Gruppo di Studio per la Diagnosi e la Terapia dei Difetti della Differenziazione Sessuale

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1 Riunione del Gruppo Italiano di Studio sui DSD It-DSD Study Group Roma - 28 Settembre 2013 Gruppo di Studio per la Diagnosi e la Terapia dei Difetti della Differenziazione Sessuale

2 L.S., 2 anni Anamnesi Paziente di 2 anni, allevata nel sesso femminile Anamnesi patologica prossima: alla nascita la madre notava tumefazione inguinale, che non veniva sottoposta ad approfondimenti Tale tumefazione si ripresentava periodicamente, più spesso a dx, per cui il curante la inviava a visita chirurgica pediatrica La madre, dall età di un anno, notava ipertrofia clitoridea, con frequenti erezioni Ci viene inviata dall ambulatorio di Chirurgia Pediatrica per tumefazione inguinale dx riducibile e marcata ipertrofia clitoridea

3 L.S., 2 anni Anamnesi Anamnesi familiare: familiare genitori di nazionalità rumena, non consanguinei, in buona salute Madre: menarca 12 anni, cicli mestruali regolari, non ipotricosi, un aborto spontaneo nel I trimestre Padre con pubertà decorsa regolarmente, epoca non nota Un fratello di un mese, in a.b.s. Non familiarità per morti neonatali inspiegate, infertilità, ovaio policistico, iperandrogenismo, anomalie dei genitali o dello sviluppo puberale

4 L.S., 2 anni Anamnesi Anamnesi fisiologica: fisiologica II gravidanza decorsa regolarmente, se non per comparsa di acne Ecografie ostetriche nella norma Nata a termine da parto eutocico PN 4,75 kg L 55 cm Periodo neonatale nella norma Accrescimento regolare intorno al centile, con TG al Anamnesi patologica remota: nessun problema di rilievo da segnalare

5 L.S., 2 anni Esame obiettivo Condizioni buone Altezza 92 cm (97, 90 ) E.O. generale nella norma, assenza di altre stigmate malformative Ipospadia perineale con clitoride di dimensioni aumentate (lunghezza circa 2.5 cm) Gonadi palpabili in sede inguinale bilateralmente Tendenza alla fusione delle piccole labbra con aumento della distanza ano-genitale ed alla scrotalizzazione delle grandi labbra

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7 L.S., 2 anni Indagini strumentali Ecografia pelvica: pelvica nel canale inguinale dx, al 1/3 medio-sup, area ovoidale mobile alla compressione di 13 x 5.5 mm, ad ecostruttura testicolare. Struttura simile, di 10 x 4 mm, nel canale inguinale sin, al 1/3 medio-inf. Si apprezza porzione collabita di canale vaginale. Contigua piccola struttura di DL 1.2 cm, come per utero ipoplasico-atrofico. Non evidenti le ovaie.

8 L.S., 2 anni Indagini ormonali Esame basale LH 0.18 mu/ml FSH 3.04 mu/ml T < 0.1 ng/ml 0.8 ng/ml Δ4-A < 0.1 ng/ml < 0.1 ng/ml DHT 23.4 pg/ml** Inibina B pg/ml AMH 19.4 ng/ml*** DHEAS < 15 mcg/dl 17α-OH-Progesterone 0.08 ng/ml * hcg 3500 U/m2, prelievo eseguito dopo 72 ore ** rapporto T/DHT = 4.3 *** v.n ; < 8.9 dopo stimolo *

9 L.S., 2 anni Indagini genetiche Cariotipo su sangue periferico, analizzate 100 metafasi: 46,XY

10 L.S., 2 anni Indagini genetiche molecolari Analisi molecolari del gene SRY: SRY presenza del gene, assenza di mutazioni Analisi molecolare del gene AR: AR assenza di mutazioni patogenetiche note. Si segnala la presenza in emizigosi della variante c.639g>a (p.glu213glu) Analisi molecolare del gene SRD5A2: SRD5A2 assenza di mutazioni patogenetiche note. Si segnala la presenza in omozigosi delle varianti c.265c>g (p.l89v) e c t>c (c.ivs1+15t>c) Analisi molecolare del gene NR5A1 (SF1): (SF1) in corso

11 L.S., 2 anni Indagini strumentali invasive Cistoscopia Indagine eseguita con cistoscopio 8 Fr. Vescica di normale morfologia, collo vescicale tipico Uretra di tipo femminile A circa 0.5 cm dal meato perineale si reperta orifizio dorsale che comunica con una cavità vaginale di discrete dimensioni Non si apprezza con certezza un muso di tinca, ma più verosimilmente un restringimento craniale della cavità mülleriana

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15 L.S., 2 anni Indagini strumentali invasive Videolaparoscopia Indagine eseguita con trocar 5 Fr. Si apprezzano, in sede pelvica, da ambo i lati i deferenti che si impegnano con i relativi vasi spermatici nell orifizio inguinale interno, ove si repertano le gonadi con morfologia testicolare. In sede mediana non si apprezza la presenza di utero.

16 L.S., 2 anni Valutazione psicologica

17 L.S., 2 anni Ipotesi patogenetiche Si tratta di paziente affetto da DSD 46,XY con scarsa virilizzazione. Ipotesi: 1. Disgenesia gonadica parziale? 2. Difetto biosintetico degli androgeni? 3. Resistenza agli androgeni?

18 L.S., 2 anni Ipotesi patogenetiche Disgenesia gonadica parziale Pro Contro anatomia genitali ext volume e posizione testicolare risposta subnormale del T all hcg AMH, InB nella norma negatività indagini molecolari normalità derivati wolffiani indagini genetiche neg.

19 L.S., 2 anni Ipotesi patogenetiche Difetto biosintetico degli androgeni Pro Contro anatomia genitali ext dosaggi ormonali nella norma AMH, InB nella norma SDR5A2 neg risposta subnormale del T all hcg normalità derivati wolffiani

20 L.S., 2 anni Ipotesi patogenetiche Resistenza agli androgeni Pro Contro Anatomia genitali ext AR neg. volume e posizione testicolare Risposta subnormale T all hcg assenza dell utero AMH, InB nella norma normalità derivati wolffiani

21 LO PSICOLOGO PRIMA VISITA PRIMO COLLOQUIO Presenti la mamma, la piccola paziente ed il fratellino di pochi giorni. Qualche difficoltà linguistica, ma non eccessiva. La mamma è molto nervosa e preoccupata e fin da subito tutti noi dell équipe ci adoperiamo per accoglierla (anche nella gestione del piccolo) Anche la paziente è abbastanza nervosa e spaventata, e quindi si muove nello spazio, tocca tutto, fa capricci ed impedisce che la comunicazione sia fluida

22 Durante la raccolta anamnestica e lo studio della documentazione portata dalla mamma, è possibile osservare bene la bambina ed il suo comportamento. E molto alta e magra e si muove per alcuni versi goffamente. In generale sembra un maschio con i capelli lunghi biondi a caschetto, mollettine varie molto vezzose, vestito da femmina, anch esso molto vezzoso, pieno di balze e fiocchi, scarpe di vernice.

23 Il tutto stona con l aspetto ed il comportamento della bambina, tanto da far supporre che l abbigliamento sia scelto appositamente ostentatamente ed eccessivamente femminile a compensare il comportamento (in realtà, forse, si ottiene l effetto contrario, perché la distonia salta agli occhi).

24 Nei modi di comunicare, appare più maschile il comportamento risulta aggressivo e materiale, più consono ad un bambino che ad una bambina. Lo sguardo manifesta lo spavento con la sfida e si lamenta in continuazione, cercando di portare via la mamma dalla stanza, o disturbando il fratellino che dorme. Nonostante il tentativo di tutti, la bambina non accetta un contatto di nessun tipo.

25 Alle domande rivolte alla mamma per comprendere il ruolo di genere, quest ultima risponde confermando la nostra impressione: sia loro come familiari che a scuola, sottolineano una scelta prevalente di giochi maschili ed una modalità generalmente più maschile, anche se non disdegna momenti di contatto con la mamma nei quali si dedica alle attività con lei (cucinare, pulire ecc.).

26 LA VISITA La visita, anche se condotta con le dovute cautele, prendendoci tutto il tempo necessario, risulta molto complicata e faticosa (per la situazione descritta), sia per l équipe, che per la paziente che per la mamma. Anche in questo frangente, le sue modalità di protesta appaiono particolarmente aggressive, più in linea con il maschile. La mamma è esausta e la nostra attenzione è rivolta a sostenerla con i due bambini, mamma che comincia a dare segni di cedimento.

27 Alla fine della visita, la bambina è veramente furente, e cerca in tutti i modi di portare via la mamma, aumentando il grado di disturbo.

28 E molto spaventata dalla comunicazione, chiede ulteriori spiegazioni (più volte ripete le stesse domande) dando prova dello stress che sta vivendo al momento e dell innalzarsi del livello di ansia. Mostra chiaramente il suo completo rifiuto nell eventualità di una riassegnazione al maschile, alla quale noi rispondiamo in termini probabilistici.

29 «E ancora tutto da definire, e faremo del tutto per arrivare al più presto ad una definizione ed una comunicazione chiara. Qualunque sia il risultato delle indagini, e quindi l iter suggerito (dalle linee guida) ne parleremo insieme, definiremo e programmeremo insieme il da farsi. In questo momento non abbiamo informazioni sufficienti per propendere né per il femminile, né per il maschile.» Spieghiamo di nuovo la problematica e la difficoltà di inquadramento, tale da richiedere ulteriori indagini diagnostiche.

30 La mamma appare disperata e la nostra preoccupazione è sulla sua resistenza a questa situazione stressante. Per questo motivo la preghiamo, in futuro, di venire sempre con suo marito, per poter affrontare di volta in volta le informazioni che avremo e per decidere congiuntamente (mamma e papà, più équipe) Di fronte ai primi dati raccolti durante la visita, considerando verosimilmente anche gli esisti degli esami nella sessa direzione, ci troviamo di fronte ad una situazione molto delicata.

31 COLLOQUI SUCCESSIVI. Nei colloqui successivi sono sempre presenti entrambi i genitori. Le indagini proseguono, ma non sono sufficienti a definire una linea preferenziale di assegnazione del sesso. Nel frattempo le osservazioni iniziali di una bambina mascolina si confermano, sia per nostra osservazione diretta, che dal racconto dei genitori.

32 CONSIGLIAMO LORO, PER IL BENE DELLA BAMBINA, DI LASCIARLA LIBERA DI ESPRIMERSI E DI NON REPRIMERE NESSUN SUO COMPORTAMENTO CHE POSSANO GIUDICARE ANOMALO PER UN SOGGETTO DI SESSO FEMMINILE. LADDOVE NON FOSSE CERTA L ASSEGNAZIONE DAL PUNTO DI VISTA CLINICO, SARANNO PROPRIO I SUOI COMPORTAMENTI AD ORIENTARCI VERSO UNA O L ALTRA SCELTA.

33 I genitori, che inizialmente escludevano completamente la possibilità di una eventuale assegnazione al sesso maschile, nel tempo non hanno più espresso un assoluto dissenso, anche se appaiono e si dichiarano spaventati e dubbiosi rispetto all eventualità.

34 OSSERVAZIONI Al momento attuale non esistono ancora evidenze cliniche che possano farci orientare verso l uno o l altro sesso; I genitori propendono per sesso femminile; Il gender role appare al momento attuale prevalentemente di tipo maschile; Se non subentrano elementi nuovi da eventuali indagini cliniche genetiche, di fatto non è possibile da parte dell équipe definire il sesso sulla base di dati clinici supportati da linee guida internazionali.

35 Ne consegue che la scelta migliore risulti essere quella di non intervenire chirurgicamente in nessun modo sul soggetto, per via della irreversibilità delle manovre chirurgiche, fino a definizione del caso. La scelta migliore che l équipe possa fare al momento risulta, a nostro parere, quella di osservare nel tempo la bambina ed attendere che il suo comportamento si faccia più esplicito fino a fare emergere una scelta personale.

36 Nel frattempo sarà fondamentale il sostegno ai genitori. Il rischio che possano uscire dal canale di cura esiste, come in tutte le situazioni nelle quali i genitori, temono che i clinici possano forzare verso una diversa direzione rispetto alla propria scelta.

37 Quindi è importante mantenere una attenta osservazione alla famiglia nel complesso, dando sostegno ai genitori, osservando la bambina e condividendo con loro quanto via via si andrà delineando nel tempo. Rispetto alla bambina, durante il suo sviluppo, aumentando la consapevolezza della sua condizione e la possibilità di esplicitare pensieri e sensazioni, sarà possibile delineare un quadro più preciso per arrivare ad una definizione più consona.

38 L.S., 2 anni Follow-up Osservazione clinica con cadenza semestrale Obiettivo: cogliere precocemente un eventuale orientamento di genere diverso dal sesso di allevamento Astensione da ogni atto chirurgico fino a definizione del quadro diagnostico Ulteriori indagini diagnostiche?

39 Gene AR e AIS clinicamente definita. Limitata capacità diagnostica del test genetico However, we highlight in this article that a substantial number of individuals possessing a typical androgen insensitivity syndrome (AIS) phenotype do not appear to have any mutations in the sequenced regions of their AR.

40 Gene AR e AIS clinicamente definita. Limitata capacità diagnostica del test genetico correlata a: Mutazioni di AR localizzate in regioni non codificanti? Next-generation sequencing (NGS)

41 Mutazione/i in altro gene? NR5A1 17βHSD3 MAMLD1 next-generation sequencing (NGS)

42 Fenocopia?

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