnifestrsi in qulunque trtto dell pprto gstroenterico, dll esofgo l colon-retto; possiili nche le loclizzzioni omentli, mesenteriche e retroperitoneli. Lo scopo del presente lvoro è presentre l personle esperienz nel trttmento dei GIST, con prticolre riferimento ll mpio spettro di presentzioni cliniche di tle ptologi e lle reltive impliczioni terpeutiche. Il presente lvoro h nlizzto in mnier retrospettiv 27 csi di GIST, giunti ll nostr osservzione tr il 1993 e il 2005, prendendo in esme l presentzione e il decorso clinico, il trttmento chirurgico e le crtteristiche istoptologiche di tutti i pzienti. Le vriili nlizzte sono stte: crtteristiche cliniche e morfologiche delle neoplsie, dti demogrfici, tipo di trttmento e decorso postopertorio. Tutti i pzienti sono stti sottoposti follow-up clinico e/o telefonico per l vlutzione dell soprvvivenz distnz. L sede dei tumori è risultt essere l esofgo in 1 cso, lo stomco in 14, l intestino tenue in 7, il colon-retto in 2 e il peritoneo in 3 csi. Tutti i pzienti rruolti in questo studio hnno eneficito di un trttmento chirurgico rdicle. In 7 csi, l exeresi chirurgic è stt llrgt lle strutture ntomiche dicenti. Non sono stte registrte complicnze mggiori o csi di mortlità postopertori. Al followup, 22 pzienti sono risultti vivi, mentre 5 sono deceduti: 3 per recidiv neoplstic e ltri 2 per cuse diverse. L soprvvivenz medin è stt pri 36 mesi. L soprvvivenz tturile 3 e 5 nni è stt dell 89.7% e del 67.8%, rispettivmente. Di risultti del presente lvoro emerge come i GIST possono presentrsi con un mpio spettro di mnifestzioni cliniche. L sede del tumore condizion si Introduzione Nonostnte l loro rrità, i tumori stromli gstrointestinli (GIST, gstrointestinl stroml tumour) sono i tumori mesenchimli più comuni del trtto gstrointestinle. Derivno dll cellul interstizile di Cjl e, seene le sedi più frequenti di insorgenz sino lo stomco (65%) e l intestino (25%), possono mnifestrsi in qulunque trtto dell pprto gstroenterico, dll esofgo (5% circ) l colon-retto (5-10%); possiili nche le loclizzzioni omentli,mesenteriche e retroperitoneli 1-3. Lo scopo del presente lvoro è presentre l personle esperienz nel trttmento dei GIST, con prticolre riferimento ll mpio spettro di presentzioni cliniche di tle ptologi e lle reltive impliczioni terpeutiche. 771

2 Chirurgi Itlin vol. 59 n. 6 pp Mterili e metodi Nel periodo , presso l Divisione di Chirurgi Digestiv dell Università Cttolic del Scro Cuore di Rom sono stti sottoposti trttmento chirurgico con intento curtivo 27 pzienti porttori di GIST.L dignosi di GIST è stt post sull se dei seguenti requisiti: ntur mesenchimle del tumore, uiczione nel trtto gstrointestinle e un popolzione cellulre costitutiv cellule fuste o epitelioidi immunorettive per CD 117. L sogli di cellule mrcte per formulre un dignosi di GIST è stt del 10%, come in precedenz riportto 4.Sono stte rivlutte le sezioni di routine con emtossilin-eosin per verificre l dignosi istologic; sono stte tglite sezioni d inclusioni rppresenttive uno spessore costnte di 5 μm per ulteriori indgini. Sono stte escluse dllo studio neoplsie muscolri lisce (desmin-positive, CD 117-negtive) e schwnnine (S-100-positive, CD 117-negtive) 5. l impostzione terpeutic (utilizzzione dell imtini mesilto scopo neodiuvnte), si l tttic chirurgic (esecuzione di resezioni tngenzili o demolizioni più mpie). Prole chive: tumori stromli gstrointestinli, imtini mesilto Summry Gstrointestinl stroml tumours: rod spectrum of clinicl presenttions. F. Pcelli, F. Ros, V. Pp, A.P. Tortorelli, A.M. Snchez, M. Covino, L. Sofo, G.B. Doglietto Gstrointestinl stroml tumours, though rre, re the most common mesenchyml neoplsms ffecting the gstrointestinl trct. The most frequent sites of origin re the stomch nd the smll owel, ut they cn occur nywhere in the gstrointestinl trct. Mesenteric nd retroperitonel forms hve een descried. The Authors present their personl experience with the tretment of gstrointestinl stroml tumours, with prticulr reference to the rod spectrum of clinicl presenttions nd to the consequent therpeutic implictions. We report on retrospective nlysis of the clinicl presenttions nd courses, surgicl mngement nd pthologicl fetures of 27 ptients with such tumours treted in our institution from 1993 to The vriles nlysed were the morphologicl nd clinicl chrcteristics of the tumours, demogrphic dt, type of surgicl tretment nd postopertive course. Long-term survivl ws evluted on the sis of clinicl nd/or telephonic follow-up in ll ptients. One tumour ws locted in the oesophgus, 14 in the gstric re, 7 in the smll owel, 2 in the colon-rectum, nd 3 in the peritoneum. All ptients studied received rdicl surgicl tretment. In 7 ptients surgicl resection ws extended to other orgns. No postopertive mortlity or mjor postopertive complictions were oserved. Twenty-two ptients re still live t follow-up. Three ptients died s result of neoplstic relpse nd 2 of other cuses. The medin survivl ws 36 months. The cturil 3- nd 5-yer survivl rtes were 89.7% nd 67.8%, respectively. Our experience indictes tht the site of origin of gstrointestinl stroml tumours with their rod spectrum of clinicl presenttions my influence oth the therpeutic choice (neodjuvnt utilistion of imtini mesylte) nd the surgicl tretment (wedge resection vs enlrged opertions). Key words: gstrointestinl stroml tumours, imtini mesylte Chir Itl 2007; 59, 6: Per le indgini immunoistochimiche sono stti utilizzti nticorpi per CD 117 (policlonle di coniglio) e desmin (DAKO, Glostrup, Dnimrc), e CD 34 e S-100 (YLEM,Avezzno,Itli) 5. L nlisi h preso in considerzione i seguenti fttori: crtteristiche demogrfiche, sede e dimensione dell neoplsi, morfologi cellulre, tipo di intervento, morilità postopertori,soprvvivenz distnz. Tutti i soggetti sono stti sottoposti un follow-up (clinico e/o telefonico) per l vlutzione dell soprvvivenz distnz. Nessun pziente è stto perso l followup. Risultti In totle sono giunti ll nostr osservzione 27 csi di GIST.L sede dell neoplsi è risultt essere: l esofgo (1 cso), lo stomco (14 csi), l intestino tenue (7 csi: 2 duodeno, 2 digiuno, 3 ileo), il colon-retto (2 csi) e il peritoneo (3 csi). Nell T. I sono indicte le crtteristiche demogrfiche e ntomoptologiche, l sede, il tipo di intervento e l soprvvivenz distnz dei pzienti inclusi nello studio. L mortlità opertori è stt null; l incidenz di complicnze postopertorie è stt del 22.2 %: 2 csi di versmento pleurico sinistro,1 cso di focolio polmonre,2 csi di nemizzzione e 1 cso di emoperitoneo,tutti trttti efficcemente con terpi conservtiv. Un pziente è stto sottoposto terpi con imtini mesilto scopo neodiuvnte, 7 pzienti (25.9%) hnno effettuto terpi diuvnte. 772

3 Tumori stromli gstrointestinli T. I. Crtteristiche demogrfiche, ntomoptologiche, tipo di intervento, follow-up. Pziente Età Sesso Morfologi Sede Dimensioni Tipo di intervento Soprvvivenz cellulre (cm) (mesi) 1 78 M Fuste Stomco 5.7 Gstrectomi sutotle M Fuste Stomco 4.5 Gstrectomi totle M Fuste Stomco 23 Wedge resection gstric 38** 4 69 M Epitelioidi Stomco 7 Gstrectomi sutotle 48** 5 70 F Fuste Stomco 11 Gstrectomi totle F Epitelioidi Stomco 6 Gstrectomi sutotle F Fuste Stomco 12 Gstrectomi totle 36** 8 78 F Fuste Retto e colon 5/7/2 Emicolectomi destr + resezione nteriore M Fuste Ileo 15 Resezione ilele + resezione di sigm F Fuste Stomco 3 Wedge resection gstric M Fuste Esofgo 5 Enuclezione F Epitelioidi Stomco 9 Gstrectomi totle 16* M Epitelioidi Stomco 4 Wedge resection gstric M Fuste Duodeno 3 Wedge resection duodenle F Fuste Stomco 6.5 Wedge resection gstric M Fuste Digiuno 9 Resezione digiunle M Fuste Ileo 1 Resezione ilele M Fuste Ileo 10 Resezione ilele F Fuste Stomco 3 Wedge resection gstric M Fuste Peritoneo 25 Asportzione mss + wedge resection 24 colic e gstric F Fuste Colon 1 Emicolectomi sinistr F Fuste Peritoneo 12.5 Asportzione mss + omentectomi M Epitelioidi Stomco 11 Gstrectomi sutotle M Epitelioidi Stomco 17 Gstrectomi sutotle F Fuste Duodeno 8 Duodenoceflopncresectomi F Fuste Peritoneo 11 Asportzione mss + resezione colic + wedge resection gstric 38* F Fuste Digiuno 2.7 Resezione digiunle 48 *Pzienti deceduti per recidiv neoplstic. **Pzienti deceduti per ltre cuse. 773

4 Chirurgi Itlin vol. 59 n. 6 pp Al follow-up, 22 pzienti sono risultti vivi,mentre 5 pzienti sono deceduti:3 per recidiv neoplstic e ltri 2 per cuse diverse. L soprvvivenz medin è stt pri 36 mesi. L soprvvivenz tturile 3 e 5 nni è stt dell 89.7% e del 67.8%, rispettivmente (Fig.1). Discussione L interesse per i GIST è notevole; d un prte, inftti, l incidenz di tli forme è ndt umentndo grzie ll diffusione delle metodiche di immunoistochimic e microscopi elettronic 6,7 che hnno consentito di clssificre come GIST neoplsie in pssto definite come leiomiosrcomi o tumori origine nervos, dll ltr perché tle ptologi costituisce un moderno modello di terpi molecolre del cncro. Si st ssistendo inftti, negli ultimi nni, un crescit esponenzile degli studi clinici e dell reltiv lettertur sull uso dell imtini mesilto, iniitore selettivo dell protein Kit, prticolrmente efficce nel trttmento dei GIST Survivl proility Follow-up Fig.1. Soprvvivenz tturile dei 27 pzienti ffetti d tumore stromle gstrointestinle (GIST) sottoposti resezione chirurgic. In tle mito, nonostnte l vlenz terpeutic e le induie potenzilità del frmco, ttulmente l vglio di studi prospettici controllti si in un mito diuvnte si nelle forme metsttiche 10,16-20, isogn sottolinere come il trttmento chirurgico i un ruolo crdine nell pproccio lle forme primitive, loclizzte, per le quli rppresent l unic possiilità di cur Time (months) (T. II). Un resezione mcroscopic complet risult inftti possiile circ nell 85% dei pzienti con tumore primitivo loclizzto con mrgini microscopici negtivi riscontrili nel 70-95% dei csi completmente resecti. Ciò nonostnte, l osservzione che circ il 50% dei soggetti resecti sviluppi un recidiv e che l soprvvivenz medi è nch ess del 50% sottoline il po- T. II. Risultti del trttmento chirurgico rdicle per i GIST primitivi, loclizzti. Autore Anno N. Follow-up N. (%) con Soprvvivenz medino recidiv 5 nni (mesi) De Mtteo (40%) 54% DSS Crosy (43%) 42% OS Pierie (41%) 42% OS Fujimoto (11%) 93% OS Lnger (27%) DSS = disese-specific survivl; OS = overll survivl. 774

5 Tumori stromli gstrointestinli tenzile di mlignità di tle neoplsi.in ccordo ll lettertur, i fttori prognostici più importnti sono costituiti dlle dimensioni del tumore e dl numero di mitosi che rppresentno un metodo per vlutre il potenzile di mlignità dei GIST,suddividendoli in forme presuntivmente enigne, intermedie e proilmente mligne 27. Deve però essere sottolinet nche l vlenz prognostic rppresentt dll tto chirurgico, il cui rpporto costo/eneficio è strettmente correlto ll sede del tumore. È inftti ormi dimostrto come ogni sforzo de essere indirizzto ottenere mrgini di resezione lieri d mltti e come, d ltro cnto, l llrgmento dei limiti di resezione non Fig. 2. GIST prtenz dl versnte ntimesenterico di un ns ilele sportto medinte resezione dell ns ilele coinvolt e il mesentere corrispondente (). GIST prtenz dl ginocchio duodenle inferiore ( ) sportto medinte wedge resection (). si correlto un umento di soprvvivenz e quindi non si strettmente necessrio 28,29. È quindi evidente che per loclizzzioni gstriche o intestinli,l tto chirurgico può gevolmente (nche ttrverso un wedge resection o un piccol resezione segmentle) relizzre gli oiettivi prefissti: minim demolizione d orgno, mrgini microscopici indenni, preservzione dell cpsul tumorle (Fig. 2). In cso di loclizzzioni esofgee, duodenli o rettli, invece, lo scopo di ottenere mrgini lieri ll esme definitivo può risultre impossiile, oppure può comportre di necessità un scrificio d orgno e/o di funzionlità. L sede dei GIST,che come si evince dll presente csistic hnno un mpi vriilità di presentzioni cliniche (Figg.3,4 e 5),è quindi un fttore prognostico importnte 30 del qule il chirurgo deve tenere conto ll tto dell progrmmzione dell strtegi opertori. Tle considerzione h due importnti impliczioni cliniche. L prim concerne un prticolre spetto terpeutico qule l ttuzione di un eventule terpi neodiuvnte con imtini; se inftti non è stt ncor dimostrt d studi clinici controllti l efficci del frmco in tle mito 28,31,esistono situzioni nelle quli (Fig. 6) l riduzione dimensionle del tumore può vere importnti impliczioni chirurgiche umentndo notevolmente le possiilità di resecilità. L second invece h un crttere più generle:nel sospetto di un GI- ST gstrico o intestinle, specie se di piccole dimensioni e quindi di tteggimento enigno o enignoide, è possiile un efficce cur chirurgic nell mggior prte dei Centri, nche ttrverso un pproccio lproscopico, qulor 775

6 Chirurgi Itlin vol. 59 n. 6 pp tmente specilistic che può essere fornit solo in Centri terziri di riferimento nei quli l integrzione tr chirurgo e oncologo medico può migliorre l possiilità l esperienz del tem chirurgico si consolidt; nelle ltre loclizzzioni, invece, le impliczioni chirurgiche, prognostiche e terpeutiche, impongono un cur ldi cur di un ptologi che, con l ccumulrsi delle conoscenze,si rivel molto più insidios di qunto erronemente sostenuto nche in un recente pssto 29. c d Fig. 3. Voluminos neoformzione proile prtenz dl grnde omento (, ) con multipli noduli stelliti (c) che viene sportt en loc con il colon trsverso e resezione tngenzile dello stomco. Preprto chirurgico: mucos colic integr (d). L esme istologico definitivo h documentto un tumore stromle gstrointestinle cellule fuste, con spetti differenzitivi di tipo tumore gstrointestinle del sistem nervoso utonomo (GANT). 776

7 Tumori stromli gstrointestinli c Fig. 4. Multipli GIST colici () e rettli (). Preprto chirurgico l termine di emicolectomi destr llrgt e di resezione nteriore del retto (c). Fig. 5. GIST mesogstrico inglonte multiple nse ileli (). Preprto chirurgico: sportzione dell neoplsi (dimetro mssimo 15 cm) en loc con le nse ileli coinvolte (). 777

8 Chirurgi Itlin vol. 59 n. 6 pp c Fig. 6. Voluminoso GIST solido prtenz dl duodeno che inglo l test del pncres e l ven mesenteric superiore (). Al termine del trttmento con imtini mesilto scopo neodiuvnte si document nett riduzione volumetric dell mss, necrosi cogultiv centrle e ripristino del pino di clivggio con l ven mesenteric superiore (). Preprto chirurgico l termine di intervento di duodenoceflopncresectomi: neoplsi duodenle prevlente sviluppo esofitico, componente epitelioide (c). Biliogrfi 1. Allnder SV, Nupponen NN, Ringner M, Hostetter G, Mher GW, Golderger N, Chen Y, Crpten J, Elkhloun AG, Meltzer PS. Gstrointestinl stroml tumors with KIT muttions exhiit remrkly homogeneous gene expression profile. Cncer Res 2001; 61: Nielsen TO, West RB, Linn SC, Alter O, Knowling MA, O Connell JX, Zhu S, Fero M, Sherlock G, Pollck JR, Brown PO, Botstein D, vn de Rijn M. Moleculr chrcteriztion of soft tissue tumours: gene expression study. Lncet 2002; 359: Segl NH, Pvlidis P, Antonescu CR, Mki RG, Nole WS, De Sntis D, Woodruff JM, Lewis JJ, Brennn MF, 778 Houghton AN, Cordon-Crdo C. Clssifiction nd sutype prediction of dult soft tissue srcom y functionl genomics. Am J Pthol 2003; 163: Miettinen M, Soin LH, Srlomo-Rikl M. Immunohistochemicl spectrum of GISTs t different sites nd their differentil dignosis with reference to CD 117 (KIT). Mod Pthol 2000; 13: Pcelli F, Tortorelli AP, Pp V, Ricci R, Cstri F, De Gregorio A, Prete FP, Doglietto GB. Gstrointestinl stroml tumours of the stomch: personl experience. Chir Itl 2005; 57: Ricci R, Mggino N, Cstri F, Rinelli A, Murzio M, Pcelli F, Potenz AE, Vecchio FM, Lrocc LM. Role of PTEN in gstrointestinl stroml tumor progression. Arch Pthol L Med 2004; 128: Ricci R, Aren V, Cstri F, Mrtini M, Mggino N, Murzio M, Pcelli F, Potenz AE, Vecchio FM, Lrocc LM. Role of p16/ink4 in gstrointestinl stroml tumor progression. Am J Clin Pthol 2004; 122: Hirot S, Isozki K, Moriym Y, Hshimoto K, Nishid T, Ishiguro S, Kwno K, Hnd M, Kurt A, Tked M, Muhmmd Tunio G, Mtsuzw Y, Knkur Y, Shinomur Y, Kitmur Y. Gin-of-function muttions of c-kit in hu-

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