ANTIPERTENSIVI (2) β-bloccanti. Sono antagonisti competitivi dei recettori β adrenergici

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1 ANTIPERTENSIVI (2) β-bloccanti Sono antagonisti competitivi dei recettori β adrenergici Alcuni di essi sono agonisti parziali dei recettori β adrenergici

2 profilo e proprietà farmacologiche dei β-bloccanti: antagonizzano le risposte mediate dai recettori β -adrenergici.

3 β-bloccanti La prima molecola β-bloccante prototipo dell intera classe di questi composti, 50 anni fa. Negli anni successivi, sintetizzate numerose altre molecole dotate di differenti proprietà farmacologiche. Caratterizzate da: 1. Selettività recettoriale 2. Parziale attività β-agonista 3. Parziale blocco α-recettori 4. Azione stabilizzante di membrana 5. Proprietà vasodilatanti 6. Proprietà farmacocinetiche

4 CLASSIFICAZIONE FARMACODINAMICA DEI β BLOCCANTI β-bloccanti PRIVI DI SELETTIVITA RECETTORIALE (β1/β2) (PROPRANOLOLO; NADOLOLO; TIMOLOLO; PINDOLOLO) β- BLOCCANTI SELETTIVI PER I RECETTORI β1 (CARDIOSELETTIVI) (METOPROLOLO; ATENOLOLO, ESMOLOLO; ACEBUTOLO) β- BLOCCANTI DOTATI DI ATTIVITA SIMPATICOMIMETICA INTRINSECA (I.S.A.) (PINDOLOLO; ACEBUTOLOLO) β-bloccanti con attività VASODILATANTE PERIFERICA (LABETALOLO; CERVEDIOLO; NEBIVOLOLO); ALCUNI SONO ANCHE α1 ANTAGONISTI

5 α 1 antag α 1 antag

6 Beta-bloccanti non selettivi Propranololo Nadololo Timololo frequenza contrattilità conduzione A- V vasocostrizione arterie muscolari resistenze periferiche β 1 β 2 liberazione di renina Proteina G Adenilato-ciclasi AMPc ATP Proteina G Adenilato-ciclasi AMPc ATP broncocostrizione secrezione di umor acqueo Bisoprololo Betaxololo Atenololo Metoprololo Beta-bloccanti β 1 selettivi inibizione della glicogenolisi

7 PRINCIPALI EFFETTI DEGLI ANTAGONISTI DEI β RECETTORI ADRENERGICI β 1 β 2 Frequenza cardiaca diminuita Velocità di conduzione A-V rallentata Aumento resistenze vie aeree (precipitazione attacchi di asma) Effetto inotropo negativo: diminuzione della gittata cardiaca Consumo di ossigeno miocardico diminuito Vasocostrizione arterie muscolari Pressione arteriosa ridotta Diminuzione gluconeogenesi e glicogenolisi Ridotta liberazione di renina Ridotta secrezione di umor acqueo Diminuzione dei tremori indotti dalle catecolamine

8 EFFETTI CARDIOCIRCOLATORIO INDIVIDUI NORMALI = Blocco β recettori provoca minimi effetti sulla funzione cardiaca EFFETTO >>>> QUANDO IL CONTROLLO SIMPATICO E ELEVATO STRESS ESERCIZIO FISICO SITUAZIONI PATOLOGICHE DA ECCESSO DI STIMOLAZIONE SIMPATICA (Ipertensione)

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11 AVVERTENZE e CONSIDERAZIONI (1) SELETTIVITÀ La selettività per i recettori β1- adrenergici è una proprietà relativa e dose-dipendente. I bloccanti β 1 -selettivi hanno maggior significato terapeutico nei pazienti con rischio legato all'inibizione dei recettori β 2 : Broncodilatazione e regolazione del metabolismo Dosi elevate di β1-bloccanti selettivi possono produrre un'inibizione apprezzabile anche dei recettori β2.

12 AVVERTENZE e CONSIDERAZIONI (1) SELETTIVITÀ Rapporto stimato di affinità β1/β2 BISOPROLOLO circa 75/1 ATENOLOLO E BETAXOLOLO circa 35/1 METOPROLOLO circa 20/1 β1 selettivi più comunemente usati, selettività persa nell'uomo a dosi maggiori di: Atenololo Metoprololo Celiprololo 100 mg al giorno 100 mg x due volte al giorno 400 mg al giorno

13 AVVERTENZE e CONSIDERAZIONI (2) β-bloccanti dotati di attività agonista parziale o attività simpaticomimetica intrinseca. (β-bloccanti ISA, Pindololo, Acebutololo ) Gli effetti provocati dai β-isa dipende dall'intensità del tono simpatico al momento della somministrazione.

14 AVVERTENZE e CONSIDERAZIONI (2) β-bloccanti ISA ( Pindololo, Acebutololo ) Attività simpatica elevata (stress, esercizio fisico notevole) attività β-bloccante degli agonisti parziali è predominante rispetto a quella simpaticomimetica intrinseca. Riposo o durante la notte attività simpatica bassa agonisti parziali inducono minori effetti cardio-deprimenti e meno effetti metabolici rispetto alle molecole non dotate di ISA.

15 LA FREQUENZA CARDIACA A RIPOSO E INFLUENZATA IN MANIERA MENO SIGNIFICATIVA DA UN β-bloccante DOTATO DI I.S.A.

16 β-bloccanti La prima molecola β-bloccante prototipo dell intera classe di questi composti, 50 anni fa. Negli anni successivi, sintetizzate numerose altre molecole dotate di differenti proprietà farmacologiche. Caratterizzate da: 1. Selettività recettoriale 2. Parziale attività β-agonista 3. Parziale blocco α-recettori 4. Azione stabilizzante di membrana 5. Proprietà vasodilatanti 6. Proprietà farmacocinetiche

17 AVVERTENZE e CONSIDERAZIONI (3a) Presenza di proprietà AGGIUNTIVE 1. vasodilatanti accessorie (α 1 antagonista) 2. oltre all azione antagonista sui recettori β-adrenergici rappresenta il più recente avanzamento nel settore dei β-bloccanti. I β-bloccanti classici, ed in particolare il propranololo, inducono: aumento resistenze vascolari periferiche in trattamento acuto lieve o modesto aumento durante la terapia prolungata.

18 AVVERTENZE e CONSIDERAZIONI (3b) Gli effetti sulle resistenze periferiche dei β-bloccanti sono attribuibili : 1) aumento tono adrenergico provocato, in via riflessa, dalla diminuzione della gittata cardiaca con conseguente aumento della vasocostrizione mediata dagli α-recettori adrenergici nei vasi. Questo effetto, è sfavorevole in particolare per il loro impiego nell'ipertensione.

19 AVVERTENZE e CONSIDERAZIONI (3c) Per correggere questo aspetto sfavorevole: nuova generazione di molecole β-bloccanti con proprietà vasodilatanti periferiche. Effetto vasodilatante riconducibile a diversi meccanismi d'azione: 1. azione antagonista sui recettori α1-adrenergici 2. stimolazione dei recettori del tipo β2 3. effetti vasoattivi diretti non mediati da recettori Il prototipo di questo gruppo di β-bloccanti è rappresentato: Labetalolo.

20 AVVERTENZE e CONSIDERAZIONI (4) Presenza di proprietà a livello dell eccitabilità di membrana consiste nella capacità di interferire con le correnti ioniche del potenziale d'azione (blocco di canali al potassio) Il prototipo di questo gruppo di β-bloccanti è rappresentato: Sotalolo (RYTMOBETA )

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23 Indicazioni Ipertensione (Stessa efficacia, β 1 -bloccanti) Angina e sindromi coronariche acute Insufficienza cardiaca congestizia (secondaria a disfunzione sistolica del ventricolo sx)* Alcune aritmie Glaucoma (topico) Sintomi ipertiroidismo PINDOLOLO, ACEBUTOLOLO, CARTEOLOLO minor effetto sul metabolismo lipidico. BISOPROLOLO, ATENOLOLO, METOPROLOLO ipertesi fumatori. PROPRANOLOLO, TIMOLOLO, METOPROLOLO, ATENOLOLO ipertesi post-infarto. PROPRANOLOLO, TIMOLOLO, METOPROLOLO profilassi emicrania. Sospensione graduale (fenomeni di rimbalzo) gg Pazienti anziani e afroamericani rispondono meno!!! I cinesi sono piu sensibili e possono richiedere dosi inferiori

24 β blockade in patients with heart failure Effects on total mortality and sudden death US Carvedilol (n=1014) CIBIS-II (n=2647) MERIT-HF (n=3991) Total Sudden Total 17.3% Sudden Total Sudden 3.2% 7.8% 1.7% 3.8% 11.8% 3.6% 6.3% 7.2% 10.8% 6.6% 3.9% p=0.001 p=0.04 p= p=0.001 p= p= Carvedilol Placebo Bisoprolol Metoprolol

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26 I β-bloccanti sono associabili in terapia con altri farmaci antipertensivi come: 1. diuretici (Carmian : ATENOLOLO/CLORTALIDONE) 2. calcio-antagonisti diidropiridinici (Niften : ATENOLOLO/NIFEDIPINA) 3. ACE-inibitori 4. α-bloccanti 5. vasodilatanti diretti.

27 Principali effetti collaterali β-bloccanti Ipotensione e bradicardia Estremita fredde (soprattutto non-selettivi) Broncospasmo (non-selettivi β 1 ) Alterazione del metabolismo dei lipidi, abbassando i livelli di HDL Ipoglicemia nei pazienti diabetici trattati con insulina Senso di affaticamento, insonnia, depressione (quelli lipofili effetto centrale) Disfunzioni sessuali nel maschio

28 β-bloccanti come farmaci antipertensivi I β-bloccanti possono ancora essere considerati farmaci antipertensivi di prima linea (anche se possono essere inferiori ma non tutti rispetto ad altre classi per alcuni outcomes). La risposta ipotensiva, si manifesta con ritardo di alcuni giorni. I meccanismi implicati nella loro azione antipertensiva sono complessi È probabile che il meccanismo in gioco nell'effetto antipertensivo dei β-bloccanti sia: multi-fattoriale con diversi meccanismi.

29 IPOTESI MECCANISMO D AZIONE MULTI-FATTORIALE ANTI-IPERTENSIVO DEI BETA-BLOCCANTI azione sui centri di regolazione della funzione cardiovascolare (solo molecole liposolubili) liberazione di sostanze vasoattive (?) diminuzione di frequenza e contrattilità (β 1 ) prostaciclina Beta-bloccanti inibizione della secrezione di renina (β 1 ) riassetto della sensibilità dei barorecettori (?)

30 I farmaci bloccanti i beta-recettori adrenergici sono sicuri, efficaci ed, in genere, economici. Sono largamente usati in pazienti di tutte le età con ogni grado di ipertensione, anche se nell anziano e nella razza nera sembrano meno efficaci rispetto ad un diuretico. Negli anziani con più di 75 anni sono raccomandati dosaggi più bassi (fino all equivalente 50 mg/die di atenololo) sorvegliando comunque che non sopravvenga un eccessivo rallentamento dell automatismo del nodo del seno e della conduzione atrio-ventricolare. I beta-bloccanti hanno fatto parte del trattamento in molti degli studi che hanno dimostrato la riduzione di morbilità e mortalità correlate alla diminuzione della pressione arteriosa. Sono anche utili nella prevenzione secondaria dell infarto miocardico. E disponibile una grande varietà di betabloccanti. Alcuni (acebutololo, atenololo, bisoprololo e metoprololo) sono cardio-selettivi a basse dosi (la selettività diminuisce a dosi più alte) quindi con maggiore affinità per i recettori cardiaci piuttosto che bronchiali e vascolari, mentre altri sono non-selettivi (nadololo, oxprenololo, penbutololo, pindololo, propranololo, sotalolo, timololo). Acebutololo, carteololo, oxprenololo, penbutololo e pindololo dimostrano una certa attività simpatico-mimetica intrinseca e sono quindi meno propensi a determinare aumenti della trigliceridemia, abbassamenti del colesterolo HDL, spiccata bradicardia, astenia, ipotensione posturale, fenomeno di Raynaud, broncospasmo, depressione, impotenza, aggravamento di una insufficienza arteriosa periferica e delle reazioni allergiche, tutte evenienze maggiormente frequenti con gli altri beta-bloccanti che sono invece da preferire nell angina e dopo infarto. I beta-bloccanti sono raccomandabili anche nei pazienti con attacchi emicranici. Hanno proprietà anche alfa-bloccanti il labetalolo (con minima ISA) ed il carvedilolo (senza ISA), mentre il nebivololo ed il celiprololo sono beta-bloccanti selettivi con attività vasodilatatrice associata.

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